顳葉癲癇 (Temporal lobe epilepsy, TLE) 是最常見的癲癇類型，大部分為藥物難治性癲癇，最主要的病理特征是海馬苔蘚纖維出芽和突觸重塑，是目前研究的熱點。國內外許多學者運用比較蛋白質組學技術，通過比較TLE患者或動物模型組與對照組的差異蛋白質，發現腦衰反應調節蛋白2(CRMP-2) 的表達下調最顯著，表明CRMP-2與TLE密切相關。CRMP-2屬于細胞質磷蛋白，高表達于中樞神經系統，尤其是神經元和少突膠質細胞。通過對CRMP-2表達信號通路作用機制的相關性研究，CRMP-2在經典通路中通過影響神經元微管的合成從而調節軸突和樹突的生長，推測CRMP-2在TLE海馬神經元損傷的作用是通過PTEK/P13K/Akt/GSK-3β/CRMP-2信號通路進行的，可揭示TLE的發病機制及為進一步的臨床治療提供新的作用靶點。
引用本文： 張文霞, 余洋, 林衛紅, 孟紅梅. 腦衰反應調節蛋白2的表達與顳葉癲癇關系的研究. 癲癇雜志, 2017, 3(2): 137-140. doi: 10.7507/2096-0247.20170020 復制
癲癇是多種病因導致的一種慢性神經系統疾病，以病程中有反復發作的神經元異常放電所致的短暫性中樞神經系統功能失常為特征[1]。顳葉癲癇 (Temporal lobe epilepsy, TLE) 是一種最常見的部分性難治性癲癇。海馬硬化 (Hippocampal sclerosis, HS) 是TLE最主要的病理特征，包括海馬苔蘚纖維出芽 (Mossy fiber sprating, MFS) 和突觸重塑，常常繼發于最初的顱腦損傷，包括腦外傷、腦卒中、腦腫瘤、腦膜炎和腦炎、兒童時期的熱性驚厥以及癲癇持續狀態，也有一部分病因不明。癲癇后常造成輕重不等的腦損傷，尤以海馬神經元損傷為主。研究發現，通過制備大鼠TLE，發現海馬神經元損傷，運用蛋白質組學技術將TLE大鼠海馬組織與正常對照組及手術對照組進行比較，鑒定出一系列差異表達蛋白質，其中腦衰反應調節蛋白2(Collapsion response mediator protein-2, CRMP-2) 為下調最顯著的蛋白質，提示其與TLE的發病密切相關。現將CRMP-2在海馬組織的表達與TLE的關系綜述如下。
1 顳葉癲癇中海馬神經元的損傷機制
海馬是邊緣系統的一部分，與學習、記憶、情感、應激和老化等有關，是目前多種疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥、唐氏綜合癥和癲癇等研究的焦點和重點。海馬分為CA1~CA4和齒狀回 (Demate gyms, DG)5個亞區，各亞區的結構、功能不同，對神經系統的易損性也不同。TLE分為內側TLE和外側TLE，其中內側TLE大部分屬于難治性癲癇，其最主要的病理特征是海馬MFS和突觸重塑。苔蘚纖維為齒狀回顆粒細胞發出的軸突，正常情況下只向同一片層的門區及CA3區投射，長期癲癇發作可誘發齒狀回MFS，芽生的軸突側支延伸回返至分子層，并在此層形成新的突觸鏈接，形成異常的興奮性突觸環路，并導致海馬結構選擇性神經元損傷，同時伴隨星形膠質細胞增生，即HS[2]。
海馬神經元損傷包括凋亡、自噬、程序性壞死3種途徑。目前，關于凋亡方面的研究較多，細胞外刺激因素，如氧自由基細胞因子、興奮性氨基酸等，可以激活信號轉導途徑將細胞外信號轉入細胞內，引起細胞凋亡[3]。此外缺血、缺氧以及繼發性氧化損傷也會觸發神經細胞的凋亡[4]。自噬是自噬小體與溶酶體結合，形成自噬溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子物質的過程，過度激活的自噬是神經元死亡的誘因，曾有學者稱之為Ⅱ型凋亡[5]。癲癇發作后神經元的死因形式與損傷強度和線粒體的功能狀態有關，當線粒體功能輕度受損時以細胞凋亡有關，而線粒體功能受損嚴重時以細胞程序性壞死為主。對于TLE而言，凋亡是神經元損傷的一個重要形式，可能影響發作敏感性和神經結構重建[6]。
