癲癇是一種以反復刻板性發作為特征的慢性神經系統疾病，現仍有20%~30%為難治性癲癇患兒，且發病機制尚未完全闡明。目前研究發現癲癇發病過程中存在表觀遺傳修飾異常，主要包括DNA甲基化、染色質重組、組蛋白修飾和非編碼RNA調控等。文章將討論表觀遺傳學在癲癇發病機制中的調控作用，以及與局灶性癲癇和全面性癲癇的關系，期待能從表觀遺傳學的角度闡明癲癇的發病機制，從而為癲癇藥理學治療分子靶標的識別提供新方向。
引用本文： 孫丹, 楊偉民, 劉智勝. 癲癇與表觀遺傳學. 癲癇雜志, 2017, 3(2): 141-144. doi: 10.7507/2096-0247.20170021 復制
表觀遺傳學 (Epigenetic) 是與遺傳學 (Genetic) 相對應的概念，遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象改變等，潛在的表觀遺傳機制可以是協同的、拮抗的或相互排斥的，其表觀遺傳變異性為生理和病理狀況提供分子基礎。因此，表觀基因組的廣泛重構不僅在神經發育中起調節作用，而且在癲癇等神經疾病中亦發揮作用。
1 表觀遺傳學在癲癇中的調控機制
1.1 組蛋白密碼
染色體的多級折疊過程中，需要DNA同組蛋白3 (Histone 3，H3)、H4、H2A、H2B和H1結合在一起。研究中人們發現組蛋白在進化中是保守的，但它們并不是通常認為的靜態結構。組蛋白在翻譯后的修飾中會發生改變，從而提供一種識別的標志，為其它蛋白與DNA的結合產生協同或拮抗效應，它是一種動態轉錄調控成分，稱為組蛋白密碼 (Histone code)。這種常見的組蛋白外在修飾作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、腺苷二磷酸 (Adenosine diphosphate，ADP) 核糖基化、羰基化等，它們都是組蛋白密碼的基本元素。在組蛋白的修飾中，乙酰化、甲基化研究最多。乙酰化修飾大多在組蛋白H3的Lvs 9、l4、l8、23和H4的Lys 5、8、12、16等位點。對這兩種修飾結果的研究顯示，它們既能激活基因也能使基因沉默。在賴氨酸和精氨酸殘基的組蛋白甲基化是另一個重要的翻譯后修飾，可以根據靶點位置調節轉錄表達和活化。組蛋白賴氨酸甲基化的動力學依賴組蛋白甲基轉移酶 (Histone lysine methyl-transferases，HMTs) 和脫甲基酶 (Histone lysine methyl-demethylation enzyme，HDMs) 的拮抗作用，這有點類似乙酰化，但更新率較低，這使組蛋白甲基化的調節更穩定。催化甲基化反應的酶在腦發育和癲癇的病理過程中起著至關重要的作用[1, 2]。
研究表明，組蛋白修飾異常和基因表達改變是癲癇持續狀態動物模型及顳葉癲癇 (Temporal lobe epilepsy，TLE) 人群的重要特點。在TLE人群及癲癇持續狀態動物模型中，與腦發育有關的一種組蛋白去乙酰化酶 (Histone deacetylases，HDAC) 表達上調[1, 2]。另有研究表明，組蛋白去甲基化家族成員熱休克蛋白27相關蛋白1(Heat shock protein 27-associated protein 1，HSPBAP l) 表達于難治性癲癇患者的前部顳葉皮質區，而非正常調控區[3]。雖然還不清楚HSPBAP l通過何種機制導致癲癇發生和神經元死亡，但HSPBAP l可以抑制保護性熱休克蛋白27 (Heat shock protein 27，HSP 27) 的表達，加劇神經元死亡。丙戊酸是一種有效的抗癲癇藥物 (AEDs)，既往認為其能通過增加γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyrie acid，GABA) 的合成和減少GABA的降解，從而降低神經元的興奮性、抑制癲癇發作。近來大量研究發現丙戊酸也是HDAC抑制劑，同時能抑制HDAC的活性，這表明丙戊酸也可通過調節組蛋白乙酰化或去乙酰化控制癲癇發作。
1.2 DNA甲基化
