引用本文： 劉長青, 欒國明, 關宇光, 程前, 陳思暢. 499例兒童難治性癲癇不同治療方式的癲癇預后及其認知功能變化. 癲癇雜志, 2017, 3(6): 474-478. doi: 10.7507/2096-0247.20170075 復制
癲癇是兒童較為常見的一種疾病，年發病率在萬分之五[1]。在新發病例中，約30%的患者使用1種或2種抗癲癇藥物(AEDs)控制效果不佳，為藥物難治性癲癇[2]。其中，發作頻繁>10次/月者稱為兒童嚴重藥物難治性癲癇，其頻繁發作對孩子的生長發育、心理認知都等都可能會產生巨大影響[3, 4]。隨著癲癇外科的不斷發展，越來越多的患者在開始尋求外科治療。大約有一半的藥物難治性癲癇患者的癲癇發作可以通過手術獲得良好的控制，但仍有很多患者沒有機會得到根治[5]。除了癲癇發作，兒童癲癇患者的認知心理發育也是評估治療的重要指標[6, 7]。雖然動物實驗證明，癲癇發作特別是持續狀態會引起神經元的損傷[8]，但目前仍沒有嚴格的隨機對照試驗證實癲癇的頻繁發作對兒童的心理認知會產生何種程度的影響[9]。因此，為了進一步研究治療方式對兒童難治性癲癇患者癲癇發作和認知水平的影響，我們設計并開展了此項研究并報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為觀察性隊列研究，2008年4月-2013年12月首都醫科大學三博腦科醫院共計收治15歲以下兒童難治性癲癇患者共計710例，滿足以下條件者入組：①規律服用兩種或以上AEDs和/或促腎上腺皮質激素和/或生酮飲食治療，每月至少存在10次癲癇發作；②年齡在15歲以下；③出現智能和認知功能的發育障礙或因頻繁發作而具有此趨勢者；④完成核磁共振(MRI)，視頻腦電圖(VEEG)及心理評估檢查；⑤治療后獲得有效隨訪；⑥排除良性癲癇和存在癲癇手術史的患者。共納入499例患兒，其中藥物治療166例，手術治療333例。
1.2 治療策略
滿足入組條件的患兒，先進入手術評估流程，進行下列檢查：①詳細病史詢問及查體；②慣常發作發作期VEEG；③ MRI癲癇序列平掃；④心理評估(發育量表或韋氏智力量表，以及焦慮抑郁等量表)根據結果選做下列檢查：①正電子發射型計算機斷層顯像(PET)；②腦磁圖(MEG)。經過癲癇中心討論后決定推薦治療方案(有創性檢查、切除性手術、姑息性手術或藥物治療)。與監護人商議后決定最終治療方案。根治性手術方法包括：致癇灶局部切除、單腦葉切除、多腦葉切除以及大腦半球切除。姑息性手術方法包括：胼胝體切開(全段或前段)及迷走神經刺激器植入。
1.3 長期隨訪
對于治療后的患者進行長期隨訪。隨訪時間如下：入院治療后1年，3年后再次住院隨訪(手術患者)。藥物治療患者每3~6個月調整藥物，迷走神經刺激患者2~3個月調機一次，但仍以1、3年為隨訪節點。隨訪內容包括：①癲癇發作情況(改良Engel分級標準)；②神經功能(運動、感覺、反射等基本神經科查體)；③高級認知功能(發育量表或韋氏智力量表)。
1.4 統計學方法
患者按治療方式分為三組：①根治性手術組；②姑息性手術組；③藥物治療組。將三組患者基線情況，包括年齡、性別、發作頻率、認知功能作對比分析，再將三組患者術后1、3年改良Engel分級、認知功能評估做對比分析。定量資料采用獨立樣本t檢驗，定性資料采用Fisher精確檢驗，以P值 < 0.05作為差異有統計學意義。
