引用本文： 查劍, 曾興穎, 易招師, 虞雄鷹, 吳華平, 陳勇, 鐘建民. 大劑量潑尼松治療嬰兒痙攣癥的優化方案. 癲癇雜志, 2017, 3(3): 193-198. doi: 10.7507/2096-0247.20170029 復制
嬰兒痙攣癥(Infantile spasms, IS)是一種年齡依賴型難治性癲癇綜合征，其典型表現為成簇痙攣發作、腦電圖(EEG)高度失律和發育落后三聯癥。目前大多數國家的癲癇指南、專家共識或系統綜述均推薦促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic hormone，ACTH)、糖皮質激素(Adrenocortical hormone，ACH)和氨已烯酸(Vigabatrin，VGB)為IS的一線治療藥物[1-9]，由于常規劑量ACH療效較差，在臨床實際應用中，對于不伴結節性硬化(Tuberous sclerosis complex，TSC)的IS常首選ACTH，而對伴有TSC者則多推薦VGB [2-3]，而ACH如潑尼松、潑尼松龍等在臨床應用較少，僅用于ACTH或VGB藥源缺乏時的替代之選。直至2004年Lux等[10]研究發現大劑量口服潑尼松龍(Prednisolone)可以達到小劑量ACTH相當的療效且副作用更小，并被以后的研究反復得到驗證[11, 12]。我們的研究團隊根據Lux等的方案進行改良后應用潑尼松治療也取得相似的效果[13, 14]，盡管療效明顯高于常規劑量治療，但仍有部分病例無效，那么是否可以通過進一步優化治療方案而進一步提高療效。本研究擬在原有研究的基礎上，通過優化后的不同方案進行對比觀察，以探討潑尼松治療IS的優選方案。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究的所有病例為2012年9月-2013年9月在江西省兒童醫院神經內科住院的IS患兒，并得到醫院倫理委員會批準。入組標準：① 痙攣發作(成簇性發作或單次發作)并高度失律的IS患兒；② 為新診斷患兒或應用除托吡酯(Topimarate, TPM)外的其他抗癲癇藥物(AEDs)無效的患兒；③ 入組前未應用過ACTH及ACH的患兒；④ 家屬同意參與研究并簽署知情同意書。排除標準：① 不伴有高度失律的IS患兒；② 入組前即有心肝腎功能不全的患兒；③ 遵醫行為差；④ 合并其他需要接受激素治療疾病的患兒；⑤ 激素禁忌的患兒。
符合入組條件的IS患兒共60例，隨機分為對照組和試驗組，每組各30例。其中男42例，女18例，男女性別比為2.33: 1；入組年齡為1.50個月~45.80個月，中位入組年齡為8.45個月。病程為5 d~36.00個月，中位病程為2.50個月，所有入組IS患兒Gesell發育商(Developmental quotient，DQ)測試僅3例智力發育屬于正常范圍，DQ分別為79、85、86，試驗組1例，對照組2例，其余均有不同程度的智力缺陷(DQ11~73)：輕度智力缺陷(55~75)18例，中度智力缺陷(40~54)16例，重度智力缺陷(25~39)13例，極重度智力缺陷(＜25)10例。入組前已經AEDs治療無效者16例，初治44例。治療前視頻腦電圖(VEEG)提示典型高度失律18例，不典型或變異型高度失律42例。60例患兒中癥狀性41例(68.33%)，隱源性19例(占31.67%)。兩組隨訪時間均在6個月以上。兩組間性別、病因、病程、起病年齡、入組年齡及DQ等比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，提示兩組病例具有可比性(表 1, 2)。
表1
兩組患兒臨床資料特征(例)
Table1.
Clinical data of the two groups
表2
兩組患兒臨床資料特征(x±s)
Table2.
