癲癇持續狀態(Status epilepticus, SE)是兒童最常見的神經系統危重癥，具有較高的致死率和致殘率，因此了解其預后及相關危險因素至關重要。文章對兒童SE預后的相關文獻進行綜述，主要涉及兒童SE的死亡率、復發率、繼發癲癇、海馬損傷、神經功能障礙及其相關危險因素分析，以期對SE患兒的預后判斷有所幫助。
引用本文： 李桃利, 王藝. 兒童癲癇持續狀態的預后. 癲癇雜志, 2017, 3(3): 223-229. doi: 10.7507/2096-0247.20170034 復制
癲癇持續狀態(Status epilepticus, SE)是兒童最常見的神經系統危重癥，傳統的定義是指一次癲癇發作持續＞30 min或反復發作、發作間歇期意識不能完全恢復＞30 min[1]，近年來越來越傾向于將SE持續時間的定義縮短為5 min，其目的在于強調早期處理的重要性[2-4]。兒童SE每年的發病率為10~42/10萬，成人每年發病率為4~6/10萬[5-10]。兒童中年齡越小發病率越高[5]。持續的癲癇發作會導致腦部神經元的死亡[11]，還可因合并感染、電解質紊亂、酸堿平衡紊亂、呼吸循環衰竭和肝腎功能障礙等加速患者的死亡，幸存者往往遺留多種神經功能障礙，且存在復發、繼發癲癇等風險[12, 13]。影響預后的因素包括SE的病因、發作時年齡、SE持續時間、對臨床治療的反應及是否得到及時恰當治療等。文章對相關文獻進行綜述，以期對兒童SE的管理及預后判斷有所幫助。
1 癲癇持續狀態的預后
SE發作后的不良結局主要包括死亡、復發、海馬損傷、繼發癲癇、遺留神經功能障礙等，目前多數研究集中在驚厥性癲癇持續狀態(Convulsive status epilepticus, CSE)，關于非驚厥性癲癇持續狀態(Nonconvulsive status epilepticus, NCSE)的文獻資料較少。隨訪時間點大多分為近期(多為SE發作后30 d內或出院時)、遠期(SE發作后數月~數年不等)。多數研究缺乏標準化評估量表的使用，僅有少數采用用GOS量表(Glasgow outcome scale，GOS)[14-16]、GMDS量表(Griffiths mental developmental scale, GMDS)[17, 18]等對預后進行評估。目前國內相關研究甚少，國外研究隨地區、研究方法、研究的質量和隨訪時間不同，結果也存在差異，目前具有代表性的研究見表 1[5, 8, 19-23]。
表1
國外兒童癲癇持續狀態預后研究現狀
1.1 死亡率
Chin等通過系統綜述得出，兒童SE發作后30 d內死亡率為2.7%~5.2%，如果僅統計重癥監護室住院患兒，死亡率則高達5%~8%[24]。2006年英國的一項多中心前瞻性研究顯示CSE近期死亡率為3%[5]。CSE發作后不僅增加急性期的死亡風險，遠期死亡風險也大大增加。一項多中心隊列研究顯示CSE發生后8年內總死亡率為11%，死亡風險是對照人群的46倍，發作后30 d內有6例死亡，其余16例為隨訪過程中死亡[19]。雖然以上各研究結果不盡相同，但均提示SE發作后有較高的死亡率。
1.2 復發率
復發率指SE發作后再次發生SE的概率，隨研究地區、研究方法和隨訪時間點不同，研究結果存在差異[5, 16, 25-27]。目前大多數研究重點關注SE發作后死亡率、致殘率等，而對SE急性發作后復發率的研究甚少。英國的前瞻性研究報道，1年內CSE復發率達16%(18/226)，復發時間點距離SE首次發作的平均間隔為25 d[5]。而臺灣開展的回顧性研究提示SE發作后(1個月~9年內)總復發率達17%(24/141)，其中以1年內復發風險最高(復發率為8.5%)[16]。Fiumana等[27]對75例SE患兒復發的危險因素進行探究，發現首次發作年齡>3歲、發作持續時間超過60 min、既往有癲癇病史、需要聯合使用抗癲癇藥物(AEDs)治療者復發風險更高。
1.3 繼發癲癇