DNA甲基化是在DNA甲基轉移酶 (DNA methyl transferase，DNMT) 介導下，將甲基從一個S-腺苷甲硫氨酸上轉移到C-5位置胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶[4]。這是哺乳動物DNA最常見的轉錄后調節方式之一。人類基因組DNA中5-甲基胞嘧啶大多數存在于結構基因的CpG島中，CpG甲基化的獨特分布模式對于基因沉默和染色體穩定性的控制至關重要。DNA甲基化主要是通過DNMT來催化，在許多神經系統疾病包括神經退行性病變和癲癇中發現了DNMT表達和活性的改變，這可能對癲癇的發病機制有重要的影響[5]。
在癲癇動物模型中發現不少表觀遺傳學改變，包括H3、H4組蛋白修飾改變、組蛋白變體H2A的過度磷酸化、神經元限制性沉默因子 (Neuron-restrictive silencer factor，NRSF) 的結合增加、微小RNA (micro-RNA，miRNA) 的表達異常、DNA甲基化模式變異。例如，腦源性神經營養因子 (Brian derived neurotrophic factor，BDNF) 的表達異常與癲癇發生有關。在小鼠癲癇模型中發現[6]，BDNF表達受多種機制調控，其中包括BDNF啟動子的甲基化。
Reelin是一種細胞外基質分子，主要作用是在大腦的發育過程中誘導調節神經元的遷移和板層結構形成，同時促進突觸可塑性形成、維持齒狀回的完整性。在人類TLE的腦組織標本中發現齒狀回區的顆粒細胞分散，并且伴Reelin蛋白的表達減少，這是TLE的重要解剖特征。Kobow等[7]研究發現Reelin蛋白的表達減少導致了顆粒細胞板層結構的破壞，且最先發現在伴海馬硬化的TLE患者中存在DNA啟動子甲基化異常。
1.3 非編碼RNA
功能性非編碼RNA在表觀遺傳修飾中發揮極其重要的作用。按大小分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA在基因簇以至于整個染色體水平發揮順式調節作用；短鏈RNA在基因組水平對基因表達進行調控，介導mRNA的降解、誘導染色質發生結構改變。目前研究較多的是小干涉RNA、miRNA、長鏈非編碼RNA (Long noncoding RNA，IncRNA)。
有研究發現，癲癇持續狀態可引起海馬CA區的miRNA水平上調，其中miR-132是上調最顯著的亞型，其抗炎相關作用很可能與癲癇發生密切相關；有類似作用的miRNA-146也在TLE動物模型的活性星形膠質細胞中發生了上調[8]。說明miRNA不僅參與神經元細胞的調節，在星形膠質細胞中也發揮重要作用。
與miRNA一樣，IncRNA在癲癇發生中亦發揮重要作用。IncRNA與染色質重組、轉錄、RNA轉錄后修飾等調控密切相關。長鏈RNA異常表達與許多疾病相關[9]。如FMR4和ASFMRl是源于FMR1基因位點的IncRNA，FMRl與脆性綜合征密切相關，脆性綜合患者的FMR4和ASFMR均是沉默基因[10, 11]。上述研究均表明lncRNA或許能夠影響基因位點突變包括癲癇在內的復雜的臨床表型。
2 表觀遺傳基因調控與局灶性癲癇中致癇性記憶
伴有海馬硬化的TLE是成人最常見的癲癇綜合征，具體發病機制目前仍不確切。超過1/3患者為藥物難治性癲癇[12]，其中一些患者需行外科手術，但術后仍有超過50%患者5年復發率較高，這可能與大腦具有產生持續性癇性發作的本質有關，其原因為基因的甲基化能使該基因永久沉默和不再激活，有可能使癇性發作后記憶長期保持，即致癇性記憶[13]。同時致癇灶內改變的分子結構可促使穩定的癲癇網絡進展為持續性癇樣發作，因此，推測DNA甲基化等表觀遺傳學的改變可能是致癇性記憶長期存在的分子基礎之一，并造成以反復自發性發作為特征的慢性神經系統疾病。
