引用本文： 易楠, 陳陽美, 沈鼎烈. 結節性硬化癥繼發癲癇54例臨床分析. 癲癇雜志, 2017, 3(2): 107-114. doi: 10.7507/2096-0247.20170015 復制
結節性硬化癥 (Tuberous sclerosis complex，TSC) 是一種罕見的、常染色體顯性遺傳性疾病[1]。該病的特點是良性腫瘤的發生和多器官的損傷，包括腦、腎、肺、心、眼、皮膚等器官[2]。癲癇是TSC患者常見癥狀之一，有報道多達96%的患者合并有癲癇發作[2, 3]。TSC是由TSC1和TSC2腫瘤抑制基因突變引起[1]。TSC1和TSC2分別編碼錯構瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白[4-6]，對腫瘤的抑制起積極作用。癲癇是TSC最常見的癥狀也是最主要的就診原因，幾乎每個類型的發作形式都能在TSC繼發癲癇患者中被觀察到[7]。TSC癲癇患者的治療目標是在診斷后盡早終止癲癇，以改善認知功能及提高生活質量。當前的治療措施包括抗癲癇藥物 (AEDs)、促皮質激素 (Adrenocorticotrphin，ACTH)、手術、生酮飲食以及迷走神經刺激術等[8, 9]。為了提高對該病的認識，現就2012年5月-2015年5月在廣州三九腦科醫院癲癇中心住院及門診隨訪的54例TSC繼發癲癇患者的臨床表現、腦電圖 (EEG)、影像學以及治療預后等相關資料報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2012年5月-2015年5月在廣東三九腦科醫院住院及門診隨訪的54例TSC繼發癲癇患者的臨床資料進行回顧性研究。本研究獲得患者知情同意及廣東三九腦科醫院倫理委員會批準。
1.1.1 入選標準
①符合2012年國際TSC共識大會制定的TSC臨床診斷標準 (表 1)[10]，滿足2項主要特征或1項主要特征加2項次要特征可以確定診斷；②既往有明確的癇性發作病史。
表1
TSC臨床診斷標準
Table1.
Clinical diagnostic criteria for TSC
1.1.2 排除標準
①合并有其他可能導致癇性發作的疾病；②病歷資料不完整；③由于各種因素未能連續治療或失訪。
1.2 方法
1.2.1 臨床資料的收集
回顧分析病歷資料，包括性別、年齡、既往史、孕產史、家族史、皮膚損害、智能水平、癲癇發作的類型、頻率、持續時間、EEG、影像資料、治療及預后等。對智能的評估主要根據韋氏智力量表測量以及病史、電話隨訪等。EEG記錄均為長程視頻腦電圖 (VEEG)。對本組54例患者進行門診隨訪10~12個月并評價療效。
1.2.2 療效評價標準
①控制：臨床無發作；②有效：發作頻率減少≥50%；③無效：發作頻率減少 < 50%或者發作頻率增多。
1.3 統計學方法
數據分析使用SPSS 19.0統計軟件處理。組間計數資料采用χ2檢驗，P值 < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本次研究共納入TSC繼發癲癇患者54例，其中男29例 (53.7%)，女25例 (46.3%)，男:女=1.2 :1。初發年齡1d~24歲，中位年齡1歲8個月。其中 < 1歲20例 (37%)， < 3歲12例 (22.2%)， < 7歲9例 (16.7%)， < 18歲9例 (16.7%)，>18歲4例 (7.4%)。54例TSC繼發癲癇患者中，母孕產史異常者7例 (13.0%)，其中1例母親反復多次流產并行保胎治療13周，懷孕26周時查彩色多普勒超聲見患兒心室內占位性病變；1例早產；1例出生時缺氧史；4例出生時臍帶繞頸。54例TSC繼發癲癇患者中8例 (14.8%) 有相關家族史，2例患者家屬確診TSC；4例患者家屬有癲癇發作；2例患者家屬發現皮疹但無癲癇發作。無明確家族史者46例 (85.2%)。
2.2 臨床特點
2.2.1 皮膚損害
54例患者中有45例合并皮膚損害 (83.3%)，其中28例有血管纖維瘤 (51.9%)，33例色素脫失斑 (61.1%)，11例鯊魚皮斑 (20.4%)，4例牛奶咖啡斑 (7.4%)。僅有1種皮損者20例 (37.0%)，2種及以上皮損者25例 (46.3%)。未見皮膚損害者9例 (16.7%)。
2.2.2 智能及精神評價
54例患者中發現智能減退者35例 (64.8%)，無明顯異常19例 (35.2%)；1例患者有自閉癥 (1.9%)，1例患者有器質性精神障礙 (1.9%)。
2.2.3 癲癇發作