繼發癲癇指既往無驚厥史或僅有熱性驚厥的SE患者，在無明顯誘因的情況下再發驚厥。SE發作后繼發癲癇的危險性大大增加。這可能與SE發作后興奮性神經毒性導致神經元死亡、神經網絡的重建及血腦屏障的破壞等有關[13, 28, 29]。其中血腦屏障的破壞是SE發作過程中最早出現的病理生理改變之一，SE發作過程中谷氨酸鹽的釋放、血壓的升高、腦血流自我調節功能異常、氧化應激等對其有推動作用[29]。研究報道，既往有神經系統疾病者及急性癥狀性CSE繼發癲癇的可能性更高，這一比例高達50%以上[24]。日本兒童SE流行病學相關研究報道繼發癲癇發生率為28.3%[8]。繼發癲癇中最常見的發作類型是部分性發作，而全面性癲癇包括嬰兒痙攣癥、Lennox Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)也有報道[24]。
1.4 海馬損傷及顳葉癲癇
顳葉癲癇是臨床常見的癲癇類型，多以復雜部分性發作為主，也可繼發全面性發作，通常對常用的抗癲癇藥物(AEDs)耐藥，多數需要接受外科手術治療[30, 31]。在接受癲癇外科手術治療的癲癇患者中，顳葉內側硬化(Mesial temporal sclerosis，MTS)是最常見的結構異常，MTS患者中35%~63%有熱性驚厥持續狀態(Febrile status epilepticus，FSE)病史[32]。基于此，學者提出CSE(尤其是FSE)可以引起海馬損傷并最終引起顳葉癲癇這一設想。
目前的研究熱點主要集中與海馬硬化及顳葉癲癇的關系，也有一些學者提出各種病因引起的CSE均會引起海馬損傷[33]。為了探究FSE是否會導致海馬損傷并進一步引起海馬硬化，美國的一項研究對226例患兒FSE發作后的海馬區核磁共振(MRI)表現進行隨訪，并以單純性熱性驚厥為對照組，結果發現FSE組急性期9.7%(22/226) 海馬區T2信號增高，其中10例隨訪中出現海馬硬化。該研究提出海馬區T2高信號通常提示急性損傷，1年后多進展為海馬硬化，而且外觀正常的海馬出現增長緩慢亦提示海馬損傷[34]。美國杜克大學對11例FSE患者急性期(SE發作后72 h內)的MRI進行分析，將海馬信號增強分為微、輕、中、顯著4級，發現7例存在不同程度的海馬區信號增強。隨訪過程中5例(2例顳葉癲癇，2例復雜部分性癲癇)診斷為MTS[35]。以上兩項研究均支持FSE發作后可有海馬區損傷表現，但缺乏FSE發作前MRI資料，且隨訪時間較短、樣本量小，尚無法闡明FSE與顳葉癲癇的關系，需要進一步探究。
1.5 神經認知功能障礙
除了繼發癲癇之外，SE發作后還可能遺留語言障礙、運動障礙、認知障礙等神經功能障礙。兩項使用GOS評分的研究顯示，SE發作后植物狀態(GOS評分=2分)占0.7%~1.4%；重度殘疾(GOS評分=3分)占5.9%~37.6%；中度殘疾(GOS評分=4分)占20.7%~31.2%[14, 16]。日本的回顧性研究顯示，6.7%(8/120) 患兒SE發作后遺留運動障礙，其中部分伴有心理障礙[8]。非洲的東部開展的一項研究發現18%(28/155) CSE遺留有神經系統后遺癥，包括運動障礙、語言障礙等，其中運動障礙是最常見的類型，低血糖、發作時年齡 < 12個月可能是危險因素[6]。
SE會發生于任何年齡的人群中，但在兒童群體中年齡越小發病率越高，1歲以下嬰兒每年發病率高達51/10萬[5]。嬰幼兒的大腦正處于迅速發育成熟的時期，SE發作會增加其繼發神經認知功能障礙的風險。Roy等發現既往有過SE發作的嬰兒發育評分比健康嬰兒組差，對吸引刺激的反應更遲鈍，提出SE發作會導致既往發育正常的兒童出現精神運動、認知發育落后，尤其是發作時患兒新近出現的功能更易受到損害[18]。
2 病因對預后的影響