2 結果
最終納入分析的499例患者，男318例(63.7%)，女181例(36.3%)。年齡最小者6個月，最長者14.6歲，平均8.0歲，中位年齡8.2歲，其中≤6歲兒童200例，7~15歲兒童299例。
2.1 起病年齡和病程
499例患兒，起病年齡最小為生后3d，最大為14.1歲，平均3.5歲，中位起病年齡2.6歲。1歲以內起病者占31.7%，3歲以內起病者占56.5%，6歲以內者占76.2%。性別間起病年齡無統計學差異(男3.4 vs.女3.7，P=0.306)
癲癇病程最小為1個月，最大為13.8年，平均4.4年，中位病程3.7年。病程在1年內者占16.0%，病程在3年內者占41.5%，病程在5年內者占63.1%。
2.2 發作形式
點頭、強直、復雜部分性發作、全身強直陣攣為最常見的發作，分別見于15.6%、34.3%、41.5%、30.7%的患者。29.5%的患者表現為1種類型發作，40.1%的患者同時存在2種發作類型，30.4%的患者同時存在2種以上的發作類型，其中有3例患者存在5種發作類型。26%的患者僅表現為部分性發作，74%患者出現全面性發作。
2.3 綜合征
243例(48.70%)患兒有癲癇綜合征(包括既往診斷者)，其中85例(17.03%)為West綜合征，72例(14.43%)為LGS(包括West進展而來者)，25例(5.01%)為Rasmussen腦炎。
2.4 核磁共振表現
所有患者均接受核磁共振檢查，其中441例(88.38%)MRI檢查陽性，其中明顯病變282例(56.51%)，輕微病變146例(29.26%)，伴隨病變13例(2.61%)。
2.5 正電子發射型計算機斷層顯像及腦磁圖檢查
83例患者接受PET檢查，其中72例陽性，71例為間歇期低代謝，4例檢查過程出現發作，表現為高代謝。
161例患者接受MEG檢查，160例有間歇期異常放電，其中9例檢測到發作期并有異常放電；1例僅為發作期有異常放電，而間歇期未見異常放電。
2.6 治療前發育智力情況
496例患者接受發育量表檢查或者韋氏量表檢查，其中發育量表152例，韋氏量表344例(表 1)。
表1
治療前患兒的發育商及韋氏智力
Table1.
The development quality and WIQ before treatment
2.7 治療方式
手術共333例，占66.7%；藥物166例，占33.3%。手術治療包括：局灶性切除者101例(30.3%)，單腦葉切除46例(13.8%)，多腦葉切除或離斷28例(8.4%)，半球離斷或切除35例(10.5%)，單純熱灼4例(1.2%)，胼胝體切開53例(15.9%)，迷走神經刺激56例(16.8%)。
2.8 隨訪癲癇發作及認知功能
隨訪治療后1年及3年的癲癇發作情況，可見切除性手術組的癲癇無發作率明顯高于藥物治療組和姑息性手術治療組，見圖 1。
圖1
不同治療組隨訪1年及3年癲癇發作比較
Figure1.
Seizure outcome at 1 year and 3 year follow-up
隨訪治療后1年及3年的認知功能改善情況，不但切除性手術組的智商改善明顯高于藥物治療組和姑息性手術治療組，而且姑息性手術組的智商改善明顯高于藥物治療組(圖 2)。
圖2
不同治療組隨訪1年及3年認知改善比較
Figure2.