54例患者表現的發作類型依次主要有全身強直陣攣發作26例 (48.1%)、復雜部分性發作18例 (33.3%)、部分發作繼發全身強直陣攣發作16例 (29.6%)、痙攣發作14例 (25.9%) 等。同一患者可有多種發作類型，表現為1種發作類型的有27例 (50.0%)，2種發作類型18例 (33.3%)，3種發作類型9例 (16.7%)。54例患者中共有14例患者 (25.9%) 出現痙攣發作，其中6例僅表現為痙攣發作，余8例表現為痙攣發作合并其他類型發作。發作頻率和持續時間：以痙攣發作頻率最高，常連續多次成串出現，5~80次/d，每次持續數秒鐘；其他發作類型1~20次/年不等。發生癲癇持續狀態者2例。
2.3 腦電圖
54例患者均行VEEG檢查，異常53例 (98.15%)，正常1例 (1.85%)。異常的53例患者發作間期均可見癇樣放電，額葉及顳葉為主要放電部位，表現為棘波、尖波、棘慢波、尖慢波、多棘慢復合波以及高度失律、基本節律變慢等。嬰兒痙攣癥14例，其中7例 (50%) 表現為典型高度失律或變異性高度失律。VEEG監測中26例出現臨床發作 (48.15%)，其中1種發作類型15例，表現為全面性發作10例 (其中全面強直陣攣發作3例、痙攣發作3例、失神發作2例、強直發作1例、肌陣攣發作1例)，部分性發作5例 (復雜部分性發作4例、簡單部分性發作1例)；2種發作類型的5例 (痙攣發作+部分性發作1例、痙攣發作+全面強直癥攣發作1例、部分性發作+部分發作繼發全身強直陣攣發作1例、痙攣發作+強直性發作1例、失神發作+自動癥1例)；3種發作類型的1例 (強直發作+肌陣攣發作+痙攣發作)；不能分類的發作5例。
2.4 影像學檢查
54例患者均行頭部MRI和 (或) CT檢查。有46例行頭部MRI，其中1例僅有室管膜下結節，3例僅有腦葉結節，余42例均有室管膜下結節和腦葉結節 (如圖 1a、1b)；3例有腦軟化灶；2例患者腦萎縮，其中1例幕上彌漫性腦萎縮，1例小腦萎縮；2例側腦室SEGA；1例四腦室室管膜瘤 (圖 1c)；1例皮質發育不良；1例顱骨骨瘤；1例海馬萎縮硬化；1例白質髓鞘化不良。
圖1
TSC繼發癲癇患者腦MRI表現
Figure1.
Brain magnetic resonance imaging of patients with epilepsy induced by TSC
54例患者中有19例行頭部CT檢查，均發現顱內鈣化灶 (圖 2a、2b)。2例腹部CT顯示雙腎多發錯構瘤病灶；1例雙腎、胸腰椎部分椎體及附件骨質、雙肺多發異常密度影，考慮為結節性硬化病變。
圖2
TSC繼發癲癇患者腦CT表現
Figure2.
Brain computed tomography of patients with epilepsy induced by TSC
2.5 治療與隨訪
54例患者均服用正規AEDs治療。其中予以單藥治療21例 (38.9%), 2種藥物聯合治療18例 (33.3%), 3種藥物聯合治療10例 (18.5%), 4種藥物聯合治療5例 (9.3%)。隨訪結果顯示, 癲癇發作控制17例 (31.5%)、有效20例 (37.0%)、無效17例 (31.5%)。將控制組和有效組合并為總有效組, 則癲癇治療總有效37例 (68.5%)。
17例癲癇控制的患者中, 單藥治療10例; 2種藥物聯合治療5例; 3種藥物聯合治療2例。20例治療有效的患者中, 單藥治療7例; 2種藥物聯合治療6例; 3種藥物聯合治療5例; 4種藥物聯合治療2例。
17例治療無效的患者中, 單藥治療4例; 2種藥物聯合治療7例; 3種藥物聯合治療3例; 4種藥物聯合治療3例。見表 2。
表2
治療方案及療效
Table2.
Therapeutic schedule and efficacy
2例患者行手術治療, 治療后仍有發作, 但頻率較前減少, 均為有效。7例 (13.0%) 患者添加雷帕霉素或依維莫斯治療, 控制3例, 有效2例, 無效2例。14例合并痙攣發作的患者, 控制2例, 有效7例, 無效5例; 其中3例使用氨己稀酸治療, 1例控制, 2例有效; 2例使用ACTH治療, 1例有效, 1例無效; 2例痙攣發作患者使用多種藥物聯合治療無效后添加生酮飲食治療有效。
2.6 結節性硬化癥繼發癲癇患者智能減退臨床特點分析
將本組患者分為智能正常 (19例) 和智能減退 (35例) 兩組, 分析智能減退患者的臨床特點。根據χ2檢驗所示, 癲癇初發年齡 < 3歲和初發年齡>3歲的患者在智能減退情況上的比較差異有統計學意義 (P=0.000), 智能減退組初發年齡 < 3歲27例 (77.1%), 智能正常組初發年齡 < 3歲5例 (26.3%); 患者是否合并痙攣發作在智能減退情況上的比較差異有統計學意義 (P=0.004), 智能減退組中合并痙攣發作的患者14例 (40%), 智能正常組中無合并痙攣發作的患者。而不同性別、皮膚損害、發作類型的種數在患者智能減退比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表 3。
表3
TSC繼發癲癇患者智能減退臨床特點分析
Table3.
