越來越多的研究發現癲癇患者存在發作相關的及發作間期的心臟自主神經功能障礙，并提示可能為癲癇猝死的機制之一。同時有學者從自主神經功能著手探索預測、減少或者控制癲癇發作的方法并取得了一定的成果。心率變異性(Heart rate variability，HRV)作為近年來被廣泛認可的評估心臟自主神經功能的非侵入性檢查方法，在癲癇領域的研究應用日益廣泛。但是癲癇患者心臟自主神經功能障礙的影響因素及具體機制尚無定論。文章就癲癇HRV的相關研究作一綜述。
引用本文： 吳鵬程, 張明. 癲癇患者心率變異性的研究進展. 癲癇雜志, 2017, 3(4): 315-319. doi: 10.7507/2096-0247.20170048 復制
在世界范圍內, 將近有6 500萬癲癇患者，目前以人群為基礎的癲癇流行病學研究表明，在發達國家癲癇發病率高達50/10萬，患病率高達700/10萬，癲癇的發病和患病情況在經濟收入低的發展中國家較發達國家更嚴峻[1]。可見，隨著癲癇而來的是世界性的公共健康問題。癲癇患者的死亡率是普通人群的2~3倍，很大一部分癲癇患者的死亡是突然發生的[2]。癲癇猝死(Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)作為癲癇患者死亡的最重要原因之一，應得到醫患的廣泛重視。近年來對SUDEP的機制研究提示SUDEP的發生可能與癲癇圍發作期的心肺功能異常、發作后全面腦電抑制以及發作間期的自主神經功能障礙，尤其心血管自主神經調節功能異常關系密切[3, 4]。較傳統臨床常用的自主神經功能評估方法，心率變異性(Heart rate variability，HRV)有著更好的敏感性和有效性[5]。目前關于癲癇患者無論發作相關的還是發作間期的HRV研究均有報道[6, 7]，有利于闡釋SUDEP與自主神經功能障礙的關系，并且從自主神經功能著手探索預測、減少或者控制癲癇發作的新方法上也取得了一定進步，現就癲癇患者HRV相關研究作一綜述。
1 定義及流行病學
1.1 癲癇與癲癇猝死
2005年國際抗癲癇聯盟(ILAE)定義癲癇是以腦組織中存在反復發作癲癇的易感性并造成神經生化、心理和社會后果為特點的一種腦部疾病[8]。SUDEP的定義為癲癇患者在有或無目擊者情況下發生的、非外傷或溺水引起的、突然的無法解釋的死亡，有或無癇性發作的證據，并且需除外癲癇持續狀態，尸檢無可致死的毒理學和解剖學原因[9]。目前關于SUDEP的流行病學資料不足，有研究發現SVDEF的發生率在0.09~0.23%，是普通人群發生猝死風險的20倍[10, 11]。日本一項基于因院外發生心臟驟停而入醫院急診系統的人群調查研究發現, SUDEP發生率將近0.5%[12]。Bardai等[13]對1 019例發生心臟驟停(Sudden cardiac arrest，SCA)患者觀察研究發現, 癲癇患者比普通人群發生心源性猝死的風險高3倍，尤其是年輕女性患者風險更高。有學者對SUDEP流行病學進行Meta分析后指出，SUDEP在癲癇患者中的發生率約為0.116%，對患者的潛在壽命損害風險僅次于腦卒中并遠遠高于其他神經科疾病。毫無疑問，癲癇帶來的公共衛生負擔是不可忽視的事實, 以前一直被低估了[3]。
1.2 心率變異性評估心臟自主神經功能的優越性
臨床上心血管自主神經功能障礙的觀察指標主要包括臥立位血壓、血壓和心率的晝夜節律、血壓和HRV等。心血管自主神經功能障礙的內容很多，主要包括HRV分析、心血管壓力感受器反射功能評估、血壓變異性(Blood pressure variability，BPV)測評、QT離散度評定、交感神經皮膚反應(Sympathetic skin response，SSR)和R-R間隔變化(R-R internal variation，RRIV)等。