Clinical data of the two groups(x±s)
1.2 治療方法
① 對照組：初始2周潑尼松為10mg，6h/次，4次/d, 隨后減量改為每日1次頓服，并于5周內逐漸減停，療程為7周；② 試驗組：第1周潑尼松用量用法同對照組，如痙攣發作能在第1周內完全控制，則后續治療與對照組完全相同；若發作未控制，則第2周潑尼松加量至15mg，6h/次，4次/d，2周后無論發作是否控制，均減量為10mg，6h/次，4次/d，第4周始改為每日1次頓服，后續減停方法與對照組相同，療程為8周；③ 兩組均于服用潑尼松的當天添加TPM，起始劑量為1mg/(kg·d)，并在2周內逐漸加量至維持量3~5mg/(kg·d)。
1.3 觀察指標
1.3.1 痙攣發作
根據Mohamed等[15]提出的痙攣發作療效判斷標準：① 完全控制：治療后無發作；② 未控制：治療后發作次數減少、不變或增多。
1.3.2 腦電圖
參照EEG療效判斷標準[16]：① 緩解即高度失律完全消失，包括清醒期和睡眠期高度失律均消失(腦電背景趨于正常或為局灶性癇樣放電、慢波所替代)；② 未緩解：即未達完全緩解者均納入未緩解。
1.3.3 Gesell發育商
采用治療6個月時的DQ與治療前進行比較。
1.3.4 不良反應
在治療過程中，仔細觀察并記錄兩組患兒所出現的不良反應(體征和癥狀)：庫欣體征(滿月臉、向心性肥胖等)、食欲增加、易激惹、嗜睡、高血壓、合并感染(發熱、腹瀉等)。實驗室指標：在治療前、治療2周和療程結束時均行血清電解質、肝腎功能、血常規等檢查。
1.4 統計學方法
應用SPSS 18.0軟件進行統計分析。本試驗中的數值變量以均數±標準差、中位數、最小值和最大值表示。對變量進行正態分布檢驗，符合正態分布時行組間差異的比較，計量資料采用t檢驗，組內前后比較采用配對t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，必要時應用校正χ2檢驗或Fisher精確概率法。P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患兒的療效比較
治療1周時，試驗組有50.00%(15/30) 的IS患兒痙攣發作得到完全控制，對照組為46.67%(14/30)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.067，P=0.796)。兩組中治療1周后痙攣未控制的病例數分別為15例和16例，采用不同的治療方案后的療效結果見表 3。
表3
兩組第1周痙攣發作未控制者不同方案間療效比較(例，%)
Table3.
Comparison of the efficacy of different protocols for patients with spasms out of control at the first week(n, %)
2.2 不同病程對療效的影響
為排除不同治療方案對療效的影響，在試驗組和對照組中再按病程2個月為限分為兩組，比較不同病程間痙攣發作控制率。兩組無論是治療2周時還是療程結束時，病程≤2個月的IS患兒的無痙攣發作率均顯著高于病程＞2個月者P均＜0.05，見表 4。
表4
不同病程對痙攣發作控制率的影響比較(例，%)
Table4.
Comparison of the effect of different Courses on the control rate of spasms(n, %)
2.3 兩組不良反應比較
在治療前、治療2周和療程結束時，所有患兒的血電解質、血常規、肝腎功能檢查結果均未見明顯異常。在治療過程中，兩組患兒出現的不良反應主要有：庫欣體征(出現滿月臉、向心性肥胖等)、食欲增加、易激惹、嗜睡、高血壓、合并感染等。試驗組中出現不良反應的病例為83.33%(25/30)，對照組為80.00%(24/30)，兩組比較無統計學差異(χ2=0.111，P=0.739)。各種不良反應組間比較見表 5。
表5
兩組不良反應比較(例)
Table5.
