引用本文： 郭毅佳, 郭建, 周沐科, 周東, 何俐. 卒中后癲癇再發的影響因素分析. 癲癇雜志, 2017, 3(6): 465-469. doi: 10.7507/2096-0247.20170073 復制
卒中后在老年人群中是導致癲癇發作的最常見病因[1]。文獻報道卒中后癲癇的發生率約3%~30%[2]。卒中后癲癇帶來的疾病負擔是巨大的，研究發現卒中后癲癇發作預示著較差的臨床結局；增加了患者在卒中急性期院內的殘疾率和死亡率，不同程度影響著患者的預后[3-5]。長期隨訪研究發現，即使在卒中后生存下來的患者中，癲癇發作同樣可能加重患者的神經功能惡化，導致肢體殘疾，嚴重影響患者的生存質量[6]。
目前，對于卒中后癲癇的原始研究相對缺乏，多數研究主要針對卒中后癲癇使用抗癲癇藥物(AEDs)治療療效進行了報道[7-11]，僅少數研究探討了影響卒中后癲癇復發的預測因素[12]。我們通過對華西醫院神經內科住院的缺血性卒中后伴癲癇發作的患者進行回顧性調查研究，擬分析卒中后癲癇再發的影響因素，為臨床治療與干預提供更多研究證據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究對象來自2010年1月-2016年4月在四川大學華西醫院神經內科住院的缺血性卒中患者，所有患者在住院期間或臨床隨訪中按照國際抗癲癇聯盟(ILAE)的癲癇分類和診斷標準確診為卒中后癲癇發作。試驗獲得入選患者的書面或口頭知情同意，本研究獲得四川大學倫理委員會批準。
研究納入標準：①急性缺血性卒中或既往缺血性卒中病史；②住院期間或臨床隨訪中出現至少1次以上癲癇發作；③卒中發病前無癲癇發作病史。排除標準：①有其他可以導致癲癇發作的病因，如腦出血、腦炎、顱內腫瘤、靜脈竇血栓、既往嚴重頭部外傷史等；②卒中后接受外科手術治療患者；③住院、隨訪期間死亡或失訪者。
癲癇分類標準：參照ILAE癲癇發作分為：①部分發作；②全面強直陣攣發作；③未能分類的發作。
1.2 研究方法
1.2.1 患者的資料收集
由臨床醫生詢問患者本人和(或)監護人并記錄。采集的信息包括：①基本資料：年齡、性別、卒中嚴重程度(NIH Stroke Scale, NIHSS評分)、卒中病因分型(Trial of org 10172 in acute stroke treatment, TOAST)、卒中危險因素、出血轉化、改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)等；②癲癇相關資料：卒中至癲癇發作的時間、已發作次數、發作類型、腦梗死病灶位置[頭部核磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT)]，以及AEDs使用情況等。
1.2.2 結局指標的判定
癲癇再發的定義指是從基線(首次隨訪時間)開始到最后一次隨訪時間期間，癲癇再次發作至少1次以上。卒中復發的定義是任何類型(缺血性/出血性)卒中的復發并由頭部CT或MRI予以證實。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。連續型數據以均數±標準差或中位數(四分位數，IQR)表示，分類數據采用構成比表示。連續型數據組間比較，正態分布資料采用兩組獨立樣本t檢驗或單因素方差分析進行分析；分類數據組間比較采用χ2檢驗。將可能與癲癇再發有關的變量以及單因素分析中的變量(P < 0.2)納入Logistic多因素回歸模型進行分析，篩選與預后有關的影響因素，以P值 < 0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 患者一般資料
此研究共納入105例卒中后癲癇發作患者(59.0%男性)，中位(IQR)年齡72(60~78)歲，其中癲癇再發患者31例(29.5%)。在大多數患者中，56例(53.3%)表現為輕度卒中(NIHSS < 7分)，46例(43.8%)表現為中度卒中(NIHSS 7~25分)。卒中的病因學分型(TOAST)以大動脈粥樣硬化(34.3%)和心源性卒中(23.8%)為主。77例(73.3%)患者在隨訪時僅遺留輕度殘疾癥狀(mRS 0~2分), 28例(26.7%)患者表現為中度至重度殘疾癥狀(mRS 3~5分)。患者的人口統計學特征見表 1。
表1
患者基本臨床信息(例, %)
Table1.
