描述新診斷的癥狀性局灶性癲癇 (Symptomatic focalepilepsies，FS) 和可疑癥狀性局灶性癲癇 (Presumed symptomatic focalepilepsies，FCE) 患兒入組時及入組后1個月以內的臨床、神經心理學和心理病理學特征。將對這些患者入組后隨訪2~5年，以探究癲癇的病程和藥物難治性癲癇的早期預測因素。在這個觀察性的多中心全國性研究中，新診斷的FS或者FCE兒童 (年齡1個月~12.9歲) 在15個意大利兒童癲癇高級研究中心被連續納入。納入標準如下：①后天或發育因素導致的FS，以及FCE；②首次診斷為癲癇的年齡>1個月并且 < 13歲；③簽署書面的知情同意書。臨床、腦電圖、神經影像以及神經心理資料都用于統計分析。最終納入259例兒童 (女116例，男143例)。年齡中位數為4.4歲 (范圍：1個月~12.9歲)，46.0%(n=119)≤3歲，24%(n=61)>3~6歲，30%(n=79)>6歲。71.8%的患兒神經系統檢查正常。59.9%頭部核磁共振 (MRI) 檢查異常。年齡≤3歲組的患兒入組后第一個月發作的頻率最高 (P < 0.000 1)。67.2%的患兒第一個月為單藥治療。在基線期，30%的患兒認知功能檢查異常；21%存在行為問題。多因素分析發現，年幼兒和顳葉癲癇患兒起病后第一個月內發作頻率>5次的幾率更大。該項前瞻性的隊列研究發現，兒童期起病的FS和FCE患者的許多特征與起病的年齡以及致癇灶的部位有關。
引用本文： MarilenaVecchi, CarmenBarba, De CarloDebora, 張樂, 慕潔. 兒童癥狀性局灶性癲癇和可疑癥狀性局灶性癲癇：一個觀察性的前瞻性多中心研究. 癲癇雜志, 2017, 3(2): 150-157. doi: 10.7507/2096-0247.20170023 復制
要點
·癥狀性局灶性癲癇 (Symptomatic focal epilepsies，FS) 和可疑癥狀性局灶性癲癇 (Presumed symptomatic focal epilepsies，FCE) 約占新診斷的局灶性癲癇80%(局灶性癲癇約占所有癲癇60%)。
·在這一觀察性的、多中心全國性研究中，259例兒童時期起病的FS和FCE患兒連續入組。
·幾乎一半的FS和FCE患者于3歲以前起病；年幼兒入組時的發作頻率更高 (P < 0.0001)。
·入組時，59.9%的患兒存在頭部核磁共振 (MRI) 異常，30%有神經系檢查異常，30%有認知評估異常。
兒童癲癇每年的發病率估計有0.5‰~0.7‰，其中局灶性癲癇較全面性癲癇更常見 (≥60%)。FS或FCE的比例達80%，這些患者大多于嬰兒期起病。一些學者在新診斷的兒童癲癇患者中獨立地研究了疾病的自然史。在長期的隨訪，緩解率、復發率以及耐藥率不盡相同。起病5年之內出現耐藥性更常見，而有些病例會因長期的緩解而中斷隨訪。2010年，荷蘭的研究者在超過15年的隨訪中，描述了5種治療效果相關模式：持續有效、好轉、波動、加重、持續無效。
對臨床醫生而言，癲癇預后相關信息在兒童患者的咨詢和管理中十分重要。以往的研究發現，起病年齡早、MRI異常、發作頻繁以及腦電圖 (EEG) 局灶性慢波是難治性癲癇的早期預測因素。在起病時預測難治性極其重要，尤其是對于兒童患者，因為嚴重的癲癇發作導致認知損害的風險更高。耐藥性癲癇 (Drug-resistant epilepsy，DRE) 的兒童在社交、教育以及就業方面都將經歷更多的困難。
目前，尚無前瞻性研究評估兒童FS或者FCE的治療效果。只有對手術治療兒童的回顧性研究，評估了藥物治療FS和FCE兒童患者耐藥性的預測因素。沒有研究對不同治療方式 (藥物與手術) 的長期療效進行比較。另外，耐藥性局灶性癲癇有周期性緩解和復發的特點，關于其手術的時間仍存在爭議。
近年來，對新發的或者近期起病的癲癇患兒精神心理共患病的關注逐漸越多。但是，只有少數前瞻性的研究關注耐藥性局灶性癲癇患者精神共患病的預防。
我們進行了一個多中心的、全國性前瞻性研究，對新診斷的FS或者FCE兒童的臨床、神經心理以及病理心理特征進行分析。并通過對這些患兒的隨訪，對癲癇的病程以及起病2~5年之內耐藥的預測因素進行探究，以評估耐藥性癲癇患者的最佳治療方式。
1 方法
我們連續納入了15個意大利兒童癲癇高級研究中心新診斷的FS或者FCE兒童。納入標準如下：①后天或發育因素導致的FS，以及FCE；②首次診斷為癲癇的年齡>1個月且 < 13歲；③監護人簽署書面的知情同意書。排除標準如下：①發作性的臨床表現不能明確歸類為局灶性癲癇；②特發性局灶性癲癇；③有進展性的免疫性或者神經退行性疾病或者遺傳綜合征的患者。
排除標準為有家族史的、頻繁熱性驚厥或者狀態的持續、發作間期EEG為多灶性異常或者彌漫性慢波背景活動的有遺傳因素的患者，特別是PCDH19基因相關性癲癇、常染色體顯性夜發性額葉癲癇、多灶性癲癇、家族性顳葉癲癇或者常染色體顯性外側顳葉癲癇。