Comparison of adverse reactions between the two groups(n)
2.4 兩組隨訪及復發率比較
試驗組中發作完全控制的24例患兒有9例復發，復發率為37.50%(9/24)；其中第1周內發作緩解的5例復發(33.33%，5/15)，第2周緩解的4例復發(44.44%，4/9)。對照組中發作完全控制的20例患兒有8例復發，其復發率為40.00%(8/20)；其中第1周內發作緩解的6例復發(42.86%，6/14)，第2周緩解的2例復發(33.33%，2/6)，兩組復發率比較差異無統計學意義(χ2=0.003，P=0.954)。
為排除發作和不同藥物對DQ的影響，在比較治療6個月時前后DQ比較時剔除了痙攣發作未完全控制和復發、改用或加用過其他AEDs治療者，有27例患兒進行治療前后DQ比較，其中試驗組15例，對照組12例。治療前27例患兒的DQ 19~86(46.18±17.45) 之間，中位DQ為44；而發作緩解6個月后DQ范圍在22~84(51.28±19.83) 之間，中位DQ為52。痙攣發作緩解后DQ有不同程度的提高，治療前后自身配對t檢驗，差異無統計學意義(t=1.75，P=0.112)。
3 討論
IS是一種年齡依賴型難治性癲癇綜合征，常伴有精神運動發育遲滯或倒退[17]。治療無效或延誤治療皆可導致IS患兒的神經發育停滯不前或倒退[18]，ACTH和VGB在我國目前普遍存在缺藥或尚未上市之際，尋找安全有效的IS替代治療方案已經成為迫切的臨床實際需要。盡管近10余年來，ACH治療IS又重新引起人們的注意，且其臨床應用也越來越多，但國內外有關IS大劑量潑尼松的治療方案尚未統一，其最佳劑量、療程和方案也尚未達成共識。
既往的研究發現[13]，大劑量潑尼松治療IS 2周時痙攣發作完全控制率為75.0%顯著高于常規劑量組的28.57%(P=0.001)，且前者的復發率為31.82%也顯著低于后者的72.73%(P=0.026)，提示大劑量潑尼松治療IS優于常規劑量組。但對于大劑量潑尼松治療2周痙攣尚未控制者延長初始劑量至4周，僅1例于病程第17天控制，提示大劑量潑尼松治療的IS患兒幾乎已經在2周內起效，且以1周內痙攣控制者居多，2周的初始劑量治療已經足夠，再延長治療時間似無必要，反而有可能增加激素的不良反應。Hussian等[11]將潑尼松龍加大至8mg/(kg·d)，最大量不超過60mg/d，治療2周后的痙攣發作控制率為63%，隨著劑量的加大療效并未進一步得到提高，提示企圖通過簡單加大初始劑量來提高療效的方法也是不可行的。
鑒于在大劑量潑尼松治療時，大多數IS患兒能在治療第1周得到緩解[14]，本研究中試驗組治療1周時的發作控制率為50.00%(15/30)，對照組為46.47%(14/30)，也進一步支持上述觀點。對于第1周無效的患兒進行有選擇的加大劑量與繼續初始劑量治療比較，結果顯示對于第1周治療無效的病例，試驗組第2周結束時發作控制率提高至46.47%(7/15) 高于對照組的31.25%(5/16)，高度失律緩解率為46.67%(7/15) 也高于對照組的25.00%(4/16)；療程結束時發作控制率為60.00%(9/15) 顯著高于對照組的37.50%(6/16)，高度失律緩解率為53.33%(8/15) 也明顯高于對照組的37.50%(6/16)，提示提高未控制IS患兒第2周的治療劑量確實能夠提高療效。但兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，這可能與有效病例大多數已在第1周起效，能在第2周起效的病例數本身就少；以及由于病例數少，需要改用Fisher精確概率計算，檢驗效能進一步降低有關。需通過擴大病例數和多中心研究進一步得以證實。