The improvement of cognitive status at 1 year and 3 year follow-up
3 討論
本研究通過前瞻結合回顧性隊列研究了499例兒童難治性癲癇患者的癲癇發作預后和認知功能預后。研究發現，手術組患者的癲癇預后和認知功能都明顯優于藥物治療組，而在手術組中，根治性手術組的癲癇預后和認知功能又明顯優于姑息性手術組。本研究認為，對于兒童難治性癲癇，早期的手術評估和干預是獲得良好預后的重要手段。對于致癇灶彌漫或位于功能區的患者，神經調控治療也能在一定程度上控制癲癇，改善預后。
隨著人們對難治性癲癇認知的加深，越來越多的中心開展癲癇外科治療。對于兒童難治性癲癇患者，本組切除性手術3年治愈率為78.2%，這一數據和美國、歐洲、日本等中心數據基本相當[10]。在Harvey等[11]對543例接受癲癇手術的兒童(0~18歲)的調查中發現，46%的患者，癲癇發作的年齡為1歲或1歲以內，68%的患者發病年齡＜3歲，在這項研究中，最主要的病因是皮質發育不良(42%)，其次是腫瘤(19%)，以及外傷軟化灶、腦梗死(10%)。另一份報告中調查了116例接受癲癇外科手術的患者在3歲前發作的情況，結果發現82%的患者在1歲前就出現癲癇發作，最常見的原因是皮層發育不良，其次是腫瘤[12]。在本研究中，手術組患者病理診斷排名前三位的是局灶皮層發育不良，腫瘤，軟化灶。本研究發現，患者發病年齡、患病持續時間，以及MRI表現是決定切除性手術癲癇預后的重要決定因素。Oka等[13]報道，發病年齡＜1歲的難治性癲癇患兒多為West綜合征，其癲癇發作頻繁，且手術根治的機會較其他類型癲癇低。Giulioni等[14]報道，對于低級別神經上皮腫瘤而言，越早手術對癲癇控制的效果越佳。本研究也發現，癲癇發作時間較短的患者通常預后更好。Rossini等[9]報道，癲癇的反復發作不會造成致癇灶致癇性的改變(加重或減輕)，因此我們考慮這一現象可能是由于相對正常腦組織的致癇閾值降低，腦癲癇網絡的易化作用或繼發性的病理改變(如海馬硬化)所導致。因此對于確定的藥物難治性癲癇患者，我們建議早期進行手術評估。
Chugani等[15]發現，在許多患者中，盡管缺乏可識別的MRI病灶，但在進行基于PET定位的手術中，他們發現了皮質發育不良的病理表現。局灶性皮質發育不良可以顯示出一種輕微的高信號強度和相應的白質體積的減少。大多數不明原因的局灶性癲癇可能是由皮質發育不良引起的，有時即使是高分辨率的MRI也很難辨別，重復的MRI有時能顯示出在發育不良的大腦皮層下的細微的白質變化。對于MRI陰性或雙側病變者，姑息性手術成為唯一的選擇。Ono等[16]嘗試在51例發作和不發作的患有West綜合征的平均年齡在24.4個月的患兒中進行胼胝體切開術，并且證實了無痙攣率達到33%，在19.6%的患兒中痙攣減少超過80%，在25.8%的患兒中減少超過50%。這些手術不僅減少了癲癇的發作，而且還改善了精神運動的發展。總而言之，對于West綜合征和其他類型的發生于6個月甚至更早期的癲癇，其手術治療仍然具有挑戰性。
難治性癲癇患者中2/3以上都伴有不同程度的認知發育障礙。目前認為，達到對癲癇的最大控制是保證認知發育的一個最重要前提。癲癇患者的認知功能障礙在不同類型的疾病中也有不同表現。有些綜合征患兒會有比較嚴重、快速的認知功能下降。One等報道，2/3的West綜合征患兒早期即表現明顯的認知減退[16]。另外一些較為局限的皮層發育不良、低級別神經上皮腫瘤等病變，可能不會引起早期的智力減退。對于局灶起源的難治性癲癇患兒，切除性手術對其認知認知發育最有幫助。對于一些手術范圍較大的患兒，手術可能帶來相對嚴重的功能障礙，但可能對遠期認知有所幫助。本中心對一組Rasmussen腦炎患兒的研究發現，早期行半球手術可能對遠期認知有一定幫助[17]。本研究發現，對于不能行切除性手術或拒絕行切除性手術的患兒，姑息性手術也對認知功能有一定的幫助。