初步評估包括如下幾點：①前兩年每半年進行一次神經系統檢查，后3年每年一次；②起病后盡早行清醒期及睡眠期的視頻腦電圖 (VEEG) 監測，根據每例患者的臨床需要復查VEEG；③首次診斷后6個月之內，根據個體臨床特征至少進行1次1.5T (所有的中心) 或3T (4個中心) MRI檢查；④在藥物治療之前進行神經心理評估。本研究得到了主辦研究機構 (帕多瓦大學醫院) 和其他參與中心倫理委員會的批準。
每個中心距第一例患者入組時間2年之內的所有滿足納入標準的患者都被納入。由父母和可以理解研究含義的兒童簽署書面知情同意書。患者在2010年5月-2013年12月期間入組。根據臨床經驗選擇治療方式，而不受研究的影響。
根據臨床特征以及已有的VEEG監測中發作期的電臨床關系將FS或FCE的患者被分在3個亞組，分別為：定位在額區、顳區以及后頭部。
進行神經系統檢查的同時，用韋氏智力量表[兒童韋氏智力量表第三版 (Wechsler intelligence scale for children-third edition，WISC-Ⅲ]或者韋氏幼兒智力量表第三版 (Wechsler preschool and primary scale of intelligence-third edition，WPPSI-Ⅲ)]和格里菲斯精神發育量表 (Griffithsmental development scales，GMDS) 行對認知功能進行評估。少數患者 (10%) 進行了其他量表的評估 (瑞文推理測驗、貝氏量表、國際操作量表修訂版和Brunet-Lézine法)。
智商 (Intellectualquotients，IQ)(韋氏兒童智力量表) 或者發育商 (Developmental quotient，DQ)(格里菲斯精神發育量表)>85為認知功能正常，70~85為臨界值， < 70為認知功能異常。
通過由父母進行兒童行為量表 (Child behavior checklist，CBCL) 檢查和對>11歲的兒童青少年行為自評問卷 (Youthself report questionnaires on behavior，YSR) 進行心理病理狀態評估。第一次評估必須在服用第一種抗癲癇藥物 (AED) 使病情達到穩定狀態之前進行。
2 統計分析
用絕對數和相對率對癲癇起病時患者總體特征的描述。以下變量被納入分析：性別、家族史、神經系統檢查、是否有新生兒期發作、發作頻率、是否有繼發全面性發作、是否有癲癇持續狀態、發作表現、EEG結果、VEEG是否監測到發作、MRI結果、單藥與多藥治療、AEDs類型、認知功能和心理病理狀態。患者根據其起病年齡被分為3組 (≤3歲組，>3~6歲組，>6歲組)，并用獨立χ2檢驗或Fisher確切概率法對3組之間每一種變量進行了比較。變量間的相關性分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行檢驗。對有認知檢查結果的患者，認知功能檢查的平均值通過t檢驗進行分析。所有的統計分析都為雙側檢驗0.05，分析軟件采用SAS 9.1.3 (SAS Institute Inc，Cary，NC，USA)。
3 結果
最終納入2年內新診斷為FS和FCE的患者259例 (女116例，男143例)，3個年齡組分布如下：119例 (46%)≤3歲組，61例 (24%)>3~6歲組，79例 (30%)>6歲組。首次發作的年齡中位數為4.4歲 (標準差：3.8歲，范圍：1個月~12.9歲)。對年齡分布的分析顯示 < 3歲組的FS和FCE患者所占比例更高 (圖 1)。
圖1
年齡分布左側為樣本的年齡分布 (n=259)；右側為相對中位數年齡 (4歲5個月) 的分布情況
表 1總結了患者入組時及入組后第1個月內的特點。
表1
患者起病時特點
25%的患兒 (n=64) 有家族史或者熱性驚厥史，其中4例同時有熱性驚厥和癲癇的家族史；11例患兒的家族史情況不詳 (被收養的兒童)。12%的患兒 (n=31) 出生后第1個月內在短暫性的代謝紊亂 (低血糖和低血鈣) 或者缺血缺氧性疾病。8.9%時期的患兒 (n=23) 有新生兒驚厥。71.8%的患兒 (n=186) 起病時神經系統檢查未見異常。
入組后第1個月內，49.8%的患兒 (n=129) 發作≥5次，50.2%的患兒 (n=100) 發作 < 5次。3歲以下的患兒發作頻率更高，而年長兒通常發作頻率更低 (P < 0.000 1)。10.8%的患兒 (n=28) 有過癲癇持續狀態，26.3%的患兒 (n=68) 有部分繼發全面性發作。94.6%的患兒第一次發作間期EEG (清醒及睡眠期) 異常，其中45.7%的患兒 (n=118) 有局灶性癲癇樣放電，并且在各個年齡組分布大致相同。