病程即從IS起病到開始治療的時間，國外又稱之為關鍵時期(Lead time duration)[11]，由于其重要性，Lux等[10]提出凡是IS研究都必須將病程作為基線資料予以詳細交待，O’Callaghan等[19]進一步研究發現，當控制病因和治療的情況下，病程每增加1個月Vineland適應行為量表發育商數就下降3.9，提示病程越長，預后越差。基于上述研究發現，有關指南建議IS激素治療盡可能在起病后1個月內進行[14]。本組資料顯示，無論是試驗組還是對照組，或是治療2周時還是在療程結束時，病程≤2個月的患兒的痙攣發作完全控制率均明顯高于病程＞2個月者；這與文獻[20]報道IS病程在2個月內開始治療者有效率為86.4%高于＞2個月者的46.4%相似。進一步分析還發現，這種差異僅存在于病程在2個月以內與以后的比較，而在3個月以后進行比較則不存在這種差異性，提示IS患兒無論采用哪種治療方案，治療越早效果越好，即早期診斷、早期治療對療效有著至關重要的作用，應盡可能爭取在2個月以內開展治療才有可能提高療效并改善預后。
應用促腎上腺皮質激素治療IS可能產生諸多不良反應[18]，不良反應主要包括感染、高血壓、心率不齊、血鉀紊亂、煩躁、皮疹、浮腫、骨質疏松、腦萎縮等，應引起臨床工作者的密切關注。本研究中試驗組出現不良反應的病例為25例(83.3%)，對照組為24例(80.0%)，兩組間比較差異無統計學意義(χ2=0.003，P=0.954)，并且各種不良反應的發生率逐一比較也無統計學差異(P＞0.05)。最常見的不良反應為庫欣體征(滿月臉、向心性肥胖等)、食欲增加，其次為易激惹、嗜睡。這些不良反應大多隨著藥物的減停而好轉或消失，無需特殊處理。兩組中各有1例出現一過性血壓增高，經過相應的降壓、利尿治療，血壓迅速恢復正常，此后及隨訪中均未出現血壓異常。提示試驗組短程提高潑尼松劑量，在提高療效的同時，并未增加不良反應的發生率。
截止病例總結時，試驗組中發作完全控制的24例患兒有9例復發，其復發率為37.50%(9/24)；對照組中發作完全控制的20例患兒有8例復發，其復發率為40.00%(8/20)；兩組間復發率比較并無統計學差異(χ2=0.111，P=0.739)。在試驗組9例復發患兒中有5例(33.33%，5/15) 是在治療第1周痙攣發作得到完全控制，對照組為6例(42.86%，6/14)；此外，試驗組中另有4例(44.44%，4/9) 是在治療第2周痙攣發作得以完全控制，而對照組為2例(33.33%，2/6)，差異均無統計學意義(P＞0.05)。這也與文獻[13]報道潑尼松龍治療IS患兒的復發率(40%)相似，提示無論是在治療的第1周還是第2周緩解，其復發率相當。
本研究對IS進行DQ評估，57例(95%)IS患兒均存在程度不同的智力缺陷，僅有3例(5%)智力發育正常范圍，DQ分別為79、85、86。治療6個月后復查DQ，為排除發作、藥物對DQ的影響，剔除治療過程中無效患兒、復發改用或加用其他藥物的患兒，共27例，其中試驗組15例，對照組12例。27例患兒治療后的DQ為51.28±19.83，稍高于治療前的46.18±17.45，經配對t檢驗，差異無統計學意義(t=1.75，P=0.112)。提示只要發作的控制，智力發育即至少不再倒退，甚至有可能逐漸好轉，可能與智力的改善需要較長的時間并受多種因素影響有關，支持O'callaghan等研究發現，即病程每增加1個月DQ就可能下降3.9，而起病年齡每增加1個月則DQ也可增加3.1[19]。
綜上，本研究在既往研究的基礎上，選擇性地針對潑尼松治療第1周后痙攣發作未控制的患兒，第2周加量至60mg/d，其療效得到提高，且未增加不良反應。提示該試驗組治療方案可能是目前大劑量潑尼松治療IS的最佳治療方案，同時具有價廉、易于應用，值得臨床進一步驗證。