SE發作的病因學因素是影響預后的重要因素之一[5, 6, 8, 16, 36]。目前基于人群的大規模流行病學研究將兒童SE常見病因系統地劃分為六大類：熱性驚厥、急性癥狀性、慢性癥狀性、慢性癥狀性基礎上合并急性病變、特發性/隱源性癲癇、不能分類，見表 2[5, 6, 8, 9]。前瞻性研究顯示FSE是最常見的類型，占32%~49%，預后也較好。其次是急性癥狀性占17 %左右，主要包括急性中樞感染、腦外傷、中毒等。慢性癥狀性占8%~16%，主要包括腦癱、腦發育畸形等[5, 8]。
表2
癲癇持續狀態病因學分類
2.1 病因對死亡率的影響
目前國外研究報道，直接與CSE相關的死亡率(主要指無明顯原因及持續熱性驚厥引起的CSE)為0~2%，然而急性癥狀性病因組的SE患兒，如缺氧損傷、急性中樞感染等，死亡率高達12.5%~16%[20, 24, 37]。
英國開展的研究報道中有7例院內死亡的CSE患兒均為急性癥狀性及慢性癥狀性病因，而熱性驚厥及特發性癲癇導致的CSE無一例死亡，由于樣本量小，該研究中并未進行死亡危險因素分析[19]。臺灣學者對141例SE患兒的病史資料進行回顧性分析，并使用GOS評分對預后進行評價，結果表明既往健康的非中樞感染患兒預后最好，未發現死亡和致殘。而伴有發熱的中樞感染預后最差，致死率達14.7%，提出病因是預測患者結局的重要因素[16]。非洲的一項研究表明，院內死亡率與細菌性腦膜炎有關[6]。英國開展的隊列研究提示CSE患兒在8年的隨訪過程中有較高的死亡風險，但大多數死亡并非與驚厥本身直接相關[19]。因此，不能將死亡單純地歸因于SE本身，病因是影響死亡率的重要因素，臨床工作中對急性癥狀性、慢性癥狀性病因的患兒更應該提高警惕，做好防范。
2.2 病因對復發率的影響
SE患兒的基礎病因、既往是否存在神經系統基礎疾病是影響復發的重要因素。早期的研究顯示FSE及特發性CSE復發率低(分別為3%、4%)，而急性癥狀性、慢性癥狀性及進展性疾病復發率高(分別為11%、44%、67%)[38]。而一些特殊類型的癲癇如良性早發性兒童枕葉癲癇、嬰兒嚴重肌陣攣型癲癇復發率高達60%以上[26]。英國的前瞻性研究中，1年內共18例CSE患兒復發，其中8例發作1次，7例發作2次，2例發作4次，1例發作9次，而發作高達9次患者局灶性皮層發育不良[5]，這可能是其復發的原因。臺灣的回顧性研究報道1年內復發率達8.5%[16]。以上各項研究均發現既往有神經系統基礎疾病的患兒復發風險更高[5, 16]。因此，在臨床工作中，對于此類SE患兒，更應重點關注、積極防治。
2.3 病因對致殘率的影響
致殘率指SE發作后患兒出現神經功能障礙的概率。研究報道，急性癥狀性CSE致殘率最高，達20%以上[24]。日本前瞻性研究報道，繼發神經功能障礙的14例患兒均為急性癥狀性病因組，急性癥狀性病因組SE致殘率高達48%[20]。而在FSE和不明原因的CSE，繼發新的神經功能障礙的風險明顯較低。美國開展的研究中，180例FSE患兒中無一例出現明顯的認知障礙和運動障礙[24, 37]。而在另一項多中心研究中，FSE組致殘率為0%[20]。而對于特發性或隱源性癲癇患兒，SE發作對其遠期預后并無明顯影響。Peter等[39]對188例部分性發作的癲癇患兒進行長達10余年的隨訪，入組患兒智力及生活能力基本正常，無其他神經系統疾病，其中20%在隨訪過程中有無明顯誘因的SE發作，通過對比發現SE發作對遠期智力水平、癲癇緩解的概率、難治性癲癇的發生等并無明顯的影響。
3 癲癇持續狀態不同臨床轉歸對預后的影響
根據SE持續時間、驚厥控制難易程度等分為可控制的癲癇持續狀態(Aborted status epilepticus, ASE)和難治性癲癇持續狀態(Refractory status epilepticus, RSE)。目前RSE定義尚未統一，通常指在經過足量合理的1種一線藥物(苯二氮卓類等)和1種二線用藥(苯巴比妥、丙戊酸鈉等)治療后，SE發作仍未控制者，發作時間多超過60 min[7, 40, 41]。RSE的發病率尚不清楚，國外有限的研究顯示RSE占SE患兒的39%左右[21]，國內毛丹丹等的研究顯示RSE占9.5%[42]，但這兩項研究均為單中心、回顧性研究，可能存在人群選擇偏倚。