Baseline clinical characteristic in stroke patients with and without seizure recurrence(n, %)
2.2 卒中后癲癇患者的特征
所調查的105例卒中后癲癇患者，卒中發病至癲癇發作時間(IQR)為180(91~397) d，首次隨訪時已經發作癲癇次數(IQR)為2(1~2)次。癲癇發作類型中，54例(51.4%)患者表現為部分發作，43例(41.0%)表現為全面強直陣攣發作，9例(8.6%)患者出現癲癇持續狀態。病灶位置以前循環供血區域腦梗死更為常見(74.3%)，見表 2。有94例(89.5%)患者接受了AEDs治療(表 3)。最常見使用藥物為左乙拉西坦單藥治療(22例，20.9%)和丙戊酸單藥治療(29例，27.6%)。23例(21.9%)患者使用了兩種及以上AEDs。
表2
癲癇發作類型與病灶位置(例, %)
Table2.
Seizure type and lesion location in two group patients stratified by seizure outcome(n, %)
表3
抗癲癇藥物使用與癲癇發作結局(例, %)
Table3.
AEDs and seizure outcome in patients with post-stroke epilepsy(n, %)
2.3 卒中后癲癇再發影響因素分析
根據χ2檢驗或單因素方差分析結果，篩選存在臨床意義和可能影響癲癇再發相關因素(年齡、性別、隨訪時間、隨訪mRS評分、卒中復發、卒中至癲癇發作時間、癲癇已發作次數、癲癇持續狀態、病灶位置、使用AEDs)納入多因素回歸模型篩選危險因素。結果發現，年齡 < 72歲[OR=3.03, 95 %CI(1.19, 7.76), P=0.02], 隨訪時遺留中重度殘疾[OR=3.01, 95 %CI(1.1, 8.18), P=0.03], 和使用兩種以上AEDs[OR=3.85, 95 % CI(1.3, 11.18), P=0.01]是卒中后癲癇再發的獨立風險因素(表 4)。
表4
癲癇再發影響因素的多因素模型分析
Table4.
Risk factors for seizure recurrence in multivariate analysis
3 討論
在老年癲癇患者當中，卒中是導致癲癇發作的主要病因。四川大學華西醫院癲癇中心對西南地區伴有癲癇發作的340例老年患者進行調查發現[13]，絕大多數老年患者(86.8%)為晚發起病的癲癇發作，其最常見的病因是缺血性卒中。在本研究中，我們對缺血性卒中后伴有癲癇的患者進行了一項回顧性的分析，結果提示年齡、遺留殘疾程度、使用兩種以上AEDs可能是導致患者卒中后癲癇再發的影響因素。
有研究在使用加巴噴丁來治療卒中后癲癇時發現[7]，在平均隨訪30個月期間，有約18%患者再次出現癲癇發作，而出現復發的這些患者年齡更加年輕。Tanaka等[12]基于日本人群的一項研究同樣發現，年齡是影響卒中后癲癇復發的獨立危險因素之一。除此之外，一些研究認為年齡不僅影響癲癇發作的結局，并且可能影響癲癇發作的類型，該研究中發現和75~84歲老年人相比，65~74歲的老年人全面強直陣攣的發作類型更為常見[14]。以上研究與我們的結論一致，表明年齡較小患者容易再次發作卒中后癲癇，而年齡較大的患者容易獲得緩解，這可能是因為老年人生理和病理變化對藥效學和藥物代謝動力學的影響，通常對AEDs較敏感[13, 15]。
我們在隨訪中發現，mRS量表評分越高的患者，更容易再次出現癲癇發作。mRS量表評分分數越高，表明患者卒中后遺留殘疾越重，出現癲癇發作可能將進一步加重患者的肢體活動障礙，兩者可能互為因果關系。最近一項研究[6]采用mRS量表對卒中后發生癇性發作患者神經功能恢復情況進行評估，研究者對患者首次卒中后基線的mRS評分和發生首次癇性發作事件后的mRS評分進行比較后發現mRS評分增加，并且在這些出現卒中后癲癇發作的患者中，不僅短期內神經功能恢復差，長期隨訪殘疾率也更高。但是在Tanaka等[12]對卒中后癲癇復發影響因素的研究中，多因素模型并未發現出院時mRS評分對癲癇發作結局產生影響，這與我們研究不一致，其原因可能是因為評判mRS量表的時間點不一致，并且可能受到卒中復發后再次加重肢體殘疾的這一因素的影響。