嬰兒痙攣癥(Infantile spasms, IS)是一種年齡依賴型難治性癲癇綜合征，其典型表現為成簇痙攣發作、腦電圖(EEG)高度失律和發育落后三聯癥。目前大多數國家的癲癇指南、專家共識或系統綜述均推薦促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic hormone，ACTH)、糖皮質激素(Adrenocortical hormone，ACH)和氨已烯酸(Vigabatrin，VGB)為IS的一線治療藥物[1-9]，由于常規劑量ACH療效較差，在臨床實際應用中，對于不伴結節性硬化(Tuberous sclerosis complex，TSC)的IS常首選ACTH，而對伴有TSC者則多推薦VGB [2-3]，而ACH如潑尼松、潑尼松龍等在臨床應用較少，僅用于ACTH或VGB藥源缺乏時的替代之選。直至2004年Lux等[10]研究發現大劑量口服潑尼松龍(Prednisolone)可以達到小劑量ACTH相當的療效且副作用更小，并被以后的研究反復得到驗證[11, 12]。我們的研究團隊根據Lux等的方案進行改良后應用潑尼松治療也取得相似的效果[13, 14]，盡管療效明顯高于常規劑量治療，但仍有部分病例無效，那么是否可以通過進一步優化治療方案而進一步提高療效。本研究擬在原有研究的基礎上，通過優化后的不同方案進行對比觀察，以探討潑尼松治療IS的優選方案。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究的所有病例為2012年9月-2013年9月在江西省兒童醫院神經內科住院的IS患兒，并得到醫院倫理委員會批準。入組標準：① 痙攣發作(成簇性發作或單次發作)并高度失律的IS患兒；② 為新診斷患兒或應用除托吡酯(Topimarate, TPM)外的其他抗癲癇藥物(AEDs)無效的患兒；③ 入組前未應用過ACTH及ACH的患兒；④ 家屬同意參與研究并簽署知情同意書。排除標準：① 不伴有高度失律的IS患兒；② 入組前即有心肝腎功能不全的患兒；③ 遵醫行為差；④ 合并其他需要接受激素治療疾病的患兒；⑤ 激素禁忌的患兒。
符合入組條件的IS患兒共60例，隨機分為對照組和試驗組，每組各30例。其中男42例，女18例，男女性別比為2.33: 1；入組年齡為1.50個月~45.80個月，中位入組年齡為8.45個月。病程為5 d~36.00個月，中位病程為2.50個月，所有入組IS患兒Gesell發育商(Developmental quotient，DQ)測試僅3例智力發育屬于正常范圍，DQ分別為79、85、86，試驗組1例，對照組2例，其余均有不同程度的智力缺陷(DQ11~73)：輕度智力缺陷(55~75)18例，中度智力缺陷(40~54)16例，重度智力缺陷(25~39)13例，極重度智力缺陷(＜25)10例。入組前已經AEDs治療無效者16例，初治44例。治療前視頻腦電圖(VEEG)提示典型高度失律18例，不典型或變異型高度失律42例。60例患兒中癥狀性41例(68.33%)，隱源性19例(占31.67%)。兩組隨訪時間均在6個月以上。兩組間性別、病因、病程、起病年齡、入組年齡及DQ等比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，提示兩組病例具有可比性(表 1, 2)。
表1
兩組患兒臨床資料特征(例)
Table1.
Clinical data of the two groups
表2
兩組患兒臨床資料特征(x±s)
Table2.