多數研究表明，RSE預后更差，死亡率更高[21, 43]。毛丹丹等報道RSE中發作類型以全面性強直陣攣發作最常見，最常見的病因為中樞神經系統感染(48.7%)，出院時仍有50%RSE患兒尚未得到完全控制[42]。美國的一項回顧性研究報道，RSE死亡率(13.3%)明顯高于可控制的SE(2.1%)，預后差與發作時間長、急性癥狀性病因、NCSE、年齡 < 5歲相關[21]。
4 治療對預后的影響
雖然多數研究表現SE患兒的基礎疾病是影響預后的主要因素，但不恰當的或不及時的治療同樣可以導致死亡或神經功能損傷等不良預后。目前國內缺乏兒童SE的診治指南，治療方案多樣化，但由于缺乏相關的臨床流行病學研究，我國兒童SE的診療現況尚不清楚。英國報道兒科重癥監護病房中有23.8%患兒接受的治療偏離指南[40]。加拿大開展的研究顯示，大約15%的SE患者在急診室或轉運過程中首次用藥劑量不足，并提出轉運團隊、急診室及PICU所使用的診療方案中均應該著重強調準確記錄患者體重的重要性，盡量減少劑量不足導致治療不充分。因為不充分的治療可能會大大降低藥物控制驚厥的療效[23]。因此，在尋找處理病因的同時，正確有效地控制驚厥發作是非常重要的。
4.1 早期干預的重要性
雖然目前臨床流行病學常用的SE的定義為持續或反復發作超過30 min，但臨床工作中極少在癲癇發作30 min后才開始處理，因為早期處理可以改善患者預后。研究表明如果驚厥發作持續超過7 min, 發作就有可能持續，沒有適當的止驚治療很難自行緩解[44]。2015年國際抗癲癇聯盟(ILAE)提出全面性強直陣攣性癲癇持續狀態的治療應在持續發作5 min時啟動[4]，其目的就是要強調早期處理的重要性。
在臨床工作中，CSE由于臨床特征明顯故而易于識別，因而大多數患者可以得到及時的診治。而NCSE患者則往往表現多樣，大多僅出現意識及精神狀態的改變，無明顯的驚厥動作，因此在臨床診斷過程中易被忽視、造成漏診或延誤診斷，NCSE約占SE患者的25%左右[45]。約16%的NCSE患者得到確診的時間超過24 h。能否早期診斷NCSE并對患者進行有效的診治，對其預后影響重大。一項成人患者的研究顯示，如果NCSE在30 min內得到診斷，死亡率為36%，如果延誤診治超過24 h，死亡率則高達75%[46]，這更加有力地證明了早期治療對預后的重要。
4.2 早期評估并發癥的重要性
對于SE患者而言，合并多系統損傷是死亡的獨立危險因素[23, 47]。在SE發作急性期，由于肌肉持續的強直收縮、大量兒茶酚胺的釋放，導致一系列的病理生理改變，可能導致酸中毒、呼吸衰竭、心肌損傷、腎臟和肝損傷等[13]。治療過程中所使用的藥物，包括非麻醉藥物及異丙酚、硫噴妥鈉等麻醉藥物均存在引起并發癥的風險，例如大劑量異丙酚長時間靜脈維持可能導致輸注綜合征[48]。RSE患兒因住院時間長、基礎疾病重、治療措施多，其發生并發癥的概率更高[47, 48]。SE常見的相關并發癥見表 3[23, 47-49]。
表3
癲癇持續狀態相關并發癥
英國開展的隊列研究中，23例死亡的SE患者中半數以上死于并發癥，以呼吸系統并發癥最為常見[19]。美國的一項研究對SE患者(包括兒童及成人)常見的并發癥進行統計分析，結果顯示患病率最高的是肺部并發癥(21.97%)，其次是腎臟并發癥(4.67%)，其余依次為感染(3.93%)、心血管系統并發癥(3.24%)、血栓形成(0.85%)，雖然感染的患病率并非最高，但其相關死亡率高達38.3%，心血管系統及腎臟并發癥相關死亡率分別為30.4%、28.2%[10]。該項研究提示并發癥的發生是影響患者預后的重要因素。因此，在診療過程中除了盡快控制驚厥發作外，還應對SE患者進行血氣分析、肌酸激酶、心電圖、胸片等評估，早期識別并發癥進行有效的干預，以期改善預后[23, 47]。
5 總結與展望