有研究顯示，家族性TLE與具有遺傳傾向的熱性驚厥或其他風險因素有關[14]，但TLE的病因仍未歸納入遺傳性癲癇[15]。然而在人類和動物實驗TLE模型中，通過微陣列分析探測到與TLE相關的異常候選基因[16]，并認為這些致病性基因參與了炎癥和應激、突觸傳遞和信號轉導、離子轉運、細胞代謝以及突觸可塑性等機制，推測癲癇發作導致的同步化神經元放電可誘導表觀基因組和下游基因表達發生改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA的表觀遺傳學改變可能會導致腦網絡功能和結構改變，從而促進癲癇的發生和發展[17]。越來越多的研究表明，中樞神經系統DNA甲基化可調控神經元網絡活性和突觸可塑性，TLE患者顳葉皮質中發現了DNA啟動子甲基化異常改變和DNMT基因表達增高。此外，毛果蕓香堿，杏仁核刺激和創傷性腦損傷后3種不同方法誘導的大鼠癲癇模型中亦均發現存在DNA啟動子甲基化異常。有研究顯示，伴或不伴有海馬硬化的TLE患者手術治療后，通過海馬樣本可檢測到基因組DNA甲基化改變[18]。雖然目前DNA甲基化與TLE的關聯證據還不夠，但通過現有的實驗證據顯示癲癇發作和慢性疾病的發展過程中有表觀遺傳學機制的參與，并指出特定的表觀遺傳學信號分子標志物很有潛力作為局灶性癲癇的分子診斷依據，且有望針對表觀遺傳學機制進行難治性癲癇的靶向表觀治療。
目前已有研究并批準上市的表觀遺傳學藥物，主要針對DNA異常甲基化和組蛋白的異常修飾，一些表觀遺傳學抑制劑 (例如氮雜胞苷和地西他濱) 已被批準用于血液性惡性腫瘤，亦在實體瘤中進行臨床試用[19]。除此之外，表觀遺傳學藥物對神經精神疾病的研究也在進行中，涉及到HDAC抑制劑、DNMT抑制劑和DNMT增強劑[20]，如HDAC抑制劑丙戊酸能改善精神分裂癥的癥狀，從癲癇治療的角度而言，丙戊酸是一種有效的AEDs，既往認為其能通過增加GABA的合成和減少GABA的降解，從而降低神經元的興奮性而抑制發作。近來發現丙戊酸也是HDAC抑制劑，能同時抑制HDACs的活性，表明丙戊酸可通過調節組蛋白乙酰化或去乙酰化起到控制癲癇發作的作用。另外，有研究發現了一種跟酮體代謝密切相關的表觀遺傳新修飾 (組蛋白三羥基丁酰化)，此修飾正來源于酮體之一--β-羥基丁酸，并廣泛存在于細胞的組蛋白賴氨酸上。三羥基丁酰化修飾變化靈敏地反映著體內外環境的變化，尤其是能量代謝改變。機體能夠通過組蛋白的修飾轉化為基因轉錄的調控，幫助快速調整并適應環境帶來的變化。揭示了酮體發揮生物學功能的新機制，并且有利于今后對生酮飲食在治療癲癇中的機制研究和對酮體生物學功能有更新的認識[21]。
3 表觀遺傳基因調控與特發性全面性癲癇
15%~20%的癲癇患者可診斷為特發性全面性癲癇 (Idiopathic generalized epilepsies，IGEs)，但研究顯示IGEs患病一致性在單卵孿生子中也并非100%，提示環境對發病有一定影響[22]。在單基因遺傳的癲癇家系分析中發現存在臨床表型的異質性，即在不同遺傳背景和環境因素影響下，相同基因型的個體因外顯率和表現度不同，性狀表現程度或所患疾病輕重程度上也存在差異，這種癲癇臨床表型異質性可能與基因修飾和/或環境因素誘導表觀遺傳變 (Epigenetic variation) 有關，即在基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化，它并不符合孟德爾遺傳規律的核內遺傳。研究表明很多涉及IGE致病基因都受到表觀遺傳的調節，包括SCN3A，KCNQ3，GABRG2，GABRA1和GABRB2基因等 (表 1)。癲癇致病基因多位于基因的編碼區破壞相應蛋白質的結構和功能，但是編碼蛋白的DNA序列在基因組中不到2%，因此癲癇患病的基因位點大多數在非編碼區域，提示表觀遺傳的調節機制和基因變異之間存在交叉 (例如IncRNA基因、啟動子、增強子和其他功能基因組元件) 共同促使疾病發生發展[22]。
表1
表觀遺傳學在特發性全面性癲癇機制中的證據
4 展望
目前關于表觀遺傳學與癲癇關系的研究比較少，對于癲癇的表觀遺傳學我們只有少量的數據，包括癲癇是否與特殊的DNA脫甲基化作用、核小體重塑、IncRNA、RNA編輯以及遺傳印記的相關研究還很少，而表觀遺傳修飾可以在大腦中傳遞信息，改變神經元活性，影響多種轉錄因子表達，這對癲癇的發生也起著重要作用，所以對表觀遺傳學的研究也將有助于更深入的了解癲癇發生機制。目前臨床上應用的AEDs主要是通過整體上降低神經元興奮性，從而提升其抑制放電水平來實現對癲癇的控制，這種治療手段不僅療效有限，還會對患者的行為能力產生未知的副作用，所以發現大量的致病基因及表觀遺傳學對癲癇的作用，將有助于癲癇發病機制的研究，從而研發出針對癲癇更有效的治療方法。