綜上，早期手術對兒童難治性癲癇意義重大。對于局灶起源的患兒，應行切除性手術；對于非局灶起源，但藥物難以控制的癲癇患兒，應建議行姑息性手術治療，不僅可以緩解癲癇發作，還可以改善患兒的認知功能。
癲癇是兒童較為常見的一種疾病，年發病率在萬分之五[1]。在新發病例中，約30%的患者使用1種或2種抗癲癇藥物(AEDs)控制效果不佳，為藥物難治性癲癇[2]。其中，發作頻繁>10次/月者稱為兒童嚴重藥物難治性癲癇，其頻繁發作對孩子的生長發育、心理認知都等都可能會產生巨大影響[3, 4]。隨著癲癇外科的不斷發展，越來越多的患者在開始尋求外科治療。大約有一半的藥物難治性癲癇患者的癲癇發作可以通過手術獲得良好的控制，但仍有很多患者沒有機會得到根治[5]。除了癲癇發作，兒童癲癇患者的認知心理發育也是評估治療的重要指標[6, 7]。雖然動物實驗證明，癲癇發作特別是持續狀態會引起神經元的損傷[8]，但目前仍沒有嚴格的隨機對照試驗證實癲癇的頻繁發作對兒童的心理認知會產生何種程度的影響[9]。因此，為了進一步研究治療方式對兒童難治性癲癇患者癲癇發作和認知水平的影響，我們設計并開展了此項研究并報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為觀察性隊列研究，2008年4月-2013年12月首都醫科大學三博腦科醫院共計收治15歲以下兒童難治性癲癇患者共計710例，滿足以下條件者入組：①規律服用兩種或以上AEDs和/或促腎上腺皮質激素和/或生酮飲食治療，每月至少存在10次癲癇發作；②年齡在15歲以下；③出現智能和認知功能的發育障礙或因頻繁發作而具有此趨勢者；④完成核磁共振(MRI)，視頻腦電圖(VEEG)及心理評估檢查；⑤治療后獲得有效隨訪；⑥排除良性癲癇和存在癲癇手術史的患者。共納入499例患兒，其中藥物治療166例，手術治療333例。
1.2 治療策略
滿足入組條件的患兒，先進入手術評估流程，進行下列檢查：①詳細病史詢問及查體；②慣常發作發作期VEEG；③ MRI癲癇序列平掃；④心理評估(發育量表或韋氏智力量表，以及焦慮抑郁等量表)根據結果選做下列檢查：①正電子發射型計算機斷層顯像(PET)；②腦磁圖(MEG)。經過癲癇中心討論后決定推薦治療方案(有創性檢查、切除性手術、姑息性手術或藥物治療)。與監護人商議后決定最終治療方案。根治性手術方法包括：致癇灶局部切除、單腦葉切除、多腦葉切除以及大腦半球切除。姑息性手術方法包括：胼胝體切開(全段或前段)及迷走神經刺激器植入。
1.3 長期隨訪
對于治療后的患者進行長期隨訪。隨訪時間如下：入院治療后1年，3年后再次住院隨訪(手術患者)。藥物治療患者每3~6個月調整藥物，迷走神經刺激患者2~3個月調機一次，但仍以1、3年為隨訪節點。隨訪內容包括：①癲癇發作情況(改良Engel分級標準)；②神經功能(運動、感覺、反射等基本神經科查體)；③高級認知功能(發育量表或韋氏智力量表)。
1.4 統計學方法