Clinical data of the two groups(x±s)
1.2 治療方法
① 對照組：初始2周潑尼松為10mg，6h/次，4次/d, 隨后減量改為每日1次頓服，并于5周內逐漸減停，療程為7周；② 試驗組：第1周潑尼松用量用法同對照組，如痙攣發作能在第1周內完全控制，則后續治療與對照組完全相同；若發作未控制，則第2周潑尼松加量至15mg，6h/次，4次/d，2周后無論發作是否控制，均減量為10mg，6h/次，4次/d，第4周始改為每日1次頓服，后續減停方法與對照組相同，療程為8周；③ 兩組均于服用潑尼松的當天添加TPM，起始劑量為1mg/(kg·d)，并在2周內逐漸加量至維持量3~5mg/(kg·d)。
1.3 觀察指標
1.3.1 痙攣發作
根據Mohamed等[15]提出的痙攣發作療效判斷標準：① 完全控制：治療后無發作；② 未控制：治療后發作次數減少、不變或增多。
1.3.2 腦電圖
參照EEG療效判斷標準[16]：① 緩解即高度失律完全消失，包括清醒期和睡眠期高度失律均消失(腦電背景趨于正常或為局灶性癇樣放電、慢波所替代)；② 未緩解：即未達完全緩解者均納入未緩解。
1.3.3 Gesell發育商
采用治療6個月時的DQ與治療前進行比較。
1.3.4 不良反應
在治療過程中，仔細觀察并記錄兩組患兒所出現的不良反應(體征和癥狀)：庫欣體征(滿月臉、向心性肥胖等)、食欲增加、易激惹、嗜睡、高血壓、合并感染(發熱、腹瀉等)。實驗室指標：在治療前、治療2周和療程結束時均行血清電解質、肝腎功能、血常規等檢查。
1.4 統計學方法
應用SPSS 18.0軟件進行統計分析。本試驗中的數值變量以均數±標準差、中位數、最小值和最大值表示。對變量進行正態分布檢驗，符合正態分布時行組間差異的比較，計量資料采用t檢驗，組內前后比較采用配對t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，必要時應用校正χ2檢驗或Fisher精確概率法。P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患兒的療效比較
治療1周時，試驗組有50.00%(15/30) 的IS患兒痙攣發作得到完全控制，對照組為46.67%(14/30)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.067，P=0.796)。兩組中治療1周后痙攣未控制的病例數分別為15例和16例，采用不同的治療方案后的療效結果見表 3。
表3
兩組第1周痙攣發作未控制者不同方案間療效比較(例，%)
Table3.
Comparison of the efficacy of different protocols for patients with spasms out of control at the first week(n, %)
2.2 不同病程對療效的影響
為排除不同治療方案對療效的影響，在試驗組和對照組中再按病程2個月為限分為兩組，比較不同病程間痙攣發作控制率。兩組無論是治療2周時還是療程結束時，病程≤2個月的IS患兒的無痙攣發作率均顯著高于病程＞2個月者P均＜0.05，見表 4。
表4
不同病程對痙攣發作控制率的影響比較(例，%)
Table4.
Comparison of the effect of different Courses on the control rate of spasms(n, %)
2.3 兩組不良反應比較
在治療前、治療2周和療程結束時，所有患兒的血電解質、血常規、肝腎功能檢查結果均未見明顯異常。在治療過程中，兩組患兒出現的不良反應主要有：庫欣體征(出現滿月臉、向心性肥胖等)、食欲增加、易激惹、嗜睡、高血壓、合并感染等。試驗組中出現不良反應的病例為83.33%(25/30)，對照組為80.00%(24/30)，兩組比較無統計學差異(χ2=0.111，P=0.739)。各種不良反應組間比較見表 5。
表5
兩組不良反應比較(例)
Table5.