表觀遺傳學 (Epigenetic) 是與遺傳學 (Genetic) 相對應的概念，遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象改變等，潛在的表觀遺傳機制可以是協同的、拮抗的或相互排斥的，其表觀遺傳變異性為生理和病理狀況提供分子基礎。因此，表觀基因組的廣泛重構不僅在神經發育中起調節作用，而且在癲癇等神經疾病中亦發揮作用。
1 表觀遺傳學在癲癇中的調控機制
1.1 組蛋白密碼
染色體的多級折疊過程中，需要DNA同組蛋白3 (Histone 3，H3)、H4、H2A、H2B和H1結合在一起。研究中人們發現組蛋白在進化中是保守的，但它們并不是通常認為的靜態結構。組蛋白在翻譯后的修飾中會發生改變，從而提供一種識別的標志，為其它蛋白與DNA的結合產生協同或拮抗效應，它是一種動態轉錄調控成分，稱為組蛋白密碼 (Histone code)。這種常見的組蛋白外在修飾作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、腺苷二磷酸 (Adenosine diphosphate，ADP) 核糖基化、羰基化等，它們都是組蛋白密碼的基本元素。在組蛋白的修飾中，乙酰化、甲基化研究最多。乙酰化修飾大多在組蛋白H3的Lvs 9、l4、l8、23和H4的Lys 5、8、12、16等位點。對這兩種修飾結果的研究顯示，它們既能激活基因也能使基因沉默。在賴氨酸和精氨酸殘基的組蛋白甲基化是另一個重要的翻譯后修飾，可以根據靶點位置調節轉錄表達和活化。組蛋白賴氨酸甲基化的動力學依賴組蛋白甲基轉移酶 (Histone lysine methyl-transferases，HMTs) 和脫甲基酶 (Histone lysine methyl-demethylation enzyme，HDMs) 的拮抗作用，這有點類似乙酰化，但更新率較低，這使組蛋白甲基化的調節更穩定。催化甲基化反應的酶在腦發育和癲癇的病理過程中起著至關重要的作用[1, 2]。
研究表明，組蛋白修飾異常和基因表達改變是癲癇持續狀態動物模型及顳葉癲癇 (Temporal lobe epilepsy，TLE) 人群的重要特點。在TLE人群及癲癇持續狀態動物模型中，與腦發育有關的一種組蛋白去乙酰化酶 (Histone deacetylases，HDAC) 表達上調[1, 2]。另有研究表明，組蛋白去甲基化家族成員熱休克蛋白27相關蛋白1(Heat shock protein 27-associated protein 1，HSPBAP l) 表達于難治性癲癇患者的前部顳葉皮質區，而非正常調控區[3]。雖然還不清楚HSPBAP l通過何種機制導致癲癇發生和神經元死亡，但HSPBAP l可以抑制保護性熱休克蛋白27 (Heat shock protein 27，HSP 27) 的表達，加劇神經元死亡。丙戊酸是一種有效的抗癲癇藥物 (AEDs)，既往認為其能通過增加γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyrie acid，GABA) 的合成和減少GABA的降解，從而降低神經元的興奮性、抑制癲癇發作。近來大量研究發現丙戊酸也是HDAC抑制劑，同時能抑制HDAC的活性，這表明丙戊酸也可通過調節組蛋白乙酰化或去乙酰化控制癲癇發作。
1.2 DNA甲基化
DNA甲基化是在DNA甲基轉移酶 (DNA methyl transferase，DNMT) 介導下，將甲基從一個S-腺苷甲硫氨酸上轉移到C-5位置胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶[4]。這是哺乳動物DNA最常見的轉錄后調節方式之一。人類基因組DNA中5-甲基胞嘧啶大多數存在于結構基因的CpG島中，CpG甲基化的獨特分布模式對于基因沉默和染色體穩定性的控制至關重要。DNA甲基化主要是通過DNMT來催化，在許多神經系統疾病包括神經退行性病變和癲癇中發現了DNMT表達和活性的改變，這可能對癲癇的發病機制有重要的影響[5]。