HRV是近年來被廣泛認可的非侵入性檢查方法，已經應用于心血管疾病、糖尿病、精神心理疾病等的心血管自主神經功能障礙的臨床研究和診療[14, 15]。HRV是分析逐個心動周期的細微的時間變化及其規律，是目前無創傷評估心臟自主神經活動的新手段和獨立評價指標，對反映心臟自主神經功能的異常變化有敏感定量直觀的優點。HRV的檢測方法分為時域分析和頻域分析。時域分析指標有24 h內全部竇性R-R間期的標準差(Standard deviation of normal R-R intervals，SDNN)、24 h內全部相鄰竇性R-R間期差值的均方根值(Root mean square successive difference of normal R-R intervals，RMSSD)和相鄰正常R-R間期差值＞50 ms的百分比(Successive RR intervals differing by >50 ms, PNN50) 等。HRV頻域即心率功率譜分析指標包括低頻(Low frequency power, LF)、高頻(High frequency power, HF)及LF/HF等。SDNN是衡量整體HRV大小最直觀的指標。RMSSD及HF反應副交感神經的傳出活動，用以評價迷走神經張力。LF、LF/HF比值反映交感與迷走神經支配的均衡性，LF/HF比值的顯著升高反應過度的交感神經興奮。Mukher等[5]在觀察部分性癲癇患者的自主神經功能變化時運用了多種評估方法，其中運用持續緊握的血壓反應(緊握血壓差)、冷加壓試驗、直立傾斜血壓試驗未發現癲癇患者較對照組心臟自主神經功能的明顯變化，但在HRV分析中無論時域分析還是頻域分析較對照組均有顯著差異，在證實部分性癲癇患者發作間期存在自主神經功能障礙的同時也提示著HRV作為評價癲癇患者自主神經功能變化方面較臨床其他傳統方法有更好的敏感性和有效性。更重要的是，隨著神經電生理的發展，視頻腦電圖(VEEG)可以實現同步化腦電-心電檢測，HRV為進一步圍發作期、發作間期的HRV分析研究提供了很好的條件，以及可供世界范圍內交流的規范化資料，HRV分析作為一種廣泛認可的評價心臟自主神經功能的手段，在癲癇相關領域的應用日益廣泛。
2 癲癇相關因素與心率變異性
2.1 癲癇發作相關的心率變異性變化
癲癇發作相關的心臟自主神經功能障礙在很多的研究中得到證實。Romigi等[7]觀察了14例新診斷且未治療的顳葉癲癇發作期的HRV變化，指出無論在發作前期、發作期、發作后期HRV均有顯著變化，分析側向性的影響時得到左側顳葉癲癇患者發作期HRV變化更明顯，同時發現癲癇發作后恢復期交感神經活動過度興奮明顯，可能是導致SUDEP及繼發損害自主神經的因素之一。在癲癇動物模型實驗中也觀察到發作對HRV的影響。Damasceno等[16]以電驚厥發作小鼠為研究對象分析癲癇發作后HRV變化，發現HF增高，證實癲癇發作后引起副交感神經功能紊亂。
在癲癇發作的各種類型中，全面性強直性發作(Generalized tonic-clonic seizures, GTCS)被認為是SUDEP的高危風險因素。德國貝特爾癲癇中心的學者對GTCS發作后的HRV進行較長時間觀察后發現，GTCS發作后的早期癲癇患者的HRV明顯下降，但平均5~6 h后恢復到基線水平，認為GTCS發作引發的心臟自主神經功能紊亂可能是暫時的，提示GTCS發作后最近的數小時是SUDEP發生的高危時間段，應得到更廣泛的認識[17]。
T波改變一直被認為是心源性猝死的高危風險因素，有學者研究了癲癇與T波改變之間的關系，試圖解釋SUDEP與心源性猝死的可能聯系。Strzelczyk等[18]分別分析了部分性癲癇發作、GTCS發作的癲癇患者HRV改變，發現GTCS發作后15 min T波顯著抬高同時發作后的30 min內HRV明顯下降，但在GTCS發作時T波及HRV變化不顯著，并推測GTCS發作后期發生SUDEP與心臟自主神經功能紊亂相關，T波改變可以作為一個有效的觀察指標。發作后全面腦電抑制(Postictal generalized EEG suppression，PGES)被認為是伴發驚厥性癲癇發作的癲癇患者發生SUDEP的可能機制之一，但是PGES提高SUDEP風險的具體機制尚不明確。Robert等[19]分析了50例驚厥性發作的癲癇患者同步腦電-心電監測結果，并觀察發作前1 min、發作后1、3、5、15、30 min的同步HRV變化，發現在睡眠中發作的PGES同步HRV出現了明顯的變化，但是在平常白天發作的PGES同步HRV并未獲得顯著的HRV變化，并據此提出PGES對HRV的影響還需要更多的研究。