患者按治療方式分為三組：①根治性手術組；②姑息性手術組；③藥物治療組。將三組患者基線情況，包括年齡、性別、發作頻率、認知功能作對比分析，再將三組患者術后1、3年改良Engel分級、認知功能評估做對比分析。定量資料采用獨立樣本t檢驗，定性資料采用Fisher精確檢驗，以P值 < 0.05作為差異有統計學意義。
2 結果
最終納入分析的499例患者，男318例(63.7%)，女181例(36.3%)。年齡最小者6個月，最長者14.6歲，平均8.0歲，中位年齡8.2歲，其中≤6歲兒童200例，7~15歲兒童299例。
2.1 起病年齡和病程
499例患兒，起病年齡最小為生后3d，最大為14.1歲，平均3.5歲，中位起病年齡2.6歲。1歲以內起病者占31.7%，3歲以內起病者占56.5%，6歲以內者占76.2%。性別間起病年齡無統計學差異(男3.4 vs.女3.7，P=0.306)
癲癇病程最小為1個月，最大為13.8年，平均4.4年，中位病程3.7年。病程在1年內者占16.0%，病程在3年內者占41.5%，病程在5年內者占63.1%。
2.2 發作形式
點頭、強直、復雜部分性發作、全身強直陣攣為最常見的發作，分別見于15.6%、34.3%、41.5%、30.7%的患者。29.5%的患者表現為1種類型發作，40.1%的患者同時存在2種發作類型，30.4%的患者同時存在2種以上的發作類型，其中有3例患者存在5種發作類型。26%的患者僅表現為部分性發作，74%患者出現全面性發作。
2.3 綜合征
243例(48.70%)患兒有癲癇綜合征(包括既往診斷者)，其中85例(17.03%)為West綜合征，72例(14.43%)為LGS(包括West進展而來者)，25例(5.01%)為Rasmussen腦炎。
2.4 核磁共振表現
所有患者均接受核磁共振檢查，其中441例(88.38%)MRI檢查陽性，其中明顯病變282例(56.51%)，輕微病變146例(29.26%)，伴隨病變13例(2.61%)。
2.5 正電子發射型計算機斷層顯像及腦磁圖檢查
83例患者接受PET檢查，其中72例陽性，71例為間歇期低代謝，4例檢查過程出現發作，表現為高代謝。
161例患者接受MEG檢查，160例有間歇期異常放電，其中9例檢測到發作期并有異常放電；1例僅為發作期有異常放電，而間歇期未見異常放電。
2.6 治療前發育智力情況
496例患者接受發育量表檢查或者韋氏量表檢查，其中發育量表152例，韋氏量表344例(表 1)。
表1
治療前患兒的發育商及韋氏智力
Table1.
The development quality and WIQ before treatment
2.7 治療方式
手術共333例，占66.7%；藥物166例，占33.3%。手術治療包括：局灶性切除者101例(30.3%)，單腦葉切除46例(13.8%)，多腦葉切除或離斷28例(8.4%)，半球離斷或切除35例(10.5%)，單純熱灼4例(1.2%)，胼胝體切開53例(15.9%)，迷走神經刺激56例(16.8%)。
2.8 隨訪癲癇發作及認知功能
隨訪治療后1年及3年的癲癇發作情況，可見切除性手術組的癲癇無發作率明顯高于藥物治療組和姑息性手術治療組，見圖 1。
圖1
不同治療組隨訪1年及3年癲癇發作比較
Figure1.
Seizure outcome at 1 year and 3 year follow-up
隨訪治療后1年及3年的認知功能改善情況，不但切除性手術組的智商改善明顯高于藥物治療組和姑息性手術治療組，而且姑息性手術組的智商改善明顯高于藥物治療組(圖 2)。
圖2
不同治療組隨訪1年及3年認知改善比較
Figure2.