70%的患兒 (n=179) 根據發作期EEG特征可以分為不同的局灶性癲癇類型。44.0%的患兒 (n=114) 第一次行VEEG監測時記錄到了發作， < 3歲組患兒記錄到發作可能性更大 (P=0.000 2)。根據電生理特征分組，各組間例數無統計學差異 (P=0.81)，額區組 (63例) 和顳區組 (63例) 完全相等，后頭部組 (53例) 也大致相同。顳區和額區組的患兒起病階段發作次數>5次，而后頭部組的患兒≤5次。認知損害、發作頻率和EEG異常之間沒有相互關系。18.9%的患兒 (n=49，其中19例為癥狀性，30例可能為癥狀性) 由于發作頻率低和/或父母拒絕，在入組時沒有接受治療。其中1/3的患兒在隨后的6個月之內開始AEDs治療。起病時，癲癇的單藥控制率達67.2% (n=174)。13.9%的患兒 (n=36) 即使在起病的第一個月用兩種AEDs治療仍不能控制發作，他們接受了多藥治療。使用最廣的AEDs包括：卡馬西平 (35.5%)、丙戊酸 (20.5%)、左乙拉西坦 (10.4%)、氨己烯酸 (4.6%)、苯二氮卓類 (6.6%)、苯巴比妥 (6.2%) 和苯妥英 (4.6%)。其他藥物，例如奧卡西平、托吡酯和促腎上腺皮質激素 (Adrenocorticotropic hormone，ACTH) 治療都很少使用。起病年齡更小的組，出現耐藥性癲癇 (即使在明確診斷后的第一個月內使用兩種或兩種以上足量的、可耐受的、合適的AEDs，仍有發作)，而需要多藥治療的機率更高。χ2檢驗顯示大部分單藥治療的患兒為額葉癲癇 (50/174)，而大部分多藥治療的患兒為顳葉癲癇 (15/36)；后頭部癲癇 (22/49) 和不能分組者 (16/49) 未接受治療的更多 (P < 0.000 1)。
幾乎所有的患兒 (247/259) 在起病時都進行了頭部MRI檢查，其中59.9% (n=154) 有異常，其中21.4%發現有皮質發育畸形 (包括結節性硬化)，5.8%為腫瘤，還有血管性疾病，包括海綿狀血管瘤 (10.5%) 和后遺癥 (中風或腦炎) 或瘢痕組織 (創傷后病灶，3.9%)。其他的MRI異常 (18.3%) 包括一些不能分類的情況 (缺血缺氧性腦病和微小的或者不能明確的異常，比如腦室擴張)。雖然與顳葉癲癇 (n=34) 和后頭部癲癇 (n=28) 之間沒有達到統計學差異性 (P=0.065)，但是，MRI異常的患兒中額葉癲癇 (n=46) 更常見。
245例患兒 (占總樣本量的95%) 有入組時認知功能的臨床數據 (正常或者異常)。共183例患兒 (71.0%) 有認知測試的標準分數，其中38.2%用WISC-Ⅲ或WPPSI-Ⅲ評估，47.5%用GMDS評估。對認知功能的標準評估顯示，62.3%的患兒 (114/183) 在正常范圍內，11.4%處于邊界值，26.3%有認知損害。
對神經影像及認知特征進行比較，我們發現了一個顯著的聯系：70% MRI異常和52.8% MRI正常的患兒在治療開始前有認知發育異常 (P=0.012)。有MRI異常的患兒在GMDS測試中總DQ更低 (MRI陰性：平均值96.8，標準差16.5; MRI陽性：平均值85.4，標準差18.9; t=2.99，P=0.004)。
認知特征與藥物治療之間的比較顯示，認知正常的患兒更多的接受單藥治療或者沒有治療 (依次為98/143和31/143，P=0.03)。用AEDs治療的患兒在開始治療之前都進行了評估，與未接受藥物治療的患兒相比，WISC-Ⅲ或WPPSI-Ⅲ的分值明顯更低 (未治療：IQ=102.2，標準差=14.7;單藥或多藥治療：IQ=86.2，標準差=20.7; t=2.51，P=0.015)。
多因素分析發現，起病年齡小和顳葉癲癇患兒在起病后第一個月發作次數>5次的幾率更大 (表 2)。只對141例患兒 (54.4%) 起病時的心理特征進行了評估，發現20.6%的患兒 (n=29) 有各種各樣的癥狀 (社會認知、交流和行為問題)。
表2
臨床變量與第一個月內發作次數 (因變量) 的關系
4 討論
對癲癇預后的評估是治療策略的選擇和可能的長期治療效果的主要影響因素。
這是對新診斷的FS和FCE患者進行的第一個前瞻性研究。
以往的研究，通過分析新診斷的局灶性或全面性癲癇的病程，發現大約1/3的患者有無法解釋的波動性復發及緩解過程 (癲癇緩解后復發)。起病5年之內出現耐藥性的可能性更大，而有些病例由于長期的緩解而隨訪中斷。Sillanp??等對兒童時期起病癲癇的長期影響 (20~45年) 以及治療進行分析，他們強調FCE (72%) 和FS (47%) 患兒可以有10年的緩解周期，而特發性癲癇組同樣也可以有。Berg等最近通過觀察一組沒有長期緩解的病情嚴重程度不一的大樣本癲癇患者，發現在完全緩解與耐藥之間，還有多種不同的發作控制效果。在這些病例中，慢性藥物難治性癲癇與可影響終生的認知損害有關。