不伴有臨床發作表現的腦部癲癇放電也可能改變HRV。臨床下發作被定義為排除運動、感覺及意識活動等干擾后清醒狀態下癲癇患者出現的類似癲癇放電樣波形，以及排除任何活動及覺醒的干擾后睡眠狀態下癲癇患者出現的類似癲癇放電樣波形。臨床下發作的HRV觀察有助于排除肢體及精神活動帶來的干擾因素，更好的觀察腦電活動對HRV的影響[20]。Brotherstone等[21]對11例癲癇患者的19次全面性臨床發作、9次右側顳葉臨床發作、5次左側顳葉臨床發作的同步HRV對照發作間期的HRV分析后發現，所有臨床發作均引起了副交感活動的增強，全面性臨床發作對癲癇發作相關的自主神經功能紊亂帶來的影響比顳葉臨床發作更大。來自英國國家醫院的一項研究，觀察了26例顳葉癲癇患者的74次臨床發作的同步HRV變化，發現盡管左側顳葉臨床發作較右側有明顯的HRV下降，但總的臨床發作的平均HRV與發作前期比較并沒有顯著差異[22]。
癲癇發作不能得到良好控制會影響患者HRV，增加SUDEP風險[23]。Suorsa等[24]對18例顳葉癲癇患者進行長達6.1年的隨訪后發現，控制不好的癲癇患者組隨訪初期的HRV明顯下降，而控制良好組的HRV在6.1年后變化不顯著，因此提出癲癇發作可能持續影響HRV變化，積極控制癲癇發作是預防SUDEP的重要途徑。
2.2 癲癇發作間期的心率變異性變化
運用HRV評估癲癇患者心臟自主神經功能的臨床研究提示發作間期的HRV變化主要表現為RMSSD、HF下降，提示副交感神經活性下降，LF/HF增高提示交感神經活性增高。Degiorgio等[25]通過對19例SUDEP高危的癲癇患者的危險程度評分與HRV指標進行相關分析, 發現RMSSD與SUDEP風險呈正相關(R =-0.64, P =0.004)，提出RMSSD可以作為一項評價SUDEP風險的指標，同時也檢驗了HRV分析對評價SUDEP風險的有效性。Ansakorpi等[26]對顳葉癲癇患者發作間期休息、安靜狀態下的短時HRV進行觀察后發現，與對照組比較，顳葉癲癇患者有更低的HF和LF/HF比值(P < 0.05)。Goitd等[27]運用5 min心電圖對新診斷癲癇患者與健康對照組的HRV進行分析，時域分析中癲癇患者RMSSD、PNN50較對照組明顯下降，頻域分析中HF、LF均有下降，LF/HF(%)顯著上升，由此認為癲癇患者發作間期存在HRV變化。
2.3 癲癇治療對心率變異性的影響
藥物治療對癲癇患者自主神經功能的影響不明確，目前具體抗癲癇藥物對心臟自主神經功能的研究不足。2012年的一篇Meta分析指出癲癇患者較健康人有交感神經功能紊亂，表現為更低的HF、SDNN及RMSDD, 接受藥物治療組有更高的LF，提示藥物治療可提高副交感神經功能從而降低SUDEP風險[6]。
迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation，VNS)是一種藥物難治性癲癇的公認有效的治療方法，很多的研究已經證實了其在成人及兒童難治性癲癇治療中的有效性及安全性[28, 29]。VNS通過調控自主神經功能以減少臨床癲癇發作，已經在世界范圍內治療了超過65 000例癲癇患者[30]。VNS減少癲癇發作的具體機制尚不明確，目前認為VNS可以降低交感神經興奮，提高副交感神經活動，這可能是其減少癲癇發作、降低SUDEP風險的機制之一。Schomer等[31]觀察接受VNS治療的癲癇患者HRV變化后發現, 術后癲癇患者的LF及LF/HF比值顯著下降，從而提出調控副交感神經平衡可能是VNS減少癲癇發作的一種機制。