2 腦衰反應調節蛋白2在顳葉癲癇發病機制中的作用
2.1 腦衰反應調節蛋白2的發現
腦衰反應調節蛋白家族 (CRMPs) 是神經系統內高度表達的細胞質磷蛋白，包括5個家族成員 (CRMP1-5)[7]。1995年Goshima等在研究導向蛋白3A (Sema3A) 誘導軸突生長崩潰通路中發現CRMP-2[8]，屬于CRMPs家族，不具備酶活性，盡管各種CRMP在外周組織也有表達，但在哺乳動物中，CRMP仍然主要表達于中樞神經系統[9]。并且在CRMP同系物中，CRMP-2表達最豐富。在中樞神經系統中，CRMP受到動態調節，其中只有CRMP-2在成人的神經元和少突膠質細胞中仍然高表達，并且CRMP-2主要表達在成人大腦的高度可塑性區域，如海馬、嗅球和小腦等。
任何一種疾病在表現出可察覺的癥狀之前，就已經有某些蛋白質在結構、表達數量、修飾方式與相互作用方面發生了變化。研究發現，TLE模型中，大鼠海馬組織中CRMP-2表達下降。同時有一種新型抗癲癇藥物拉科酰胺 (Lacosamide, LCM) 能提高CRMP-2表達水平，并可通過影響CRMP-2介導的微管聚合，使興奮性突觸數量減少，降低了創傷性腦損傷所致的癲癇發作[10]。同時對難治性部分性癲癇發作有很好的療效[11]。上述研究結果說明CRMP-2在癲癇的發病過程中發揮重要作用，同時為闡明疾病的病因與發病機制提供線索，為疾病的診斷與判斷預后提供了分子靶點。
2.2 腦衰反應調節蛋白2的生理功能
由于CRMP-2蛋白家族本身不具有酶活性，其蛋白的功能都是通過相應基因的敲除或者過表達來逐步發現的，此外，還可以通過與其他已知功能蛋白相互作用來了解。CRMP-2廣泛高表達于發育神經系統，海馬神經元處于生長狀態的軸突含有豐富的CRMP-2，其在軸突生長錐中主要以非磷酸化CRMP-2活性形式存在[12]。國外研究發現，CRMP-2是通過影響神經元中微管的合成從而調節軸突和樹突的生長，CRMP-2與管蛋白異二聚體相互作用而促進微管的聚集，而CRMP-2磷酸化后則喪失了與微管蛋白異二聚體及微管蛋白結合并促進微管組裝的能力，從而失去了促進軸突生長的作用[13]。因此，在神經元培養中，CRMP-2的表達量與神經元軸突的功能呈正相關，但磷酸化的CRMP-2則無促軸突生長的作用[14]。
此外，CRMP-2具有調節細胞表面黏附分子的活動的功能，如CRMP-2結合Numb分子 (NP-1，Sema3A受體復合物亞基) 結合，在L1(細胞表面黏附分子) 引導下，NP-1進入細胞內，從而完成Sema對生長錐的調節作用。同時，L1的內吞使其在細胞內的濃度增加，接著驅動蛋白/CRMP-2復合體沿著微管蛋白系統將相應細胞內的Numb分子運出神經元生長錐，從而循環利用Numb分子[15]。
2.3 腦衰反應調節蛋白2表達的信號通路中的作用機制
在CRMP-2調節生長錐崩解的經典通路中，Sema3A與其受體NP-1和叢狀蛋白 (PlexA1-3) 結合并激活Rac1, 影響下游激酶，最終激活糖原合酶3β(GSK3β)。GSK3β可以使CRMP-2上的蘇氨酸-590和蘇氨酸-514磷酸化，同時細胞周期蛋白激酶-5(CDK-5) 對CRMP-2絲氨酸-522的磷酸化也是GSK3β介導的CRMP-2磷酸化的必要條件[16, 17]。被CDK5和GSK3β激酶磷酸化的CRMP-2引起Tau蛋白病理性磷酸化，與阿爾茨海默病密切相關。磷酸化的CRMP-2失去對α/β微管蛋白異二聚體的親和性，因此，在軸突末端，微管的長度減少，引起軸突的回縮[18]。相反，神經營養蛋白-3和腦源性神經因子通過磷脂酰肌醇-3-激酶 (P13K)/Akt通過抑制GSK-3β，進而減少p-CRMP, 促進軸突生長[19]。可見，P13K/Akt/GSK-3β/CRMP-2通路是與軸突生長有關，TLE最主要的病理特征是海馬MFS和突觸重塑，因此，TLE與該通路密切相關。但是目前僅有與缺血性神經元損傷相關性研究，在癲癇發病中是否存在并起作用，需進一步研究和證明。