在癲癇動物模型中發現不少表觀遺傳學改變，包括H3、H4組蛋白修飾改變、組蛋白變體H2A的過度磷酸化、神經元限制性沉默因子 (Neuron-restrictive silencer factor，NRSF) 的結合增加、微小RNA (micro-RNA，miRNA) 的表達異常、DNA甲基化模式變異。例如，腦源性神經營養因子 (Brian derived neurotrophic factor，BDNF) 的表達異常與癲癇發生有關。在小鼠癲癇模型中發現[6]，BDNF表達受多種機制調控，其中包括BDNF啟動子的甲基化。
Reelin是一種細胞外基質分子，主要作用是在大腦的發育過程中誘導調節神經元的遷移和板層結構形成，同時促進突觸可塑性形成、維持齒狀回的完整性。在人類TLE的腦組織標本中發現齒狀回區的顆粒細胞分散，并且伴Reelin蛋白的表達減少，這是TLE的重要解剖特征。Kobow等[7]研究發現Reelin蛋白的表達減少導致了顆粒細胞板層結構的破壞，且最先發現在伴海馬硬化的TLE患者中存在DNA啟動子甲基化異常。
1.3 非編碼RNA
功能性非編碼RNA在表觀遺傳修飾中發揮極其重要的作用。按大小分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA在基因簇以至于整個染色體水平發揮順式調節作用；短鏈RNA在基因組水平對基因表達進行調控，介導mRNA的降解、誘導染色質發生結構改變。目前研究較多的是小干涉RNA、miRNA、長鏈非編碼RNA (Long noncoding RNA，IncRNA)。
有研究發現，癲癇持續狀態可引起海馬CA區的miRNA水平上調，其中miR-132是上調最顯著的亞型，其抗炎相關作用很可能與癲癇發生密切相關；有類似作用的miRNA-146也在TLE動物模型的活性星形膠質細胞中發生了上調[8]。說明miRNA不僅參與神經元細胞的調節，在星形膠質細胞中也發揮重要作用。
與miRNA一樣，IncRNA在癲癇發生中亦發揮重要作用。IncRNA與染色質重組、轉錄、RNA轉錄后修飾等調控密切相關。長鏈RNA異常表達與許多疾病相關[9]。如FMR4和ASFMRl是源于FMR1基因位點的IncRNA，FMRl與脆性綜合征密切相關，脆性綜合患者的FMR4和ASFMR均是沉默基因[10, 11]。上述研究均表明lncRNA或許能夠影響基因位點突變包括癲癇在內的復雜的臨床表型。
2 表觀遺傳基因調控與局灶性癲癇中致癇性記憶
伴有海馬硬化的TLE是成人最常見的癲癇綜合征，具體發病機制目前仍不確切。超過1/3患者為藥物難治性癲癇[12]，其中一些患者需行外科手術，但術后仍有超過50%患者5年復發率較高，這可能與大腦具有產生持續性癇性發作的本質有關，其原因為基因的甲基化能使該基因永久沉默和不再激活，有可能使癇性發作后記憶長期保持，即致癇性記憶[13]。同時致癇灶內改變的分子結構可促使穩定的癲癇網絡進展為持續性癇樣發作，因此，推測DNA甲基化等表觀遺傳學的改變可能是致癇性記憶長期存在的分子基礎之一，并造成以反復自發性發作為特征的慢性神經系統疾病。
有研究顯示，家族性TLE與具有遺傳傾向的熱性驚厥或其他風險因素有關[14]，但TLE的病因仍未歸納入遺傳性癲癇[15]。然而在人類和動物實驗TLE模型中，通過微陣列分析探測到與TLE相關的異常候選基因[16]，并認為這些致病性基因參與了炎癥和應激、突觸傳遞和信號轉導、離子轉運、細胞代謝以及突觸可塑性等機制，推測癲癇發作導致的同步化神經元放電可誘導表觀基因組和下游基因表達發生改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA的表觀遺傳學改變可能會導致腦網絡功能和結構改變，從而促進癲癇的發生和發展[17]。