目前的研究尚無法闡明SE與海馬硬化以及所造成的神經認知障礙的關系，SE發病年齡、驚厥持續時間、治療對預后的影響尚不清楚，希望今后研究可以在控制基礎病因的嚴重性的前提下進一步闡明，以指導SE的預防和治療。另外，目前國內兒童SE的診療方案未統一，希望通過開展兒童SE多中心、大樣本的臨床流行病學研究，了解目前兒童SE的診治現況，并制定診療規范，指導臨床醫生診治，以期改善SE患兒的預后。
癲癇持續狀態(Status epilepticus, SE)是兒童最常見的神經系統危重癥，傳統的定義是指一次癲癇發作持續＞30 min或反復發作、發作間歇期意識不能完全恢復＞30 min[1]，近年來越來越傾向于將SE持續時間的定義縮短為5 min，其目的在于強調早期處理的重要性[2-4]。兒童SE每年的發病率為10~42/10萬，成人每年發病率為4~6/10萬[5-10]。兒童中年齡越小發病率越高[5]。持續的癲癇發作會導致腦部神經元的死亡[11]，還可因合并感染、電解質紊亂、酸堿平衡紊亂、呼吸循環衰竭和肝腎功能障礙等加速患者的死亡，幸存者往往遺留多種神經功能障礙，且存在復發、繼發癲癇等風險[12, 13]。影響預后的因素包括SE的病因、發作時年齡、SE持續時間、對臨床治療的反應及是否得到及時恰當治療等。文章對相關文獻進行綜述，以期對兒童SE的管理及預后判斷有所幫助。
1 癲癇持續狀態的預后
SE發作后的不良結局主要包括死亡、復發、海馬損傷、繼發癲癇、遺留神經功能障礙等，目前多數研究集中在驚厥性癲癇持續狀態(Convulsive status epilepticus, CSE)，關于非驚厥性癲癇持續狀態(Nonconvulsive status epilepticus, NCSE)的文獻資料較少。隨訪時間點大多分為近期(多為SE發作后30 d內或出院時)、遠期(SE發作后數月~數年不等)。多數研究缺乏標準化評估量表的使用，僅有少數采用用GOS量表(Glasgow outcome scale，GOS)[14-16]、GMDS量表(Griffiths mental developmental scale, GMDS)[17, 18]等對預后進行評估。目前國內相關研究甚少，國外研究隨地區、研究方法、研究的質量和隨訪時間不同，結果也存在差異，目前具有代表性的研究見表 1[5, 8, 19-23]。
表1
國外兒童癲癇持續狀態預后研究現狀
1.1 死亡率
Chin等通過系統綜述得出，兒童SE發作后30 d內死亡率為2.7%~5.2%，如果僅統計重癥監護室住院患兒，死亡率則高達5%~8%[24]。2006年英國的一項多中心前瞻性研究顯示CSE近期死亡率為3%[5]。CSE發作后不僅增加急性期的死亡風險，遠期死亡風險也大大增加。一項多中心隊列研究顯示CSE發生后8年內總死亡率為11%，死亡風險是對照人群的46倍，發作后30 d內有6例死亡，其余16例為隨訪過程中死亡[19]。雖然以上各研究結果不盡相同，但均提示SE發作后有較高的死亡率。
1.2 復發率
復發率指SE發作后再次發生SE的概率，隨研究地區、研究方法和隨訪時間點不同，研究結果存在差異[5, 16, 25-27]。目前大多數研究重點關注SE發作后死亡率、致殘率等，而對SE急性發作后復發率的研究甚少。英國的前瞻性研究報道，1年內CSE復發率達16%(18/226)，復發時間點距離SE首次發作的平均間隔為25 d[5]。而臺灣開展的回顧性研究提示SE發作后(1個月~9年內)總復發率達17%(24/141)，其中以1年內復發風險最高(復發率為8.5%)[16]。Fiumana等[27]對75例SE患兒復發的危險因素進行探究，發現首次發作年齡>3歲、發作持續時間超過60 min、既往有癲癇病史、需要聯合使用抗癲癇藥物(AEDs)治療者復發風險更高。
1.3 繼發癲癇