研究發現，存在其他一些細胞外信號通路，這些通路通過作用CRMP-2來調節依賴CRMP-2的神經結構。如CRMP-2通過一個次級的、不依賴臂板蛋白途徑對軸突產生影響。在這個過程中，CRMP-2結合微管驅動蛋白-1順向運輸含有神經營養蛋白受體酪氨酸激酶 (TrkB) 的囊泡[19, 20]。當TrkB插入到細胞膜，與其相應的配體結合，使F-肌動蛋白在軸突末端和生長錐中積累，從而促進軸突的生長。GSK3β-磷酸化的CRMP-2可以釋放驅動蛋白-1，阻礙Trk的功能，并能降低遠端軸突、生長錐和突觸以肌動蛋白為基礎的細胞骨架的完整性。
還有一種調節磷酸化CRMP-2的信號通路是獨立于Rac1/GSK3β外的調節通路。溶血磷酯酸激活RhoA-GTP酶，進而激活下游的Rho激酶，此激酶可以使CRMP-2的蘇氨酸-555磷酸化[21]。磷酸化的CRMP-2失去對臂板蛋白3A的負性調節，進而使生長錐回縮。
近來發現，在神經外傷、局部缺血損傷、興奮性毒性等情況下，一部分CRMP-2的C-末端水解產生一種58kDa的縮短的CRMP-2[22]。它是一種無障礙核定位信號，其主要作用是抑制神經突觸的生長。還有研究發現mTOR/p70S6K/CRMP-2通路與軸突生長有關，并且該通路在腫瘤發生過程中起到很關鍵的作用[23]。
2.4 腦衰反應調節蛋白2與顳葉癲癇最主要病理特征的關系
在神經病理學中，TLE最主要的病理特征是海馬MFS和突觸重塑。研究發現，TLE后海馬MFS增加，CRMP-2表達下降[10, 11]。在匹羅卡品誘導的TLE大鼠模型中，發現海馬齒狀回和CA3區磷酸化的GSK3β、CRMP-2水平及MFS均增加[24]。由于CRMP-2具有促進軸突生長作用，而磷酸化的CRMP-2喪失其促進軸突生長的作用，推測低表達的CRMP-2、磷酸化的CRMP-2在減少苔蘚纖維異常發芽、保護神經元中起重要作用。
根據上述研究，可知TLE模型中，磷酸化的GSK3β增加，通過CRMP-2調節生長錐崩解的經典通路，使磷酸化的CRMP-2增加。同時TLE中存在CRMP-2的差異性。可以推測TLE后海馬CRMP-2可能存在時空表達變化和磷酸化的調節機制：在癲癇發作早期，神經元受損較輕，因再生或輕微受損神經元軸突生長需求，CRMP-2可能暫時性上調表達，此時苔蘚纖維異常發芽較少，可能主要通過其磷酸化作用限制苔蘚纖維異常過度發芽；隨著癲癇病程進展，海馬損傷加重，神經元開始退化、丟失及極性受損，此時苔蘚纖維異常發芽數量增多，緊依靠CRMP-2的磷酸化作用已無法抑制苔蘚纖維異常增生，CRMP-2表達量開始下降，進一步抑制苔蘚纖維異常發芽。因此，研究TLE后海馬CRMP-2的時空表達特征及其磷酸化作用對揭示癲癇后海馬苔蘚纖維增生的精細調控機制可能具有重要意義。
已有研究發現，在中樞神經系統，第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源等位基因 (The phosphates and tensin homologue deleted on chromosome 10, PTEN) 參與P13k/Akt/GSK3β、mTOR、MAPK等途徑可抑制P13K的磷酸化作用，從而阻斷Akt及其下游激酶的活性，促進細胞凋亡[25]。抑制PTEN能夠提高CRMP-2的活性或表達，增加干細胞增殖、細胞體、樹突和軸突的生長、減少突觸可塑性以及改變其固有的興奮性，可能改善癲癇后腦損傷的預后[25]。在對腦缺血模型研究中，發現通過抑制PTEN活性，可激活P13K/Akt通路，導致GSK-3β活性降低，進而CRMP-2被GSK-3β磷酸化程度減少，神經軸突得以延長和分支，起到對腦損傷的保護作用[26]。推測可能存在PTEN/P13K/Akt/GSK-3β/CRMP-2信號通路，通過阻斷該通路中某個環節，調控CRMP-2表達，使CRMP-2的磷酸化減少從而抑制細胞凋亡，對TLE后腦損傷起到保護作用。目前TLE的CRMP-2相關研究少見，而若能夠證實CRMP-2在TLE海馬神經元損傷的作用是通過PTEN/P13K/Akt/GSK-3β/CRMP-2信號通路進行的，可進一步揭示其發病機制并為臨床治療提供新的作用靶點。