對于卒中后癲癇使用何種AEDs來啟動治療，目前的研究證據并不充足[16]。我們的研究結果表明，對于卒中后癲癇發作的患者，使用兩種以上AEDs影響患者癲癇發作的結局，這些患者的癲癇發作更不容易得到控制，這間接表明卒中后癲癇發作在首次單藥治療時選擇合理、正確的AEDs是非常重要的。ILAE推薦拉莫三嗪和加巴噴丁作為老年人起始部分性發作的一線單藥治療藥物[17]，但對卒中后癲癇發作的治療尚無推薦。在針對卒中后癲癇治療的隨訪研究中，我們調查發現目前研究報道的單藥治療有加巴噴丁、拉莫三嗪、卡馬西平、左乙拉西坦[7-11]。在我們研究中，發現左乙拉西坦和丙戊酸是最常使用的兩種單藥治療的AEDs，在22例使用左乙拉西坦單藥治療者中，平均隨訪約2年，17例(77.3%)患者可達到癲癇無發作，這與其他文獻報道(左乙拉西坦單藥治療癲癇緩解率均80%以上)較為接近[9-11]。左乙拉西坦治療卒中后癲癇可能是安全有效的。
本研究有以下局限性。第一，本研究中僅納入了完成隨訪的患者，樣本量偏小，需要在今后進行前瞻性、大樣本研究予以驗證。第二，一些研究發現卒中后癲癇發作患者腦電圖(EEG)特點多以非特異性慢波改變為主[18, 19]，出現癲癇樣放電改變時可作為癲癇再發的預測因素[20]。但由于本研究是一個回顧性的研究設計，無法收集所有卒中后癲癇發作患者EEG檢查結果，需要更多探索性的研究。
本研究結果表明，在卒中后伴有癲癇發作的患者中，和癲癇再發相關的影響因素包括年齡、遺留殘疾嚴重程度，以及使用多種AEDs。因此，在臨床工作中，醫生不僅需要積極治療和預防原發疾病來減輕卒中后遺癥，還需要根據患者癲癇發作的類型合理正確選擇AEDs，才能共同預防癲癇復發。
卒中后在老年人群中是導致癲癇發作的最常見病因[1]。文獻報道卒中后癲癇的發生率約3%~30%[2]。卒中后癲癇帶來的疾病負擔是巨大的，研究發現卒中后癲癇發作預示著較差的臨床結局；增加了患者在卒中急性期院內的殘疾率和死亡率，不同程度影響著患者的預后[3-5]。長期隨訪研究發現，即使在卒中后生存下來的患者中，癲癇發作同樣可能加重患者的神經功能惡化，導致肢體殘疾，嚴重影響患者的生存質量[6]。
目前，對于卒中后癲癇的原始研究相對缺乏，多數研究主要針對卒中后癲癇使用抗癲癇藥物(AEDs)治療療效進行了報道[7-11]，僅少數研究探討了影響卒中后癲癇復發的預測因素[12]。我們通過對華西醫院神經內科住院的缺血性卒中后伴癲癇發作的患者進行回顧性調查研究，擬分析卒中后癲癇再發的影響因素，為臨床治療與干預提供更多研究證據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
研究對象來自2010年1月-2016年4月在四川大學華西醫院神經內科住院的缺血性卒中患者，所有患者在住院期間或臨床隨訪中按照國際抗癲癇聯盟(ILAE)的癲癇分類和診斷標準確診為卒中后癲癇發作。試驗獲得入選患者的書面或口頭知情同意，本研究獲得四川大學倫理委員會批準。
研究納入標準：①急性缺血性卒中或既往缺血性卒中病史；②住院期間或臨床隨訪中出現至少1次以上癲癇發作；③卒中發病前無癲癇發作病史。排除標準：①有其他可以導致癲癇發作的病因，如腦出血、腦炎、顱內腫瘤、靜脈竇血栓、既往嚴重頭部外傷史等；②卒中后接受外科手術治療患者；③住院、隨訪期間死亡或失訪者。
癲癇分類標準：參照ILAE癲癇發作分為：①部分發作；②全面強直陣攣發作；③未能分類的發作。
1.2 研究方法
1.2.1 患者的資料收集
由臨床醫生詢問患者本人和(或)監護人并記錄。采集的信息包括：①基本資料：年齡、性別、卒中嚴重程度(NIH Stroke Scale, NIHSS評分)、卒中病因分型(Trial of org 10172 in acute stroke treatment, TOAST)、卒中危險因素、出血轉化、改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)等；②癲癇相關資料：卒中至癲癇發作的時間、已發作次數、發作類型、腦梗死病灶位置[頭部核磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT)]，以及AEDs使用情況等。