The improvement of cognitive status at 1 year and 3 year follow-up
3 討論
本研究通過前瞻結合回顧性隊列研究了499例兒童難治性癲癇患者的癲癇發作預后和認知功能預后。研究發現，手術組患者的癲癇預后和認知功能都明顯優于藥物治療組，而在手術組中，根治性手術組的癲癇預后和認知功能又明顯優于姑息性手術組。本研究認為，對于兒童難治性癲癇，早期的手術評估和干預是獲得良好預后的重要手段。對于致癇灶彌漫或位于功能區的患者，神經調控治療也能在一定程度上控制癲癇，改善預后。
隨著人們對難治性癲癇認知的加深，越來越多的中心開展癲癇外科治療。對于兒童難治性癲癇患者，本組切除性手術3年治愈率為78.2%，這一數據和美國、歐洲、日本等中心數據基本相當[10]。在Harvey等[11]對543例接受癲癇手術的兒童(0~18歲)的調查中發現，46%的患者，癲癇發作的年齡為1歲或1歲以內，68%的患者發病年齡＜3歲，在這項研究中，最主要的病因是皮質發育不良(42%)，其次是腫瘤(19%)，以及外傷軟化灶、腦梗死(10%)。另一份報告中調查了116例接受癲癇外科手術的患者在3歲前發作的情況，結果發現82%的患者在1歲前就出現癲癇發作，最常見的原因是皮層發育不良，其次是腫瘤[12]。在本研究中，手術組患者病理診斷排名前三位的是局灶皮層發育不良，腫瘤，軟化灶。本研究發現，患者發病年齡、患病持續時間，以及MRI表現是決定切除性手術癲癇預后的重要決定因素。Oka等[13]報道，發病年齡＜1歲的難治性癲癇患兒多為West綜合征，其癲癇發作頻繁，且手術根治的機會較其他類型癲癇低。Giulioni等[14]報道，對于低級別神經上皮腫瘤而言，越早手術對癲癇控制的效果越佳。本研究也發現，癲癇發作時間較短的患者通常預后更好。Rossini等[9]報道，癲癇的反復發作不會造成致癇灶致癇性的改變(加重或減輕)，因此我們考慮這一現象可能是由于相對正常腦組織的致癇閾值降低，腦癲癇網絡的易化作用或繼發性的病理改變(如海馬硬化)所導致。因此對于確定的藥物難治性癲癇患者，我們建議早期進行手術評估。
Chugani等[15]發現，在許多患者中，盡管缺乏可識別的MRI病灶，但在進行基于PET定位的手術中，他們發現了皮質發育不良的病理表現。局灶性皮質發育不良可以顯示出一種輕微的高信號強度和相應的白質體積的減少。大多數不明原因的局灶性癲癇可能是由皮質發育不良引起的，有時即使是高分辨率的MRI也很難辨別，重復的MRI有時能顯示出在發育不良的大腦皮層下的細微的白質變化。對于MRI陰性或雙側病變者，姑息性手術成為唯一的選擇。Ono等[16]嘗試在51例發作和不發作的患有West綜合征的平均年齡在24.4個月的患兒中進行胼胝體切開術，并且證實了無痙攣率達到33%，在19.6%的患兒中痙攣減少超過80%，在25.8%的患兒中減少超過50%。這些手術不僅減少了癲癇的發作，而且還改善了精神運動的發展。總而言之，對于West綜合征和其他類型的發生于6個月甚至更早期的癲癇，其手術治療仍然具有挑戰性。
難治性癲癇患者中2/3以上都伴有不同程度的認知發育障礙。目前認為，達到對癲癇的最大控制是保證認知發育的一個最重要前提。癲癇患者的認知功能障礙在不同類型的疾病中也有不同表現。有些綜合征患兒會有比較嚴重、快速的認知功能下降。One等報道，2/3的West綜合征患兒早期即表現明顯的認知減退[16]。另外一些較為局限的皮層發育不良、低級別神經上皮腫瘤等病變，可能不會引起早期的智力減退。對于局灶起源的難治性癲癇患兒，切除性手術對其認知認知發育最有幫助。對于一些手術范圍較大的患兒，手術可能帶來相對嚴重的功能障礙，但可能對遠期認知有所幫助。本中心對一組Rasmussen腦炎患兒的研究發現，早期行半球手術可能對遠期認知有一定幫助[17]。本研究發現，對于不能行切除性手術或拒絕行切除性手術的患兒，姑息性手術也對認知功能有一定的幫助。
綜上，早期手術對兒童難治性癲癇意義重大。對于局灶起源的患兒，應行切除性手術；對于非局灶起源，但藥物難以控制的癲癇患兒，應建議行姑息性手術治療，不僅可以緩解癲癇發作，還可以改善患兒的認知功能。