癲癇是多種病因導致的一種慢性神經系統疾病，以病程中有反復發作的神經元異常放電所致的短暫性中樞神經系統功能失常為特征[1]。顳葉癲癇 (Temporal lobe epilepsy, TLE) 是一種最常見的部分性難治性癲癇。海馬硬化 (Hippocampal sclerosis, HS) 是TLE最主要的病理特征，包括海馬苔蘚纖維出芽 (Mossy fiber sprating, MFS) 和突觸重塑，常常繼發于最初的顱腦損傷，包括腦外傷、腦卒中、腦腫瘤、腦膜炎和腦炎、兒童時期的熱性驚厥以及癲癇持續狀態，也有一部分病因不明。癲癇后常造成輕重不等的腦損傷，尤以海馬神經元損傷為主。研究發現，通過制備大鼠TLE，發現海馬神經元損傷，運用蛋白質組學技術將TLE大鼠海馬組織與正常對照組及手術對照組進行比較，鑒定出一系列差異表達蛋白質，其中腦衰反應調節蛋白2(Collapsion response mediator protein-2, CRMP-2) 為下調最顯著的蛋白質，提示其與TLE的發病密切相關。現將CRMP-2在海馬組織的表達與TLE的關系綜述如下。
1 顳葉癲癇中海馬神經元的損傷機制
海馬是邊緣系統的一部分，與學習、記憶、情感、應激和老化等有關，是目前多種疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥、唐氏綜合癥和癲癇等研究的焦點和重點。海馬分為CA1~CA4和齒狀回 (Demate gyms, DG)5個亞區，各亞區的結構、功能不同，對神經系統的易損性也不同。TLE分為內側TLE和外側TLE，其中內側TLE大部分屬于難治性癲癇，其最主要的病理特征是海馬MFS和突觸重塑。苔蘚纖維為齒狀回顆粒細胞發出的軸突，正常情況下只向同一片層的門區及CA3區投射，長期癲癇發作可誘發齒狀回MFS，芽生的軸突側支延伸回返至分子層，并在此層形成新的突觸鏈接，形成異常的興奮性突觸環路，并導致海馬結構選擇性神經元損傷，同時伴隨星形膠質細胞增生，即HS[2]。
海馬神經元損傷包括凋亡、自噬、程序性壞死3種途徑。目前，關于凋亡方面的研究較多，細胞外刺激因素，如氧自由基細胞因子、興奮性氨基酸等，可以激活信號轉導途徑將細胞外信號轉入細胞內，引起細胞凋亡[3]。此外缺血、缺氧以及繼發性氧化損傷也會觸發神經細胞的凋亡[4]。自噬是自噬小體與溶酶體結合，形成自噬溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子物質的過程，過度激活的自噬是神經元死亡的誘因，曾有學者稱之為Ⅱ型凋亡[5]。癲癇發作后神經元的死因形式與損傷強度和線粒體的功能狀態有關，當線粒體功能輕度受損時以細胞凋亡有關，而線粒體功能受損嚴重時以細胞程序性壞死為主。對于TLE而言，凋亡是神經元損傷的一個重要形式，可能影響發作敏感性和神經結構重建[6]。
2 腦衰反應調節蛋白2在顳葉癲癇發病機制中的作用
2.1 腦衰反應調節蛋白2的發現