Comparison of adverse reactions between the two groups(n)
2.4 兩組隨訪及復發率比較
試驗組中發作完全控制的24例患兒有9例復發，復發率為37.50%(9/24)；其中第1周內發作緩解的5例復發(33.33%，5/15)，第2周緩解的4例復發(44.44%，4/9)。對照組中發作完全控制的20例患兒有8例復發，其復發率為40.00%(8/20)；其中第1周內發作緩解的6例復發(42.86%，6/14)，第2周緩解的2例復發(33.33%，2/6)，兩組復發率比較差異無統計學意義(χ2=0.003，P=0.954)。
為排除發作和不同藥物對DQ的影響，在比較治療6個月時前后DQ比較時剔除了痙攣發作未完全控制和復發、改用或加用過其他AEDs治療者，有27例患兒進行治療前后DQ比較，其中試驗組15例，對照組12例。治療前27例患兒的DQ 19~86(46.18±17.45) 之間，中位DQ為44；而發作緩解6個月后DQ范圍在22~84(51.28±19.83) 之間，中位DQ為52。痙攣發作緩解后DQ有不同程度的提高，治療前后自身配對t檢驗，差異無統計學意義(t=1.75，P=0.112)。
3 討論
IS是一種年齡依賴型難治性癲癇綜合征，常伴有精神運動發育遲滯或倒退[17]。治療無效或延誤治療皆可導致IS患兒的神經發育停滯不前或倒退[18]，ACTH和VGB在我國目前普遍存在缺藥或尚未上市之際，尋找安全有效的IS替代治療方案已經成為迫切的臨床實際需要。盡管近10余年來，ACH治療IS又重新引起人們的注意，且其臨床應用也越來越多，但國內外有關IS大劑量潑尼松的治療方案尚未統一，其最佳劑量、療程和方案也尚未達成共識。
既往的研究發現[13]，大劑量潑尼松治療IS 2周時痙攣發作完全控制率為75.0%顯著高于常規劑量組的28.57%(P=0.001)，且前者的復發率為31.82%也顯著低于后者的72.73%(P=0.026)，提示大劑量潑尼松治療IS優于常規劑量組。但對于大劑量潑尼松治療2周痙攣尚未控制者延長初始劑量至4周，僅1例于病程第17天控制，提示大劑量潑尼松治療的IS患兒幾乎已經在2周內起效，且以1周內痙攣控制者居多，2周的初始劑量治療已經足夠，再延長治療時間似無必要，反而有可能增加激素的不良反應。Hussian等[11]將潑尼松龍加大至8mg/(kg·d)，最大量不超過60mg/d，治療2周后的痙攣發作控制率為63%，隨著劑量的加大療效并未進一步得到提高，提示企圖通過簡單加大初始劑量來提高療效的方法也是不可行的。
鑒于在大劑量潑尼松治療時，大多數IS患兒能在治療第1周得到緩解[14]，本研究中試驗組治療1周時的發作控制率為50.00%(15/30)，對照組為46.47%(14/30)，也進一步支持上述觀點。對于第1周無效的患兒進行有選擇的加大劑量與繼續初始劑量治療比較，結果顯示對于第1周治療無效的病例，試驗組第2周結束時發作控制率提高至46.47%(7/15) 高于對照組的31.25%(5/16)，高度失律緩解率為46.67%(7/15) 也高于對照組的25.00%(4/16)；療程結束時發作控制率為60.00%(9/15) 顯著高于對照組的37.50%(6/16)，高度失律緩解率為53.33%(8/15) 也明顯高于對照組的37.50%(6/16)，提示提高未控制IS患兒第2周的治療劑量確實能夠提高療效。但兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，這可能與有效病例大多數已在第1周起效，能在第2周起效的病例數本身就少；以及由于病例數少，需要改用Fisher精確概率計算，檢驗效能進一步降低有關。需通過擴大病例數和多中心研究進一步得以證實。