我們選擇性的對于兒童時期 (1個月~13歲) 起病的FS和FCE患者進行了研究，以評估臨床特點，為高耐藥風險的患者選擇更好的治療方式進行初步研究。
在這個初步報告中，我們把入組1個月以內的資料定義為FS和FCE起病時的特點。FS和FCE通常3歲以前起病 (46%)。年幼的兒童 (≤3歲) 起病時發作較年長兒更頻繁 (P < 0.000 1)。
由于年幼患兒出現耐藥性的更多，因此需要多藥治療也更多。入組后第一個月預測發作頻率高的因素包括：年齡小和發作期EEG提示為顳葉癲癇。
神經系統檢查顯示28.2%的癲癇患兒有異常， < 6歲者更常見 (P=0.001)。其中以智力異常為主要特征。
通過前瞻性的設計，我們的研究證實3歲以前起病的患兒，尤其是有異常EEG和/或MRI結果和/或認知功能者，出現藥物難治性的可能性很大，并且導致神經系統發育異常的風險很高。Reinholdson等進行了一個前瞻性的基于人群的縱向研究，他們描述了47例在4歲以前行切除術患兒的預后，他們提出應該早期考慮藥物治療的其他替代治療方式。大多數患兒在1歲以內起病，手術年齡的中位數是2歲1個月。2/3的患兒有神經系統發育異常，但是50%的患兒手術以后發作控制效果很好，并且能維持療效。這些年幼兒童的藥物難治性癲癇提示應該更早期考慮手術的可能性。我們的研究發現，第一次EEG有助于術前評估 (P=0.000 2)。
仍存在的問題是如何以及何時治療那些不能長期緩解的年長患兒。
以往的兒童手術病例顯示，研究主要以額葉和顳葉癲癇的患兒為主，而后頭部局灶性癲癇相對少見。另外，有1/3的患者致癇灶定位不明確。
我們發現雖然顳葉癲癇和后頭部癲癇之間沒有達到統計學差異，但是，MRI異常的患兒中額葉癲癇更常見。
從藥理學的角度著手，我們的研究提出了幾條對臨床實踐可能有意義的新發現。額葉癲癇比顳葉癲癇更容易單藥控制。后頭部癲癇和不能明確定位的癲癇起病時發作頻率更低，而且這兩組通常未接受治療 (P < 0.000 1)。這個發現可能可以解釋兒童手術患者中顳葉癲癇更常見。但是，沒有前瞻性的研究分析癥狀性局灶性癲癇患兒藥物難治性和認知功能與致癇灶明確 (額區、顳區和后頭部) 和不明確之間的關系。我們計劃在后續的研究中將提供更多的這方面的數據以及與不同年齡組的關系。
藥物難治性癲癇患者起病時認知情況的相關數據十分少，而大部分的研究都是評估手術以后的認知情況。以往以回顧性為主的研究，發現藥物難治性的局灶性癲癇患兒IQ檢查得分更低，尤其是與記憶力相關的項目。另外，癲癇患兒合并學習能力下降、精神行為異常和社會心理問題的發生率高。
我們的研究發現，大部分的患兒入組時認知功能是正常的。
然而，EEG有癇樣放電和MRI有異常的患兒需要多藥治療來控制發作和出現認知發育遲滯的比例更高 (70%)。
入組后第一個月內的發作次數 (以5次為分界點) 與認知功能之間沒有發現相關性 (P < 0.87)。
年幼的患兒中，MRI異常者總DQ明顯更低 (P=0.004)。另外，認知損害的患兒中1/3也有MRI陰性 (P=0.021)。
認知和發育量表可以用于新診斷的癲癇患者的評估，尤其是與周期性緩解和復發的關系，也可以用于為MRI異常和藥物難治性患者選擇最佳的治療方式。這對于為嚴重的局灶性癲癇患兒考慮AEDs的替代治療方式，以保護他們的神經系統發育和認知功能也十分重要。
我們期望觀察性研究可以闡述FS和FCE的演變過程，尤其是各個年齡組的特點。
一些研究者發現，慢性癲癇的患兒比與患有其他如哮喘和幼年類風濕性關節炎等慢性疾病者CBCL得分更高。可以說精神心理方面的共患病與兒童時期起病的癲癇有關，并且可能在發作緩解時仍持續存在，并將一定程度上導致不良的社會心理結局 (就業、受教育程度、社會經濟地位以及生活質量)。近年來，多位研究者都強調在癲癇起病時使用完善的CBCL進行測試，并進行后續隨訪監測。據報道，>15%新診斷的癲癇患兒有行為異常以及其相關異常，并且10.7%在值得臨床關注的范圍之內。
我們的研究中，只有約一半的患兒在癲癇起病時進行了心理評估。其中21%存在各種癥狀 (社會認知、交流以及行為問題)。由于新診斷癲癇患兒情感和行為問題的普遍性以及嚴重性，精神心理問題的廣泛評估以及治療勢在必行。但是，因為沒有合適的檢查，3歲以下患兒相關信息沒有辦法獲得。我們希望后續的研究會提供新的見解以提高藥物難治性FS和FCE患者的短期和長期管理，并且幫助明確成功進行手術的合適時間。
譯自: Vecchi M, Barba C, De Carlo D, et al. Symptomatic and presumed symptomatic focal epilepsies in childhood: An observational, prospective multicentre study.Epilepsia, 2016, 57(11): 1808-1816.