1.2.2 結局指標的判定
癲癇再發的定義指是從基線(首次隨訪時間)開始到最后一次隨訪時間期間，癲癇再次發作至少1次以上。卒中復發的定義是任何類型(缺血性/出血性)卒中的復發并由頭部CT或MRI予以證實。
1.3 統計學方法
采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。連續型數據以均數±標準差或中位數(四分位數，IQR)表示，分類數據采用構成比表示。連續型數據組間比較，正態分布資料采用兩組獨立樣本t檢驗或單因素方差分析進行分析；分類數據組間比較采用χ2檢驗。將可能與癲癇再發有關的變量以及單因素分析中的變量(P < 0.2)納入Logistic多因素回歸模型進行分析，篩選與預后有關的影響因素，以P值 < 0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 患者一般資料
此研究共納入105例卒中后癲癇發作患者(59.0%男性)，中位(IQR)年齡72(60~78)歲，其中癲癇再發患者31例(29.5%)。在大多數患者中，56例(53.3%)表現為輕度卒中(NIHSS < 7分)，46例(43.8%)表現為中度卒中(NIHSS 7~25分)。卒中的病因學分型(TOAST)以大動脈粥樣硬化(34.3%)和心源性卒中(23.8%)為主。77例(73.3%)患者在隨訪時僅遺留輕度殘疾癥狀(mRS 0~2分), 28例(26.7%)患者表現為中度至重度殘疾癥狀(mRS 3~5分)。患者的人口統計學特征見表 1。
表1
患者基本臨床信息(例, %)
Table1.
Baseline clinical characteristic in stroke patients with and without seizure recurrence(n, %)
2.2 卒中后癲癇患者的特征
所調查的105例卒中后癲癇患者，卒中發病至癲癇發作時間(IQR)為180(91~397) d，首次隨訪時已經發作癲癇次數(IQR)為2(1~2)次。癲癇發作類型中，54例(51.4%)患者表現為部分發作，43例(41.0%)表現為全面強直陣攣發作，9例(8.6%)患者出現癲癇持續狀態。病灶位置以前循環供血區域腦梗死更為常見(74.3%)，見表 2。有94例(89.5%)患者接受了AEDs治療(表 3)。最常見使用藥物為左乙拉西坦單藥治療(22例，20.9%)和丙戊酸單藥治療(29例，27.6%)。23例(21.9%)患者使用了兩種及以上AEDs。
表2
癲癇發作類型與病灶位置(例, %)
Table2.
Seizure type and lesion location in two group patients stratified by seizure outcome(n, %)
表3
抗癲癇藥物使用與癲癇發作結局(例, %)
Table3.
AEDs and seizure outcome in patients with post-stroke epilepsy(n, %)
2.3 卒中后癲癇再發影響因素分析
根據χ2檢驗或單因素方差分析結果，篩選存在臨床意義和可能影響癲癇再發相關因素(年齡、性別、隨訪時間、隨訪mRS評分、卒中復發、卒中至癲癇發作時間、癲癇已發作次數、癲癇持續狀態、病灶位置、使用AEDs)納入多因素回歸模型篩選危險因素。結果發現，年齡 < 72歲[OR=3.03, 95 %CI(1.19, 7.76), P=0.02], 隨訪時遺留中重度殘疾[OR=3.01, 95 %CI(1.1, 8.18), P=0.03], 和使用兩種以上AEDs[OR=3.85, 95 % CI(1.3, 11.18), P=0.01]是卒中后癲癇再發的獨立風險因素(表 4)。
表4
癲癇再發影響因素的多因素模型分析
Table4.