腦衰反應調節蛋白家族 (CRMPs) 是神經系統內高度表達的細胞質磷蛋白，包括5個家族成員 (CRMP1-5)[7]。1995年Goshima等在研究導向蛋白3A (Sema3A) 誘導軸突生長崩潰通路中發現CRMP-2[8]，屬于CRMPs家族，不具備酶活性，盡管各種CRMP在外周組織也有表達，但在哺乳動物中，CRMP仍然主要表達于中樞神經系統[9]。并且在CRMP同系物中，CRMP-2表達最豐富。在中樞神經系統中，CRMP受到動態調節，其中只有CRMP-2在成人的神經元和少突膠質細胞中仍然高表達，并且CRMP-2主要表達在成人大腦的高度可塑性區域，如海馬、嗅球和小腦等。
任何一種疾病在表現出可察覺的癥狀之前，就已經有某些蛋白質在結構、表達數量、修飾方式與相互作用方面發生了變化。研究發現，TLE模型中，大鼠海馬組織中CRMP-2表達下降。同時有一種新型抗癲癇藥物拉科酰胺 (Lacosamide, LCM) 能提高CRMP-2表達水平，并可通過影響CRMP-2介導的微管聚合，使興奮性突觸數量減少，降低了創傷性腦損傷所致的癲癇發作[10]。同時對難治性部分性癲癇發作有很好的療效[11]。上述研究結果說明CRMP-2在癲癇的發病過程中發揮重要作用，同時為闡明疾病的病因與發病機制提供線索，為疾病的診斷與判斷預后提供了分子靶點。
2.2 腦衰反應調節蛋白2的生理功能
由于CRMP-2蛋白家族本身不具有酶活性，其蛋白的功能都是通過相應基因的敲除或者過表達來逐步發現的，此外，還可以通過與其他已知功能蛋白相互作用來了解。CRMP-2廣泛高表達于發育神經系統，海馬神經元處于生長狀態的軸突含有豐富的CRMP-2，其在軸突生長錐中主要以非磷酸化CRMP-2活性形式存在[12]。國外研究發現，CRMP-2是通過影響神經元中微管的合成從而調節軸突和樹突的生長，CRMP-2與管蛋白異二聚體相互作用而促進微管的聚集，而CRMP-2磷酸化后則喪失了與微管蛋白異二聚體及微管蛋白結合并促進微管組裝的能力，從而失去了促進軸突生長的作用[13]。因此，在神經元培養中，CRMP-2的表達量與神經元軸突的功能呈正相關，但磷酸化的CRMP-2則無促軸突生長的作用[14]。
此外，CRMP-2具有調節細胞表面黏附分子的活動的功能，如CRMP-2結合Numb分子 (NP-1，Sema3A受體復合物亞基) 結合，在L1(細胞表面黏附分子) 引導下，NP-1進入細胞內，從而完成Sema對生長錐的調節作用。同時，L1的內吞使其在細胞內的濃度增加，接著驅動蛋白/CRMP-2復合體沿著微管蛋白系統將相應細胞內的Numb分子運出神經元生長錐，從而循環利用Numb分子[15]。
2.3 腦衰反應調節蛋白2表達的信號通路中的作用機制
在CRMP-2調節生長錐崩解的經典通路中，Sema3A與其受體NP-1和叢狀蛋白 (PlexA1-3) 結合并激活Rac1, 影響下游激酶，最終激活糖原合酶3β(GSK3β)。GSK3β可以使CRMP-2上的蘇氨酸-590和蘇氨酸-514磷酸化，同時細胞周期蛋白激酶-5(CDK-5) 對CRMP-2絲氨酸-522的磷酸化也是GSK3β介導的CRMP-2磷酸化的必要條件[16, 17]。被CDK5和GSK3β激酶磷酸化的CRMP-2引起Tau蛋白病理性磷酸化，與阿爾茨海默病密切相關。磷酸化的CRMP-2失去對α/β微管蛋白異二聚體的親和性，因此，在軸突末端，微管的長度減少，引起軸突的回縮[18]。相反，神經營養蛋白-3和腦源性神經因子通過磷脂酰肌醇-3-激酶 (P13K)/Akt通過抑制GSK-3β，進而減少p-CRMP, 促進軸突生長[19]。可見，P13K/Akt/GSK-3β/CRMP-2通路是與軸突生長有關，TLE最主要的病理特征是海馬MFS和突觸重塑，因此，TLE與該通路密切相關。但是目前僅有與缺血性神經元損傷相關性研究，在癲癇發病中是否存在并起作用，需進一步研究和證明。
研究發現，存在其他一些細胞外信號通路，這些通路通過作用CRMP-2來調節依賴CRMP-2的神經結構。如CRMP-2通過一個次級的、不依賴臂板蛋白途徑對軸突產生影響。在這個過程中，CRMP-2結合微管驅動蛋白-1順向運輸含有神經營養蛋白受體酪氨酸激酶 (TrkB) 的囊泡[19, 20]。當TrkB插入到細胞膜，與其相應的配體結合，使F-肌動蛋白在軸突末端和生長錐中積累，從而促進軸突的生長。GSK3β-磷酸化的CRMP-2可以釋放驅動蛋白-1，阻礙Trk的功能，并能降低遠端軸突、生長錐和突觸以肌動蛋白為基礎的細胞骨架的完整性。