This edition is published by arrangement with John Wiley & Sons Limited, a company of John Wiley & Sons Inc. Translated by China Association Against Epilepsy from the original English language version. Responsibility for the accuracy of the Translation rests solely with China Association Against Epilepsy and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited.
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要點
·癥狀性局灶性癲癇 (Symptomatic focal epilepsies，FS) 和可疑癥狀性局灶性癲癇 (Presumed symptomatic focal epilepsies，FCE) 約占新診斷的局灶性癲癇80%(局灶性癲癇約占所有癲癇60%)。
·在這一觀察性的、多中心全國性研究中，259例兒童時期起病的FS和FCE患兒連續入組。
·幾乎一半的FS和FCE患者于3歲以前起病；年幼兒入組時的發作頻率更高 (P < 0.0001)。
·入組時，59.9%的患兒存在頭部核磁共振 (MRI) 異常，30%有神經系檢查異常，30%有認知評估異常。
兒童癲癇每年的發病率估計有0.5‰~0.7‰，其中局灶性癲癇較全面性癲癇更常見 (≥60%)。FS或FCE的比例達80%，這些患者大多于嬰兒期起病。一些學者在新診斷的兒童癲癇患者中獨立地研究了疾病的自然史。在長期的隨訪，緩解率、復發率以及耐藥率不盡相同。起病5年之內出現耐藥性更常見，而有些病例會因長期的緩解而中斷隨訪。2010年，荷蘭的研究者在超過15年的隨訪中，描述了5種治療效果相關模式：持續有效、好轉、波動、加重、持續無效。
對臨床醫生而言，癲癇預后相關信息在兒童患者的咨詢和管理中十分重要。以往的研究發現，起病年齡早、MRI異常、發作頻繁以及腦電圖 (EEG) 局灶性慢波是難治性癲癇的早期預測因素。在起病時預測難治性極其重要，尤其是對于兒童患者，因為嚴重的癲癇發作導致認知損害的風險更高。耐藥性癲癇 (Drug-resistant epilepsy，DRE) 的兒童在社交、教育以及就業方面都將經歷更多的困難。
目前，尚無前瞻性研究評估兒童FS或者FCE的治療效果。只有對手術治療兒童的回顧性研究，評估了藥物治療FS和FCE兒童患者耐藥性的預測因素。沒有研究對不同治療方式 (藥物與手術) 的長期療效進行比較。另外，耐藥性局灶性癲癇有周期性緩解和復發的特點，關于其手術的時間仍存在爭議。
近年來，對新發的或者近期起病的癲癇患兒精神心理共患病的關注逐漸越多。但是，只有少數前瞻性的研究關注耐藥性局灶性癲癇患者精神共患病的預防。
我們進行了一個多中心的、全國性前瞻性研究，對新診斷的FS或者FCE兒童的臨床、神經心理以及病理心理特征進行分析。并通過對這些患兒的隨訪，對癲癇的病程以及起病2~5年之內耐藥的預測因素進行探究，以評估耐藥性癲癇患者的最佳治療方式。
1 方法
我們連續納入了15個意大利兒童癲癇高級研究中心新診斷的FS或者FCE兒童。納入標準如下：①后天或發育因素導致的FS，以及FCE；②首次診斷為癲癇的年齡>1個月且 < 13歲；③監護人簽署書面的知情同意書。排除標準如下：①發作性的臨床表現不能明確歸類為局灶性癲癇；②特發性局灶性癲癇；③有進展性的免疫性或者神經退行性疾病或者遺傳綜合征的患者。
排除標準為有家族史的、頻繁熱性驚厥或者狀態的持續、發作間期EEG為多灶性異常或者彌漫性慢波背景活動的有遺傳因素的患者，特別是PCDH19基因相關性癲癇、常染色體顯性夜發性額葉癲癇、多灶性癲癇、家族性顳葉癲癇或者常染色體顯性外側顳葉癲癇。
初步評估包括如下幾點：①前兩年每半年進行一次神經系統檢查，后3年每年一次；②起病后盡早行清醒期及睡眠期的視頻腦電圖 (VEEG) 監測，根據每例患者的臨床需要復查VEEG；③首次診斷后6個月之內，根據個體臨床特征至少進行1次1.5T (所有的中心) 或3T (4個中心) MRI檢查；④在藥物治療之前進行神經心理評估。本研究得到了主辦研究機構 (帕多瓦大學醫院) 和其他參與中心倫理委員會的批準。