盡管過去有文章認為癲癇患者的自主神經功能障礙可能與島葉受損有關[32]，同時很多的臨床觀察也指向顳葉癲癇比其他部位起源的部分性癲癇有著更重的自主神經功能障礙。但是致癇灶對癲癇HRV的影響到底如何，通過手術切除癲癇灶治療難治性局灶性癲癇尤其是顳葉內側癲癇能否改善患者HRV、降低SUDEP風險尚不明確。Dericioglu等[33]連續對24例接受了致癇灶切除手術治療的顳葉癲癇患者隨訪超過1年，發現術后初期患者的HRV明顯上升，但術后1年較術后初期無顯著差異，提出手術治療并不能明確改善患者HRV。但來自美國的一項研究發現，顳葉致癇灶切除術使癲癇患者交感神經興奮下降，有益于降低SUDEP風險[34]，但術后遠期HRV的具體變化究竟如何仍缺乏大樣本研究數據。
3 心率變異性在癲癇中的運用價值
從自主神經功能著手探索一種預測、減少或者控制癲癇發作的新方法，擴寬了HRV在癲癇領域的臨床運用。有學者運用洛倫茲散點圖分析癲癇患者復雜部分性癲癇發作的圍發作期HRV變化，得出癲癇發作之初出現明顯交感神經過度興奮，并提出運用洛倫茲散點圖分析HRV可以作為癲癇發作預測的良好手段之一[35]。Jeppesen等[36]運用心臟交感神經指數(Cardiac Sympathetic Index，CSI)對17例癲癇患者進行平均5 d的癲癇發作預測，發現CSI成功的預測了17次發作中的13次，其中GTCS發作獲得了100%的預測且均在發作前半分鐘之內被成功預測。丹麥研究發現，運用穿戴式便攜儀器(手腕表)依據運動形式分析理論成功地預測了GTCS發作，平均預測準確度高達91%[18]。Lin等[37]在兒童癲癇患者中探索運用聽莫扎特鋼琴奏鳴曲K.448的方法來減少癲癇發作，明確證實了其減少癲癇發作的有效性, 同時通過對HRV變化的觀察發現莫扎特音樂可能通過調控副交感神經活動減少癲癇發作。有關“莫扎特音樂效應”的研究也證實了其減少癲癇發作的有效性[38]，但具體機制尚需要進一步研究發現。
4 結語
毋庸置疑，癲癇患者存在發作相關及發作間期的心臟自主神經功能障礙。運用HRV評估癲癇相關的心臟自主神經功能改變是可靠的，其對揭示SUDEP機制及探索控制癲癇發作的方法研究具有重要意義，并已取得了一定成果。隨著相關研究的深入，預防SUDEP將成為可能。
在世界范圍內, 將近有6 500萬癲癇患者，目前以人群為基礎的癲癇流行病學研究表明，在發達國家癲癇發病率高達50/10萬，患病率高達700/10萬，癲癇的發病和患病情況在經濟收入低的發展中國家較發達國家更嚴峻[1]。可見，隨著癲癇而來的是世界性的公共健康問題。癲癇患者的死亡率是普通人群的2~3倍，很大一部分癲癇患者的死亡是突然發生的[2]。癲癇猝死(Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)作為癲癇患者死亡的最重要原因之一，應得到醫患的廣泛重視。近年來對SUDEP的機制研究提示SUDEP的發生可能與癲癇圍發作期的心肺功能異常、發作后全面腦電抑制以及發作間期的自主神經功能障礙，尤其心血管自主神經調節功能異常關系密切[3, 4]。較傳統臨床常用的自主神經功能評估方法，心率變異性(Heart rate variability，HRV)有著更好的敏感性和有效性[5]。目前關于癲癇患者無論發作相關的還是發作間期的HRV研究均有報道[6, 7]，有利于闡釋SUDEP與自主神經功能障礙的關系，并且從自主神經功能著手探索預測、減少或者控制癲癇發作的新方法上也取得了一定進步，現就癲癇患者HRV相關研究作一綜述。
1 定義及流行病學
1.1 癲癇與癲癇猝死