Risk factors for seizure recurrence in multivariate analysis
3 討論
在老年癲癇患者當中，卒中是導致癲癇發作的主要病因。四川大學華西醫院癲癇中心對西南地區伴有癲癇發作的340例老年患者進行調查發現[13]，絕大多數老年患者(86.8%)為晚發起病的癲癇發作，其最常見的病因是缺血性卒中。在本研究中，我們對缺血性卒中后伴有癲癇的患者進行了一項回顧性的分析，結果提示年齡、遺留殘疾程度、使用兩種以上AEDs可能是導致患者卒中后癲癇再發的影響因素。
有研究在使用加巴噴丁來治療卒中后癲癇時發現[7]，在平均隨訪30個月期間，有約18%患者再次出現癲癇發作，而出現復發的這些患者年齡更加年輕。Tanaka等[12]基于日本人群的一項研究同樣發現，年齡是影響卒中后癲癇復發的獨立危險因素之一。除此之外，一些研究認為年齡不僅影響癲癇發作的結局，并且可能影響癲癇發作的類型，該研究中發現和75~84歲老年人相比，65~74歲的老年人全面強直陣攣的發作類型更為常見[14]。以上研究與我們的結論一致，表明年齡較小患者容易再次發作卒中后癲癇，而年齡較大的患者容易獲得緩解，這可能是因為老年人生理和病理變化對藥效學和藥物代謝動力學的影響，通常對AEDs較敏感[13, 15]。
我們在隨訪中發現，mRS量表評分越高的患者，更容易再次出現癲癇發作。mRS量表評分分數越高，表明患者卒中后遺留殘疾越重，出現癲癇發作可能將進一步加重患者的肢體活動障礙，兩者可能互為因果關系。最近一項研究[6]采用mRS量表對卒中后發生癇性發作患者神經功能恢復情況進行評估，研究者對患者首次卒中后基線的mRS評分和發生首次癇性發作事件后的mRS評分進行比較后發現mRS評分增加，并且在這些出現卒中后癲癇發作的患者中，不僅短期內神經功能恢復差，長期隨訪殘疾率也更高。但是在Tanaka等[12]對卒中后癲癇復發影響因素的研究中，多因素模型并未發現出院時mRS評分對癲癇發作結局產生影響，這與我們研究不一致，其原因可能是因為評判mRS量表的時間點不一致，并且可能受到卒中復發后再次加重肢體殘疾的這一因素的影響。
對于卒中后癲癇使用何種AEDs來啟動治療，目前的研究證據并不充足[16]。我們的研究結果表明，對于卒中后癲癇發作的患者，使用兩種以上AEDs影響患者癲癇發作的結局，這些患者的癲癇發作更不容易得到控制，這間接表明卒中后癲癇發作在首次單藥治療時選擇合理、正確的AEDs是非常重要的。ILAE推薦拉莫三嗪和加巴噴丁作為老年人起始部分性發作的一線單藥治療藥物[17]，但對卒中后癲癇發作的治療尚無推薦。在針對卒中后癲癇治療的隨訪研究中，我們調查發現目前研究報道的單藥治療有加巴噴丁、拉莫三嗪、卡馬西平、左乙拉西坦[7-11]。在我們研究中，發現左乙拉西坦和丙戊酸是最常使用的兩種單藥治療的AEDs，在22例使用左乙拉西坦單藥治療者中，平均隨訪約2年，17例(77.3%)患者可達到癲癇無發作，這與其他文獻報道(左乙拉西坦單藥治療癲癇緩解率均80%以上)較為接近[9-11]。左乙拉西坦治療卒中后癲癇可能是安全有效的。
本研究有以下局限性。第一，本研究中僅納入了完成隨訪的患者，樣本量偏小，需要在今后進行前瞻性、大樣本研究予以驗證。第二，一些研究發現卒中后癲癇發作患者腦電圖(EEG)特點多以非特異性慢波改變為主[18, 19]，出現癲癇樣放電改變時可作為癲癇再發的預測因素[20]。但由于本研究是一個回顧性的研究設計，無法收集所有卒中后癲癇發作患者EEG檢查結果，需要更多探索性的研究。
本研究結果表明，在卒中后伴有癲癇發作的患者中，和癲癇再發相關的影響因素包括年齡、遺留殘疾嚴重程度，以及使用多種AEDs。因此，在臨床工作中，醫生不僅需要積極治療和預防原發疾病來減輕卒中后遺癥，還需要根據患者癲癇發作的類型合理正確選擇AEDs，才能共同預防癲癇復發。