每個中心距第一例患者入組時間2年之內的所有滿足納入標準的患者都被納入。由父母和可以理解研究含義的兒童簽署書面知情同意書。患者在2010年5月-2013年12月期間入組。根據臨床經驗選擇治療方式，而不受研究的影響。
根據臨床特征以及已有的VEEG監測中發作期的電臨床關系將FS或FCE的患者被分在3個亞組，分別為：定位在額區、顳區以及后頭部。
進行神經系統檢查的同時，用韋氏智力量表[兒童韋氏智力量表第三版 (Wechsler intelligence scale for children-third edition，WISC-Ⅲ]或者韋氏幼兒智力量表第三版 (Wechsler preschool and primary scale of intelligence-third edition，WPPSI-Ⅲ)]和格里菲斯精神發育量表 (Griffithsmental development scales，GMDS) 行對認知功能進行評估。少數患者 (10%) 進行了其他量表的評估 (瑞文推理測驗、貝氏量表、國際操作量表修訂版和Brunet-Lézine法)。
智商 (Intellectualquotients，IQ)(韋氏兒童智力量表) 或者發育商 (Developmental quotient，DQ)(格里菲斯精神發育量表)>85為認知功能正常，70~85為臨界值， < 70為認知功能異常。
通過由父母進行兒童行為量表 (Child behavior checklist，CBCL) 檢查和對>11歲的兒童青少年行為自評問卷 (Youthself report questionnaires on behavior，YSR) 進行心理病理狀態評估。第一次評估必須在服用第一種抗癲癇藥物 (AED) 使病情達到穩定狀態之前進行。
2 統計分析
用絕對數和相對率對癲癇起病時患者總體特征的描述。以下變量被納入分析：性別、家族史、神經系統檢查、是否有新生兒期發作、發作頻率、是否有繼發全面性發作、是否有癲癇持續狀態、發作表現、EEG結果、VEEG是否監測到發作、MRI結果、單藥與多藥治療、AEDs類型、認知功能和心理病理狀態。患者根據其起病年齡被分為3組 (≤3歲組，>3~6歲組，>6歲組)，并用獨立χ2檢驗或Fisher確切概率法對3組之間每一種變量進行了比較。變量間的相關性分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行檢驗。對有認知檢查結果的患者，認知功能檢查的平均值通過t檢驗進行分析。所有的統計分析都為雙側檢驗0.05，分析軟件采用SAS 9.1.3 (SAS Institute Inc，Cary，NC，USA)。
3 結果
最終納入2年內新診斷為FS和FCE的患者259例 (女116例，男143例)，3個年齡組分布如下：119例 (46%)≤3歲組，61例 (24%)>3~6歲組，79例 (30%)>6歲組。首次發作的年齡中位數為4.4歲 (標準差：3.8歲，范圍：1個月~12.9歲)。對年齡分布的分析顯示 < 3歲組的FS和FCE患者所占比例更高 (圖 1)。
圖1
年齡分布左側為樣本的年齡分布 (n=259)；右側為相對中位數年齡 (4歲5個月) 的分布情況
表 1總結了患者入組時及入組后第1個月內的特點。
表1
患者起病時特點
25%的患兒 (n=64) 有家族史或者熱性驚厥史，其中4例同時有熱性驚厥和癲癇的家族史；11例患兒的家族史情況不詳 (被收養的兒童)。12%的患兒 (n=31) 出生后第1個月內在短暫性的代謝紊亂 (低血糖和低血鈣) 或者缺血缺氧性疾病。8.9%時期的患兒 (n=23) 有新生兒驚厥。71.8%的患兒 (n=186) 起病時神經系統檢查未見異常。
入組后第1個月內，49.8%的患兒 (n=129) 發作≥5次，50.2%的患兒 (n=100) 發作 < 5次。3歲以下的患兒發作頻率更高，而年長兒通常發作頻率更低 (P < 0.000 1)。10.8%的患兒 (n=28) 有過癲癇持續狀態，26.3%的患兒 (n=68) 有部分繼發全面性發作。94.6%的患兒第一次發作間期EEG (清醒及睡眠期) 異常，其中45.7%的患兒 (n=118) 有局灶性癲癇樣放電，并且在各個年齡組分布大致相同。