2005年國際抗癲癇聯盟(ILAE)定義癲癇是以腦組織中存在反復發作癲癇的易感性并造成神經生化、心理和社會后果為特點的一種腦部疾病[8]。SUDEP的定義為癲癇患者在有或無目擊者情況下發生的、非外傷或溺水引起的、突然的無法解釋的死亡，有或無癇性發作的證據，并且需除外癲癇持續狀態，尸檢無可致死的毒理學和解剖學原因[9]。目前關于SUDEP的流行病學資料不足，有研究發現SVDEF的發生率在0.09~0.23%，是普通人群發生猝死風險的20倍[10, 11]。日本一項基于因院外發生心臟驟停而入醫院急診系統的人群調查研究發現, SUDEP發生率將近0.5%[12]。Bardai等[13]對1 019例發生心臟驟停(Sudden cardiac arrest，SCA)患者觀察研究發現, 癲癇患者比普通人群發生心源性猝死的風險高3倍，尤其是年輕女性患者風險更高。有學者對SUDEP流行病學進行Meta分析后指出，SUDEP在癲癇患者中的發生率約為0.116%，對患者的潛在壽命損害風險僅次于腦卒中并遠遠高于其他神經科疾病。毫無疑問，癲癇帶來的公共衛生負擔是不可忽視的事實, 以前一直被低估了[3]。
1.2 心率變異性評估心臟自主神經功能的優越性
臨床上心血管自主神經功能障礙的觀察指標主要包括臥立位血壓、血壓和心率的晝夜節律、血壓和HRV等。心血管自主神經功能障礙的內容很多，主要包括HRV分析、心血管壓力感受器反射功能評估、血壓變異性(Blood pressure variability，BPV)測評、QT離散度評定、交感神經皮膚反應(Sympathetic skin response，SSR)和R-R間隔變化(R-R internal variation，RRIV)等。
HRV是近年來被廣泛認可的非侵入性檢查方法，已經應用于心血管疾病、糖尿病、精神心理疾病等的心血管自主神經功能障礙的臨床研究和診療[14, 15]。HRV是分析逐個心動周期的細微的時間變化及其規律，是目前無創傷評估心臟自主神經活動的新手段和獨立評價指標，對反映心臟自主神經功能的異常變化有敏感定量直觀的優點。HRV的檢測方法分為時域分析和頻域分析。時域分析指標有24 h內全部竇性R-R間期的標準差(Standard deviation of normal R-R intervals，SDNN)、24 h內全部相鄰竇性R-R間期差值的均方根值(Root mean square successive difference of normal R-R intervals，RMSSD)和相鄰正常R-R間期差值＞50 ms的百分比(Successive RR intervals differing by >50 ms, PNN50) 等。HRV頻域即心率功率譜分析指標包括低頻(Low frequency power, LF)、高頻(High frequency power, HF)及LF/HF等。SDNN是衡量整體HRV大小最直觀的指標。RMSSD及HF反應副交感神經的傳出活動，用以評價迷走神經張力。LF、LF/HF比值反映交感與迷走神經支配的均衡性，LF/HF比值的顯著升高反應過度的交感神經興奮。Mukher等[5]在觀察部分性癲癇患者的自主神經功能變化時運用了多種評估方法，其中運用持續緊握的血壓反應(緊握血壓差)、冷加壓試驗、直立傾斜血壓試驗未發現癲癇患者較對照組心臟自主神經功能的明顯變化，但在HRV分析中無論時域分析還是頻域分析較對照組均有顯著差異，在證實部分性癲癇患者發作間期存在自主神經功能障礙的同時也提示著HRV作為評價癲癇患者自主神經功能變化方面較臨床其他傳統方法有更好的敏感性和有效性。更重要的是，隨著神經電生理的發展，視頻腦電圖(VEEG)可以實現同步化腦電-心電檢測，HRV為進一步圍發作期、發作間期的HRV分析研究提供了很好的條件，以及可供世界范圍內交流的規范化資料，HRV分析作為一種廣泛認可的評價心臟自主神經功能的手段，在癲癇相關領域的應用日益廣泛。
2 癲癇相關因素與心率變異性
2.1 癲癇發作相關的心率變異性變化