越來越多的研究表明，中樞神經系統DNA甲基化可調控神經元網絡活性和突觸可塑性，TLE患者顳葉皮質中發現了DNA啟動子甲基化異常改變和DNMT基因表達增高。此外，毛果蕓香堿，杏仁核刺激和創傷性腦損傷后3種不同方法誘導的大鼠癲癇模型中亦均發現存在DNA啟動子甲基化異常。有研究顯示，伴或不伴有海馬硬化的TLE患者手術治療后，通過海馬樣本可檢測到基因組DNA甲基化改變[18]。雖然目前DNA甲基化與TLE的關聯證據還不夠，但通過現有的實驗證據顯示癲癇發作和慢性疾病的發展過程中有表觀遺傳學機制的參與，并指出特定的表觀遺傳學信號分子標志物很有潛力作為局灶性癲癇的分子診斷依據，且有望針對表觀遺傳學機制進行難治性癲癇的靶向表觀治療。
目前已有研究并批準上市的表觀遺傳學藥物，主要針對DNA異常甲基化和組蛋白的異常修飾，一些表觀遺傳學抑制劑 (例如氮雜胞苷和地西他濱) 已被批準用于血液性惡性腫瘤，亦在實體瘤中進行臨床試用[19]。除此之外，表觀遺傳學藥物對神經精神疾病的研究也在進行中，涉及到HDAC抑制劑、DNMT抑制劑和DNMT增強劑[20]，如HDAC抑制劑丙戊酸能改善精神分裂癥的癥狀，從癲癇治療的角度而言，丙戊酸是一種有效的AEDs，既往認為其能通過增加GABA的合成和減少GABA的降解，從而降低神經元的興奮性而抑制發作。近來發現丙戊酸也是HDAC抑制劑，能同時抑制HDACs的活性，表明丙戊酸可通過調節組蛋白乙酰化或去乙酰化起到控制癲癇發作的作用。另外，有研究發現了一種跟酮體代謝密切相關的表觀遺傳新修飾 (組蛋白三羥基丁酰化)，此修飾正來源于酮體之一--β-羥基丁酸，并廣泛存在于細胞的組蛋白賴氨酸上。三羥基丁酰化修飾變化靈敏地反映著體內外環境的變化，尤其是能量代謝改變。機體能夠通過組蛋白的修飾轉化為基因轉錄的調控，幫助快速調整并適應環境帶來的變化。揭示了酮體發揮生物學功能的新機制，并且有利于今后對生酮飲食在治療癲癇中的機制研究和對酮體生物學功能有更新的認識[21]。
3 表觀遺傳基因調控與特發性全面性癲癇
15%~20%的癲癇患者可診斷為特發性全面性癲癇 (Idiopathic generalized epilepsies，IGEs)，但研究顯示IGEs患病一致性在單卵孿生子中也并非100%，提示環境對發病有一定影響[22]。在單基因遺傳的癲癇家系分析中發現存在臨床表型的異質性，即在不同遺傳背景和環境因素影響下，相同基因型的個體因外顯率和表現度不同，性狀表現程度或所患疾病輕重程度上也存在差異，這種癲癇臨床表型異質性可能與基因修飾和/或環境因素誘導表觀遺傳變 (Epigenetic variation) 有關，即在基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化，它并不符合孟德爾遺傳規律的核內遺傳。研究表明很多涉及IGE致病基因都受到表觀遺傳的調節，包括SCN3A，KCNQ3，GABRG2，GABRA1和GABRB2基因等 (表 1)。癲癇致病基因多位于基因的編碼區破壞相應蛋白質的結構和功能，但是編碼蛋白的DNA序列在基因組中不到2%，因此癲癇患病的基因位點大多數在非編碼區域，提示表觀遺傳的調節機制和基因變異之間存在交叉 (例如IncRNA基因、啟動子、增強子和其他功能基因組元件) 共同促使疾病發生發展[22]。
表1
表觀遺傳學在特發性全面性癲癇機制中的證據
4 展望
目前關于表觀遺傳學與癲癇關系的研究比較少，對于癲癇的表觀遺傳學我們只有少量的數據，包括癲癇是否與特殊的DNA脫甲基化作用、核小體重塑、IncRNA、RNA編輯以及遺傳印記的相關研究還很少，而表觀遺傳修飾可以在大腦中傳遞信息，改變神經元活性，影響多種轉錄因子表達，這對癲癇的發生也起著重要作用，所以對表觀遺傳學的研究也將有助于更深入的了解癲癇發生機制。目前臨床上應用的AEDs主要是通過整體上降低神經元興奮性，從而提升其抑制放電水平來實現對癲癇的控制，這種治療手段不僅療效有限，還會對患者的行為能力產生未知的副作用，所以發現大量的致病基因及表觀遺傳學對癲癇的作用，將有助于癲癇發病機制的研究，從而研發出針對癲癇更有效的治療方法。