病程即從IS起病到開始治療的時間，國外又稱之為關鍵時期(Lead time duration)[11]，由于其重要性，Lux等[10]提出凡是IS研究都必須將病程作為基線資料予以詳細交待，O’Callaghan等[19]進一步研究發現，當控制病因和治療的情況下，病程每增加1個月Vineland適應行為量表發育商數就下降3.9，提示病程越長，預后越差。基于上述研究發現，有關指南建議IS激素治療盡可能在起病后1個月內進行[14]。本組資料顯示，無論是試驗組還是對照組，或是治療2周時還是在療程結束時，病程≤2個月的患兒的痙攣發作完全控制率均明顯高于病程＞2個月者；這與文獻[20]報道IS病程在2個月內開始治療者有效率為86.4%高于＞2個月者的46.4%相似。進一步分析還發現，這種差異僅存在于病程在2個月以內與以后的比較，而在3個月以后進行比較則不存在這種差異性，提示IS患兒無論采用哪種治療方案，治療越早效果越好，即早期診斷、早期治療對療效有著至關重要的作用，應盡可能爭取在2個月以內開展治療才有可能提高療效并改善預后。
應用促腎上腺皮質激素治療IS可能產生諸多不良反應[18]，不良反應主要包括感染、高血壓、心率不齊、血鉀紊亂、煩躁、皮疹、浮腫、骨質疏松、腦萎縮等，應引起臨床工作者的密切關注。本研究中試驗組出現不良反應的病例為25例(83.3%)，對照組為24例(80.0%)，兩組間比較差異無統計學意義(χ2=0.003，P=0.954)，并且各種不良反應的發生率逐一比較也無統計學差異(P＞0.05)。最常見的不良反應為庫欣體征(滿月臉、向心性肥胖等)、食欲增加，其次為易激惹、嗜睡。這些不良反應大多隨著藥物的減停而好轉或消失，無需特殊處理。兩組中各有1例出現一過性血壓增高，經過相應的降壓、利尿治療，血壓迅速恢復正常，此后及隨訪中均未出現血壓異常。提示試驗組短程提高潑尼松劑量，在提高療效的同時，并未增加不良反應的發生率。
截止病例總結時，試驗組中發作完全控制的24例患兒有9例復發，其復發率為37.50%(9/24)；對照組中發作完全控制的20例患兒有8例復發，其復發率為40.00%(8/20)；兩組間復發率比較并無統計學差異(χ2=0.111，P=0.739)。在試驗組9例復發患兒中有5例(33.33%，5/15) 是在治療第1周痙攣發作得到完全控制，對照組為6例(42.86%，6/14)；此外，試驗組中另有4例(44.44%，4/9) 是在治療第2周痙攣發作得以完全控制，而對照組為2例(33.33%，2/6)，差異均無統計學意義(P＞0.05)。這也與文獻[13]報道潑尼松龍治療IS患兒的復發率(40%)相似，提示無論是在治療的第1周還是第2周緩解，其復發率相當。
本研究對IS進行DQ評估，57例(95%)IS患兒均存在程度不同的智力缺陷，僅有3例(5%)智力發育正常范圍，DQ分別為79、85、86。治療6個月后復查DQ，為排除發作、藥物對DQ的影響，剔除治療過程中無效患兒、復發改用或加用其他藥物的患兒，共27例，其中試驗組15例，對照組12例。27例患兒治療后的DQ為51.28±19.83，稍高于治療前的46.18±17.45，經配對t檢驗，差異無統計學意義(t=1.75，P=0.112)。提示只要發作的控制，智力發育即至少不再倒退，甚至有可能逐漸好轉，可能與智力的改善需要較長的時間并受多種因素影響有關，支持O'callaghan等研究發現，即病程每增加1個月DQ就可能下降3.9，而起病年齡每增加1個月則DQ也可增加3.1[19]。
綜上，本研究在既往研究的基礎上，選擇性地針對潑尼松治療第1周后痙攣發作未控制的患兒，第2周加量至60mg/d，其療效得到提高，且未增加不良反應。提示該試驗組治療方案可能是目前大劑量潑尼松治療IS的最佳治療方案，同時具有價廉、易于應用，值得臨床進一步驗證。