繼發癲癇指既往無驚厥史或僅有熱性驚厥的SE患者，在無明顯誘因的情況下再發驚厥。SE發作后繼發癲癇的危險性大大增加。這可能與SE發作后興奮性神經毒性導致神經元死亡、神經網絡的重建及血腦屏障的破壞等有關[13, 28, 29]。其中血腦屏障的破壞是SE發作過程中最早出現的病理生理改變之一，SE發作過程中谷氨酸鹽的釋放、血壓的升高、腦血流自我調節功能異常、氧化應激等對其有推動作用[29]。研究報道，既往有神經系統疾病者及急性癥狀性CSE繼發癲癇的可能性更高，這一比例高達50%以上[24]。日本兒童SE流行病學相關研究報道繼發癲癇發生率為28.3%[8]。繼發癲癇中最常見的發作類型是部分性發作，而全面性癲癇包括嬰兒痙攣癥、Lennox Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome, LGS)也有報道[24]。
1.4 海馬損傷及顳葉癲癇
顳葉癲癇是臨床常見的癲癇類型，多以復雜部分性發作為主，也可繼發全面性發作，通常對常用的抗癲癇藥物(AEDs)耐藥，多數需要接受外科手術治療[30, 31]。在接受癲癇外科手術治療的癲癇患者中，顳葉內側硬化(Mesial temporal sclerosis，MTS)是最常見的結構異常，MTS患者中35%~63%有熱性驚厥持續狀態(Febrile status epilepticus，FSE)病史[32]。基于此，學者提出CSE(尤其是FSE)可以引起海馬損傷并最終引起顳葉癲癇這一設想。
目前的研究熱點主要集中與海馬硬化及顳葉癲癇的關系，也有一些學者提出各種病因引起的CSE均會引起海馬損傷[33]。為了探究FSE是否會導致海馬損傷并進一步引起海馬硬化，美國的一項研究對226例患兒FSE發作后的海馬區核磁共振(MRI)表現進行隨訪，并以單純性熱性驚厥為對照組，結果發現FSE組急性期9.7%(22/226) 海馬區T2信號增高，其中10例隨訪中出現海馬硬化。該研究提出海馬區T2高信號通常提示急性損傷，1年后多進展為海馬硬化，而且外觀正常的海馬出現增長緩慢亦提示海馬損傷[34]。美國杜克大學對11例FSE患者急性期(SE發作后72 h內)的MRI進行分析，將海馬信號增強分為微、輕、中、顯著4級，發現7例存在不同程度的海馬區信號增強。隨訪過程中5例(2例顳葉癲癇，2例復雜部分性癲癇)診斷為MTS[35]。以上兩項研究均支持FSE發作后可有海馬區損傷表現，但缺乏FSE發作前MRI資料，且隨訪時間較短、樣本量小，尚無法闡明FSE與顳葉癲癇的關系，需要進一步探究。
1.5 神經認知功能障礙
除了繼發癲癇之外，SE發作后還可能遺留語言障礙、運動障礙、認知障礙等神經功能障礙。兩項使用GOS評分的研究顯示，SE發作后植物狀態(GOS評分=2分)占0.7%~1.4%；重度殘疾(GOS評分=3分)占5.9%~37.6%；中度殘疾(GOS評分=4分)占20.7%~31.2%[14, 16]。日本的回顧性研究顯示，6.7%(8/120) 患兒SE發作后遺留運動障礙，其中部分伴有心理障礙[8]。非洲的東部開展的一項研究發現18%(28/155) CSE遺留有神經系統后遺癥，包括運動障礙、語言障礙等，其中運動障礙是最常見的類型，低血糖、發作時年齡 < 12個月可能是危險因素[6]。
SE會發生于任何年齡的人群中，但在兒童群體中年齡越小發病率越高，1歲以下嬰兒每年發病率高達51/10萬[5]。嬰幼兒的大腦正處于迅速發育成熟的時期，SE發作會增加其繼發神經認知功能障礙的風險。Roy等發現既往有過SE發作的嬰兒發育評分比健康嬰兒組差，對吸引刺激的反應更遲鈍，提出SE發作會導致既往發育正常的兒童出現精神運動、認知發育落后，尤其是發作時患兒新近出現的功能更易受到損害[18]。
2 病因對預后的影響
SE發作的病因學因素是影響預后的重要因素之一[5, 6, 8, 16, 36]。目前基于人群的大規模流行病學研究將兒童SE常見病因系統地劃分為六大類：熱性驚厥、急性癥狀性、慢性癥狀性、慢性癥狀性基礎上合并急性病變、特發性/隱源性癲癇、不能分類，見表 2[5, 6, 8, 9]。前瞻性研究顯示FSE是最常見的類型，占32%~49%，預后也較好。其次是急性癥狀性占17 %左右，主要包括急性中樞感染、腦外傷、中毒等。慢性癥狀性占8%~16%，主要包括腦癱、腦發育畸形等[5, 8]。