70%的患兒 (n=179) 根據發作期EEG特征可以分為不同的局灶性癲癇類型。44.0%的患兒 (n=114) 第一次行VEEG監測時記錄到了發作， < 3歲組患兒記錄到發作可能性更大 (P=0.000 2)。根據電生理特征分組，各組間例數無統計學差異 (P=0.81)，額區組 (63例) 和顳區組 (63例) 完全相等，后頭部組 (53例) 也大致相同。顳區和額區組的患兒起病階段發作次數>5次，而后頭部組的患兒≤5次。認知損害、發作頻率和EEG異常之間沒有相互關系。18.9%的患兒 (n=49，其中19例為癥狀性，30例可能為癥狀性) 由于發作頻率低和/或父母拒絕，在入組時沒有接受治療。其中1/3的患兒在隨后的6個月之內開始AEDs治療。起病時，癲癇的單藥控制率達67.2% (n=174)。13.9%的患兒 (n=36) 即使在起病的第一個月用兩種AEDs治療仍不能控制發作，他們接受了多藥治療。使用最廣的AEDs包括：卡馬西平 (35.5%)、丙戊酸 (20.5%)、左乙拉西坦 (10.4%)、氨己烯酸 (4.6%)、苯二氮卓類 (6.6%)、苯巴比妥 (6.2%) 和苯妥英 (4.6%)。其他藥物，例如奧卡西平、托吡酯和促腎上腺皮質激素 (Adrenocorticotropic hormone，ACTH) 治療都很少使用。起病年齡更小的組，出現耐藥性癲癇 (即使在明確診斷后的第一個月內使用兩種或兩種以上足量的、可耐受的、合適的AEDs，仍有發作)，而需要多藥治療的機率更高。χ2檢驗顯示大部分單藥治療的患兒為額葉癲癇 (50/174)，而大部分多藥治療的患兒為顳葉癲癇 (15/36)；后頭部癲癇 (22/49) 和不能分組者 (16/49) 未接受治療的更多 (P < 0.000 1)。
幾乎所有的患兒 (247/259) 在起病時都進行了頭部MRI檢查，其中59.9% (n=154) 有異常，其中21.4%發現有皮質發育畸形 (包括結節性硬化)，5.8%為腫瘤，還有血管性疾病，包括海綿狀血管瘤 (10.5%) 和后遺癥 (中風或腦炎) 或瘢痕組織 (創傷后病灶，3.9%)。其他的MRI異常 (18.3%) 包括一些不能分類的情況 (缺血缺氧性腦病和微小的或者不能明確的異常，比如腦室擴張)。雖然與顳葉癲癇 (n=34) 和后頭部癲癇 (n=28) 之間沒有達到統計學差異性 (P=0.065)，但是，MRI異常的患兒中額葉癲癇 (n=46) 更常見。
245例患兒 (占總樣本量的95%) 有入組時認知功能的臨床數據 (正常或者異常)。共183例患兒 (71.0%) 有認知測試的標準分數，其中38.2%用WISC-Ⅲ或WPPSI-Ⅲ評估，47.5%用GMDS評估。對認知功能的標準評估顯示，62.3%的患兒 (114/183) 在正常范圍內，11.4%處于邊界值，26.3%有認知損害。
對神經影像及認知特征進行比較，我們發現了一個顯著的聯系：70% MRI異常和52.8% MRI正常的患兒在治療開始前有認知發育異常 (P=0.012)。有MRI異常的患兒在GMDS測試中總DQ更低 (MRI陰性：平均值96.8，標準差16.5; MRI陽性：平均值85.4，標準差18.9; t=2.99，P=0.004)。
認知特征與藥物治療之間的比較顯示，認知正常的患兒更多的接受單藥治療或者沒有治療 (依次為98/143和31/143，P=0.03)。用AEDs治療的患兒在開始治療之前都進行了評估，與未接受藥物治療的患兒相比，WISC-Ⅲ或WPPSI-Ⅲ的分值明顯更低 (未治療：IQ=102.2，標準差=14.7;單藥或多藥治療：IQ=86.2，標準差=20.7; t=2.51，P=0.015)。
多因素分析發現，起病年齡小和顳葉癲癇患兒在起病后第一個月發作次數>5次的幾率更大 (表 2)。只對141例患兒 (54.4%) 起病時的心理特征進行了評估，發現20.6%的患兒 (n=29) 有各種各樣的癥狀 (社會認知、交流和行為問題)。
表2
臨床變量與第一個月內發作次數 (因變量) 的關系
4 討論
對癲癇預后的評估是治療策略的選擇和可能的長期治療效果的主要影響因素。
這是對新診斷的FS和FCE患者進行的第一個前瞻性研究。
以往的研究，通過分析新診斷的局灶性或全面性癲癇的病程，發現大約1/3的患者有無法解釋的波動性復發及緩解過程 (癲癇緩解后復發)。起病5年之內出現耐藥性的可能性更大，而有些病例由于長期的緩解而隨訪中斷。Sillanp??等對兒童時期起病癲癇的長期影響 (20~45年) 以及治療進行分析，他們強調FCE (72%) 和FS (47%) 患兒可以有10年的緩解周期，而特發性癲癇組同樣也可以有。Berg等最近通過觀察一組沒有長期緩解的病情嚴重程度不一的大樣本癲癇患者，發現在完全緩解與耐藥之間，還有多種不同的發作控制效果。在這些病例中，慢性藥物難治性癲癇與可影響終生的認知損害有關。
我們選擇性的對于兒童時期 (1個月~13歲) 起病的FS和FCE患者進行了研究，以評估臨床特點，為高耐藥風險的患者選擇更好的治療方式進行初步研究。
在這個初步報告中，我們把入組1個月以內的資料定義為FS和FCE起病時的特點。FS和FCE通常3歲以前起病 (46%)。年幼的兒童 (≤3歲) 起病時發作較年長兒更頻繁 (P < 0.000 1)。