還有一種調節磷酸化CRMP-2的信號通路是獨立于Rac1/GSK3β外的調節通路。溶血磷酯酸激活RhoA-GTP酶，進而激活下游的Rho激酶，此激酶可以使CRMP-2的蘇氨酸-555磷酸化[21]。磷酸化的CRMP-2失去對臂板蛋白3A的負性調節，進而使生長錐回縮。
近來發現，在神經外傷、局部缺血損傷、興奮性毒性等情況下，一部分CRMP-2的C-末端水解產生一種58kDa的縮短的CRMP-2[22]。它是一種無障礙核定位信號，其主要作用是抑制神經突觸的生長。還有研究發現mTOR/p70S6K/CRMP-2通路與軸突生長有關，并且該通路在腫瘤發生過程中起到很關鍵的作用[23]。
2.4 腦衰反應調節蛋白2與顳葉癲癇最主要病理特征的關系
在神經病理學中，TLE最主要的病理特征是海馬MFS和突觸重塑。研究發現，TLE后海馬MFS增加，CRMP-2表達下降[10, 11]。在匹羅卡品誘導的TLE大鼠模型中，發現海馬齒狀回和CA3區磷酸化的GSK3β、CRMP-2水平及MFS均增加[24]。由于CRMP-2具有促進軸突生長作用，而磷酸化的CRMP-2喪失其促進軸突生長的作用，推測低表達的CRMP-2、磷酸化的CRMP-2在減少苔蘚纖維異常發芽、保護神經元中起重要作用。
根據上述研究，可知TLE模型中，磷酸化的GSK3β增加，通過CRMP-2調節生長錐崩解的經典通路，使磷酸化的CRMP-2增加。同時TLE中存在CRMP-2的差異性。可以推測TLE后海馬CRMP-2可能存在時空表達變化和磷酸化的調節機制：在癲癇發作早期，神經元受損較輕，因再生或輕微受損神經元軸突生長需求，CRMP-2可能暫時性上調表達，此時苔蘚纖維異常發芽較少，可能主要通過其磷酸化作用限制苔蘚纖維異常過度發芽；隨著癲癇病程進展，海馬損傷加重，神經元開始退化、丟失及極性受損，此時苔蘚纖維異常發芽數量增多，緊依靠CRMP-2的磷酸化作用已無法抑制苔蘚纖維異常增生，CRMP-2表達量開始下降，進一步抑制苔蘚纖維異常發芽。因此，研究TLE后海馬CRMP-2的時空表達特征及其磷酸化作用對揭示癲癇后海馬苔蘚纖維增生的精細調控機制可能具有重要意義。
已有研究發現，在中樞神經系統，第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源等位基因 (The phosphates and tensin homologue deleted on chromosome 10, PTEN) 參與P13k/Akt/GSK3β、mTOR、MAPK等途徑可抑制P13K的磷酸化作用，從而阻斷Akt及其下游激酶的活性，促進細胞凋亡[25]。抑制PTEN能夠提高CRMP-2的活性或表達，增加干細胞增殖、細胞體、樹突和軸突的生長、減少突觸可塑性以及改變其固有的興奮性，可能改善癲癇后腦損傷的預后[25]。在對腦缺血模型研究中，發現通過抑制PTEN活性，可激活P13K/Akt通路，導致GSK-3β活性降低，進而CRMP-2被GSK-3β磷酸化程度減少，神經軸突得以延長和分支，起到對腦損傷的保護作用[26]。推測可能存在PTEN/P13K/Akt/GSK-3β/CRMP-2信號通路，通過阻斷該通路中某個環節，調控CRMP-2表達，使CRMP-2的磷酸化減少從而抑制細胞凋亡，對TLE后腦損傷起到保護作用。目前TLE的CRMP-2相關研究少見，而若能夠證實CRMP-2在TLE海馬神經元損傷的作用是通過PTEN/P13K/Akt/GSK-3β/CRMP-2信號通路進行的，可進一步揭示其發病機制并為臨床治療提供新的作用靶點。