表2
癲癇持續狀態病因學分類
2.1 病因對死亡率的影響
目前國外研究報道，直接與CSE相關的死亡率(主要指無明顯原因及持續熱性驚厥引起的CSE)為0~2%，然而急性癥狀性病因組的SE患兒，如缺氧損傷、急性中樞感染等，死亡率高達12.5%~16%[20, 24, 37]。
英國開展的研究報道中有7例院內死亡的CSE患兒均為急性癥狀性及慢性癥狀性病因，而熱性驚厥及特發性癲癇導致的CSE無一例死亡，由于樣本量小，該研究中并未進行死亡危險因素分析[19]。臺灣學者對141例SE患兒的病史資料進行回顧性分析，并使用GOS評分對預后進行評價，結果表明既往健康的非中樞感染患兒預后最好，未發現死亡和致殘。而伴有發熱的中樞感染預后最差，致死率達14.7%，提出病因是預測患者結局的重要因素[16]。非洲的一項研究表明，院內死亡率與細菌性腦膜炎有關[6]。英國開展的隊列研究提示CSE患兒在8年的隨訪過程中有較高的死亡風險，但大多數死亡并非與驚厥本身直接相關[19]。因此，不能將死亡單純地歸因于SE本身，病因是影響死亡率的重要因素，臨床工作中對急性癥狀性、慢性癥狀性病因的患兒更應該提高警惕，做好防范。
2.2 病因對復發率的影響
SE患兒的基礎病因、既往是否存在神經系統基礎疾病是影響復發的重要因素。早期的研究顯示FSE及特發性CSE復發率低(分別為3%、4%)，而急性癥狀性、慢性癥狀性及進展性疾病復發率高(分別為11%、44%、67%)[38]。而一些特殊類型的癲癇如良性早發性兒童枕葉癲癇、嬰兒嚴重肌陣攣型癲癇復發率高達60%以上[26]。英國的前瞻性研究中，1年內共18例CSE患兒復發，其中8例發作1次，7例發作2次，2例發作4次，1例發作9次，而發作高達9次患者局灶性皮層發育不良[5]，這可能是其復發的原因。臺灣的回顧性研究報道1年內復發率達8.5%[16]。以上各項研究均發現既往有神經系統基礎疾病的患兒復發風險更高[5, 16]。因此，在臨床工作中，對于此類SE患兒，更應重點關注、積極防治。
2.3 病因對致殘率的影響
致殘率指SE發作后患兒出現神經功能障礙的概率。研究報道，急性癥狀性CSE致殘率最高，達20%以上[24]。日本前瞻性研究報道，繼發神經功能障礙的14例患兒均為急性癥狀性病因組，急性癥狀性病因組SE致殘率高達48%[20]。而在FSE和不明原因的CSE，繼發新的神經功能障礙的風險明顯較低。美國開展的研究中，180例FSE患兒中無一例出現明顯的認知障礙和運動障礙[24, 37]。而在另一項多中心研究中，FSE組致殘率為0%[20]。而對于特發性或隱源性癲癇患兒，SE發作對其遠期預后并無明顯影響。Peter等[39]對188例部分性發作的癲癇患兒進行長達10余年的隨訪，入組患兒智力及生活能力基本正常，無其他神經系統疾病，其中20%在隨訪過程中有無明顯誘因的SE發作，通過對比發現SE發作對遠期智力水平、癲癇緩解的概率、難治性癲癇的發生等并無明顯的影響。
3 癲癇持續狀態不同臨床轉歸對預后的影響
根據SE持續時間、驚厥控制難易程度等分為可控制的癲癇持續狀態(Aborted status epilepticus, ASE)和難治性癲癇持續狀態(Refractory status epilepticus, RSE)。目前RSE定義尚未統一，通常指在經過足量合理的1種一線藥物(苯二氮卓類等)和1種二線用藥(苯巴比妥、丙戊酸鈉等)治療后，SE發作仍未控制者，發作時間多超過60 min[7, 40, 41]。RSE的發病率尚不清楚，國外有限的研究顯示RSE占SE患兒的39%左右[21]，國內毛丹丹等的研究顯示RSE占9.5%[42]，但這兩項研究均為單中心、回顧性研究，可能存在人群選擇偏倚。
多數研究表明，RSE預后更差，死亡率更高[21, 43]。毛丹丹等報道RSE中發作類型以全面性強直陣攣發作最常見，最常見的病因為中樞神經系統感染(48.7%)，出院時仍有50%RSE患兒尚未得到完全控制[42]。美國的一項回顧性研究報道，RSE死亡率(13.3%)明顯高于可控制的SE(2.1%)，預后差與發作時間長、急性癥狀性病因、NCSE、年齡 < 5歲相關[21]。