由于年幼患兒出現耐藥性的更多，因此需要多藥治療也更多。入組后第一個月預測發作頻率高的因素包括：年齡小和發作期EEG提示為顳葉癲癇。
神經系統檢查顯示28.2%的癲癇患兒有異常， < 6歲者更常見 (P=0.001)。其中以智力異常為主要特征。
通過前瞻性的設計，我們的研究證實3歲以前起病的患兒，尤其是有異常EEG和/或MRI結果和/或認知功能者，出現藥物難治性的可能性很大，并且導致神經系統發育異常的風險很高。Reinholdson等進行了一個前瞻性的基于人群的縱向研究，他們描述了47例在4歲以前行切除術患兒的預后，他們提出應該早期考慮藥物治療的其他替代治療方式。大多數患兒在1歲以內起病，手術年齡的中位數是2歲1個月。2/3的患兒有神經系統發育異常，但是50%的患兒手術以后發作控制效果很好，并且能維持療效。這些年幼兒童的藥物難治性癲癇提示應該更早期考慮手術的可能性。我們的研究發現，第一次EEG有助于術前評估 (P=0.000 2)。
仍存在的問題是如何以及何時治療那些不能長期緩解的年長患兒。
以往的兒童手術病例顯示，研究主要以額葉和顳葉癲癇的患兒為主，而后頭部局灶性癲癇相對少見。另外，有1/3的患者致癇灶定位不明確。
我們發現雖然顳葉癲癇和后頭部癲癇之間沒有達到統計學差異，但是，MRI異常的患兒中額葉癲癇更常見。
從藥理學的角度著手，我們的研究提出了幾條對臨床實踐可能有意義的新發現。額葉癲癇比顳葉癲癇更容易單藥控制。后頭部癲癇和不能明確定位的癲癇起病時發作頻率更低，而且這兩組通常未接受治療 (P < 0.000 1)。這個發現可能可以解釋兒童手術患者中顳葉癲癇更常見。但是，沒有前瞻性的研究分析癥狀性局灶性癲癇患兒藥物難治性和認知功能與致癇灶明確 (額區、顳區和后頭部) 和不明確之間的關系。我們計劃在后續的研究中將提供更多的這方面的數據以及與不同年齡組的關系。
藥物難治性癲癇患者起病時認知情況的相關數據十分少，而大部分的研究都是評估手術以后的認知情況。以往以回顧性為主的研究，發現藥物難治性的局灶性癲癇患兒IQ檢查得分更低，尤其是與記憶力相關的項目。另外，癲癇患兒合并學習能力下降、精神行為異常和社會心理問題的發生率高。
我們的研究發現，大部分的患兒入組時認知功能是正常的。
然而，EEG有癇樣放電和MRI有異常的患兒需要多藥治療來控制發作和出現認知發育遲滯的比例更高 (70%)。
入組后第一個月內的發作次數 (以5次為分界點) 與認知功能之間沒有發現相關性 (P < 0.87)。
年幼的患兒中，MRI異常者總DQ明顯更低 (P=0.004)。另外，認知損害的患兒中1/3也有MRI陰性 (P=0.021)。
認知和發育量表可以用于新診斷的癲癇患者的評估，尤其是與周期性緩解和復發的關系，也可以用于為MRI異常和藥物難治性患者選擇最佳的治療方式。這對于為嚴重的局灶性癲癇患兒考慮AEDs的替代治療方式，以保護他們的神經系統發育和認知功能也十分重要。
我們期望觀察性研究可以闡述FS和FCE的演變過程，尤其是各個年齡組的特點。
一些研究者發現，慢性癲癇的患兒比與患有其他如哮喘和幼年類風濕性關節炎等慢性疾病者CBCL得分更高。可以說精神心理方面的共患病與兒童時期起病的癲癇有關，并且可能在發作緩解時仍持續存在，并將一定程度上導致不良的社會心理結局 (就業、受教育程度、社會經濟地位以及生活質量)。近年來，多位研究者都強調在癲癇起病時使用完善的CBCL進行測試，并進行后續隨訪監測。據報道，>15%新診斷的癲癇患兒有行為異常以及其相關異常，并且10.7%在值得臨床關注的范圍之內。
我們的研究中，只有約一半的患兒在癲癇起病時進行了心理評估。其中21%存在各種癥狀 (社會認知、交流以及行為問題)。由于新診斷癲癇患兒情感和行為問題的普遍性以及嚴重性，精神心理問題的廣泛評估以及治療勢在必行。但是，因為沒有合適的檢查，3歲以下患兒相關信息沒有辦法獲得。我們希望后續的研究會提供新的見解以提高藥物難治性FS和FCE患者的短期和長期管理，并且幫助明確成功進行手術的合適時間。
譯自: Vecchi M, Barba C, De Carlo D, et al. Symptomatic and presumed symptomatic focal epilepsies in childhood: An observational, prospective multicentre study.Epilepsia, 2016, 57(11): 1808-1816.
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