癲癇發作相關的心臟自主神經功能障礙在很多的研究中得到證實。Romigi等[7]觀察了14例新診斷且未治療的顳葉癲癇發作期的HRV變化，指出無論在發作前期、發作期、發作后期HRV均有顯著變化，分析側向性的影響時得到左側顳葉癲癇患者發作期HRV變化更明顯，同時發現癲癇發作后恢復期交感神經活動過度興奮明顯，可能是導致SUDEP及繼發損害自主神經的因素之一。在癲癇動物模型實驗中也觀察到發作對HRV的影響。Damasceno等[16]以電驚厥發作小鼠為研究對象分析癲癇發作后HRV變化，發現HF增高，證實癲癇發作后引起副交感神經功能紊亂。
在癲癇發作的各種類型中，全面性強直性發作(Generalized tonic-clonic seizures, GTCS)被認為是SUDEP的高危風險因素。德國貝特爾癲癇中心的學者對GTCS發作后的HRV進行較長時間觀察后發現，GTCS發作后的早期癲癇患者的HRV明顯下降，但平均5~6 h后恢復到基線水平，認為GTCS發作引發的心臟自主神經功能紊亂可能是暫時的，提示GTCS發作后最近的數小時是SUDEP發生的高危時間段，應得到更廣泛的認識[17]。
T波改變一直被認為是心源性猝死的高危風險因素，有學者研究了癲癇與T波改變之間的關系，試圖解釋SUDEP與心源性猝死的可能聯系。Strzelczyk等[18]分別分析了部分性癲癇發作、GTCS發作的癲癇患者HRV改變，發現GTCS發作后15 min T波顯著抬高同時發作后的30 min內HRV明顯下降，但在GTCS發作時T波及HRV變化不顯著，并推測GTCS發作后期發生SUDEP與心臟自主神經功能紊亂相關，T波改變可以作為一個有效的觀察指標。發作后全面腦電抑制(Postictal generalized EEG suppression，PGES)被認為是伴發驚厥性癲癇發作的癲癇患者發生SUDEP的可能機制之一，但是PGES提高SUDEP風險的具體機制尚不明確。Robert等[19]分析了50例驚厥性發作的癲癇患者同步腦電-心電監測結果，并觀察發作前1 min、發作后1、3、5、15、30 min的同步HRV變化，發現在睡眠中發作的PGES同步HRV出現了明顯的變化，但是在平常白天發作的PGES同步HRV并未獲得顯著的HRV變化，并據此提出PGES對HRV的影響還需要更多的研究。
不伴有臨床發作表現的腦部癲癇放電也可能改變HRV。臨床下發作被定義為排除運動、感覺及意識活動等干擾后清醒狀態下癲癇患者出現的類似癲癇放電樣波形，以及排除任何活動及覺醒的干擾后睡眠狀態下癲癇患者出現的類似癲癇放電樣波形。臨床下發作的HRV觀察有助于排除肢體及精神活動帶來的干擾因素，更好的觀察腦電活動對HRV的影響[20]。Brotherstone等[21]對11例癲癇患者的19次全面性臨床發作、9次右側顳葉臨床發作、5次左側顳葉臨床發作的同步HRV對照發作間期的HRV分析后發現，所有臨床發作均引起了副交感活動的增強，全面性臨床發作對癲癇發作相關的自主神經功能紊亂帶來的影響比顳葉臨床發作更大。來自英國國家醫院的一項研究，觀察了26例顳葉癲癇患者的74次臨床發作的同步HRV變化，發現盡管左側顳葉臨床發作較右側有明顯的HRV下降，但總的臨床發作的平均HRV與發作前期比較并沒有顯著差異[22]。
癲癇發作不能得到良好控制會影響患者HRV，增加SUDEP風險[23]。Suorsa等[24]對18例顳葉癲癇患者進行長達6.1年的隨訪后發現，控制不好的癲癇患者組隨訪初期的HRV明顯下降，而控制良好組的HRV在6.1年后變化不顯著，因此提出癲癇發作可能持續影響HRV變化，積極控制癲癇發作是預防SUDEP的重要途徑。
2.2 癲癇發作間期的心率變異性變化