4 治療對預后的影響
雖然多數研究表現SE患兒的基礎疾病是影響預后的主要因素，但不恰當的或不及時的治療同樣可以導致死亡或神經功能損傷等不良預后。目前國內缺乏兒童SE的診治指南，治療方案多樣化，但由于缺乏相關的臨床流行病學研究，我國兒童SE的診療現況尚不清楚。英國報道兒科重癥監護病房中有23.8%患兒接受的治療偏離指南[40]。加拿大開展的研究顯示，大約15%的SE患者在急診室或轉運過程中首次用藥劑量不足，并提出轉運團隊、急診室及PICU所使用的診療方案中均應該著重強調準確記錄患者體重的重要性，盡量減少劑量不足導致治療不充分。因為不充分的治療可能會大大降低藥物控制驚厥的療效[23]。因此，在尋找處理病因的同時，正確有效地控制驚厥發作是非常重要的。
4.1 早期干預的重要性
雖然目前臨床流行病學常用的SE的定義為持續或反復發作超過30 min，但臨床工作中極少在癲癇發作30 min后才開始處理，因為早期處理可以改善患者預后。研究表明如果驚厥發作持續超過7 min, 發作就有可能持續，沒有適當的止驚治療很難自行緩解[44]。2015年國際抗癲癇聯盟(ILAE)提出全面性強直陣攣性癲癇持續狀態的治療應在持續發作5 min時啟動[4]，其目的就是要強調早期處理的重要性。
在臨床工作中，CSE由于臨床特征明顯故而易于識別，因而大多數患者可以得到及時的診治。而NCSE患者則往往表現多樣，大多僅出現意識及精神狀態的改變，無明顯的驚厥動作，因此在臨床診斷過程中易被忽視、造成漏診或延誤診斷，NCSE約占SE患者的25%左右[45]。約16%的NCSE患者得到確診的時間超過24 h。能否早期診斷NCSE并對患者進行有效的診治，對其預后影響重大。一項成人患者的研究顯示，如果NCSE在30 min內得到診斷，死亡率為36%，如果延誤診治超過24 h，死亡率則高達75%[46]，這更加有力地證明了早期治療對預后的重要。
4.2 早期評估并發癥的重要性
對于SE患者而言，合并多系統損傷是死亡的獨立危險因素[23, 47]。在SE發作急性期，由于肌肉持續的強直收縮、大量兒茶酚胺的釋放，導致一系列的病理生理改變，可能導致酸中毒、呼吸衰竭、心肌損傷、腎臟和肝損傷等[13]。治療過程中所使用的藥物，包括非麻醉藥物及異丙酚、硫噴妥鈉等麻醉藥物均存在引起并發癥的風險，例如大劑量異丙酚長時間靜脈維持可能導致輸注綜合征[48]。RSE患兒因住院時間長、基礎疾病重、治療措施多，其發生并發癥的概率更高[47, 48]。SE常見的相關并發癥見表 3[23, 47-49]。
表3
癲癇持續狀態相關并發癥
英國開展的隊列研究中，23例死亡的SE患者中半數以上死于并發癥，以呼吸系統并發癥最為常見[19]。美國的一項研究對SE患者(包括兒童及成人)常見的并發癥進行統計分析，結果顯示患病率最高的是肺部并發癥(21.97%)，其次是腎臟并發癥(4.67%)，其余依次為感染(3.93%)、心血管系統并發癥(3.24%)、血栓形成(0.85%)，雖然感染的患病率并非最高，但其相關死亡率高達38.3%，心血管系統及腎臟并發癥相關死亡率分別為30.4%、28.2%[10]。該項研究提示并發癥的發生是影響患者預后的重要因素。因此，在診療過程中除了盡快控制驚厥發作外，還應對SE患者進行血氣分析、肌酸激酶、心電圖、胸片等評估，早期識別并發癥進行有效的干預，以期改善預后[23, 47]。
5 總結與展望
目前的研究尚無法闡明SE與海馬硬化以及所造成的神經認知障礙的關系，SE發病年齡、驚厥持續時間、治療對預后的影響尚不清楚，希望今后研究可以在控制基礎病因的嚴重性的前提下進一步闡明，以指導SE的預防和治療。另外，目前國內兒童SE的診療方案未統一，希望通過開展兒童SE多中心、大樣本的臨床流行病學研究，了解目前兒童SE的診治現況，并制定診療規范，指導臨床醫生診治，以期改善SE患兒的預后。