運用HRV評估癲癇患者心臟自主神經功能的臨床研究提示發作間期的HRV變化主要表現為RMSSD、HF下降，提示副交感神經活性下降，LF/HF增高提示交感神經活性增高。Degiorgio等[25]通過對19例SUDEP高危的癲癇患者的危險程度評分與HRV指標進行相關分析, 發現RMSSD與SUDEP風險呈正相關(R =-0.64, P =0.004)，提出RMSSD可以作為一項評價SUDEP風險的指標，同時也檢驗了HRV分析對評價SUDEP風險的有效性。Ansakorpi等[26]對顳葉癲癇患者發作間期休息、安靜狀態下的短時HRV進行觀察后發現，與對照組比較，顳葉癲癇患者有更低的HF和LF/HF比值(P < 0.05)。Goitd等[27]運用5 min心電圖對新診斷癲癇患者與健康對照組的HRV進行分析，時域分析中癲癇患者RMSSD、PNN50較對照組明顯下降，頻域分析中HF、LF均有下降，LF/HF(%)顯著上升，由此認為癲癇患者發作間期存在HRV變化。
2.3 癲癇治療對心率變異性的影響
藥物治療對癲癇患者自主神經功能的影響不明確，目前具體抗癲癇藥物對心臟自主神經功能的研究不足。2012年的一篇Meta分析指出癲癇患者較健康人有交感神經功能紊亂，表現為更低的HF、SDNN及RMSDD, 接受藥物治療組有更高的LF，提示藥物治療可提高副交感神經功能從而降低SUDEP風險[6]。
迷走神經刺激術(Vagus nerve stimulation，VNS)是一種藥物難治性癲癇的公認有效的治療方法，很多的研究已經證實了其在成人及兒童難治性癲癇治療中的有效性及安全性[28, 29]。VNS通過調控自主神經功能以減少臨床癲癇發作，已經在世界范圍內治療了超過65 000例癲癇患者[30]。VNS減少癲癇發作的具體機制尚不明確，目前認為VNS可以降低交感神經興奮，提高副交感神經活動，這可能是其減少癲癇發作、降低SUDEP風險的機制之一。Schomer等[31]觀察接受VNS治療的癲癇患者HRV變化后發現, 術后癲癇患者的LF及LF/HF比值顯著下降，從而提出調控副交感神經平衡可能是VNS減少癲癇發作的一種機制。
盡管過去有文章認為癲癇患者的自主神經功能障礙可能與島葉受損有關[32]，同時很多的臨床觀察也指向顳葉癲癇比其他部位起源的部分性癲癇有著更重的自主神經功能障礙。但是致癇灶對癲癇HRV的影響到底如何，通過手術切除癲癇灶治療難治性局灶性癲癇尤其是顳葉內側癲癇能否改善患者HRV、降低SUDEP風險尚不明確。Dericioglu等[33]連續對24例接受了致癇灶切除手術治療的顳葉癲癇患者隨訪超過1年，發現術后初期患者的HRV明顯上升，但術后1年較術后初期無顯著差異，提出手術治療并不能明確改善患者HRV。但來自美國的一項研究發現，顳葉致癇灶切除術使癲癇患者交感神經興奮下降，有益于降低SUDEP風險[34]，但術后遠期HRV的具體變化究竟如何仍缺乏大樣本研究數據。
3 心率變異性在癲癇中的運用價值
從自主神經功能著手探索一種預測、減少或者控制癲癇發作的新方法，擴寬了HRV在癲癇領域的臨床運用。有學者運用洛倫茲散點圖分析癲癇患者復雜部分性癲癇發作的圍發作期HRV變化，得出癲癇發作之初出現明顯交感神經過度興奮，并提出運用洛倫茲散點圖分析HRV可以作為癲癇發作預測的良好手段之一[35]。Jeppesen等[36]運用心臟交感神經指數(Cardiac Sympathetic Index，CSI)對17例癲癇患者進行平均5 d的癲癇發作預測，發現CSI成功的預測了17次發作中的13次，其中GTCS發作獲得了100%的預測且均在發作前半分鐘之內被成功預測。丹麥研究發現，運用穿戴式便攜儀器(手腕表)依據運動形式分析理論成功地預測了GTCS發作，平均預測準確度高達91%[18]。Lin等[37]在兒童癲癇患者中探索運用聽莫扎特鋼琴奏鳴曲K.448的方法來減少癲癇發作，明確證實了其減少癲癇發作的有效性, 同時通過對HRV變化的觀察發現莫扎特音樂可能通過調控副交感神經活動減少癲癇發作。有關“莫扎特音樂效應”的研究也證實了其減少癲癇發作的有效性[38]，但具體機制尚需要進一步研究發現。
4 結語
毋庸置疑，癲癇患者存在發作相關及發作間期的心臟自主神經功能障礙。運用HRV評估癲癇相關的心臟自主神經功能改變是可靠的，其對揭示SUDEP機制及探索控制癲癇發作的方法研究具有重要意義，并已取得了一定成果。隨著相關研究的深入，預防SUDEP將成為可能。