Clinical feature of intelligent disabled patients with seizure secondary to TSC
2.7 結節性硬化癥伴痙攣發作患者臨床特點分析
將本組患者分為TSC伴痙攣發作 (14例) 和不伴痙攣發作 (40例) 兩組，分析TSC伴痙攣發作患者的臨床特點。根據χ2檢驗所示，不同性別的患者在是否伴有痙攣發作上的比較差異有統計學意義 (P=0.028)，伴痙攣發作組中女性患者10例 (71.4%)、男性患者4例 (28.6%)，無痙攣發作組中女性患者15例 (37.5%)、男性患者25例 (62.5%)；癲癇初發年齡 < 1歲和初發年齡>1歲在患者是否伴有痙攣發作上的比較差異有統計學意義 (P=0.014)，伴痙攣發作組中初發年齡 < 1歲者9例 (64.3%)，不伴痙攣發作中初發年齡 < 1歲者11例 (27.5%)。而有無家族史、皮膚損害、發作類型的種數在患者是否伴有痙攣發作上的比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表 4。
表4
結節性硬化伴痙攣發作患者臨床特點分析
Table4.
Clinical feature of TSC with spasms
2.8 結節性硬化癥繼發癲癇患者用藥方案分析
將本研究患者分為單一用藥 (22例) 組和聯合用藥 (32例) 組，分析TSC患者用藥方案相關因素。根據χ2檢驗所示，不同智能發育情況在用藥方案上的比較差異有統計學意義 (P=0.014)，聯合用藥組中智能減退患者25例 (78.1%)，單一用藥組中智能減退者10例 (45.5%)。而性別、初發年齡、有無家族史、有無皮膚損害、是否合并痙攣發作、發作類型的種數在用藥方案選擇上的比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表 5。
表5
TSC繼發癲癇患者用藥方案分析
Table5.
Therapeutic regimens in patients with seizure secondary to TSC
3 討論
TSC是一種少見的常染色體顯性遺傳性疾病，人口研究顯示TSC發病率約1/6 000~1/9 000，估計世界范圍內有2百萬患者[11]。該病有兩個已知的遺傳位點：TSC1在染色體9q34上發現，TSC2在染色體16p13上發現[5, 6, 11]。90%的臨床病例都是TSC2基因突變而來，TSC1和TSC2突變可引起相同的臨床表現[12-14]。中樞神經系統受累的結構特點包括皮質結節、室管膜下結節、灰質異位、白質異常[15-18]、腦腫瘤等，常發生在兒童或成年早期[4]。一般說來，TSC2突變引起的TSC臨床癥狀比TSC1要嚴重[12, 19-21]。該病診斷主要依靠臨床診斷或基因確診[10]。
癲癇是TSC最常見的癥狀也是最常見的就診原因。72%~85%TSC患者有癇性發作病史，超過80%癲癇患者在3歲前發病[22, 23]。TSC可合并嬰兒痙攣癥 (Infantile spasms，IS)，通常與嚴重的認知功能損害、極差的神經系統預后有關，在兒童TSC患者有較高的發病率。有研究指出，IS影響了大約1/3的TSC患者，甚至有報道發病率高達75% [7, 24]。約60%的TSC患者癲癇發作是在出生后的幾個月內[2, 22]。有報道指出，69%的患者通常1歲以內起病[25]，超過80%的患者在3歲前發病。本研究中，TSC繼發癲癇患者多數在3歲以內發病 (32例，59.2%)，尤其在1歲以內是發病高峰 (20例，37%)，并且隨年齡增加癲癇發病率呈下降趨勢。幾乎所有TSC患者中樞神經系統都受累，除了癲癇之外，還可能合并有認知功能障礙、自閉癥、焦慮、抑郁以及其他神經系統發育和行為異常[26]。既往文獻報道TSC患者常伴發智能障礙，發生率為40%~70%[27, 28]。在合并IS的TSC患者中，存在中至重度智能低下的患者約85%~100%，且發病年齡低下、癲癇的難治性與智能高低關系密切[29-30]。在臨床工作中，TSC患者的精神問題還沒有引起足夠重視，目前TSC相關神經精神異常已在研究中以使其能更好的在臨床中被認識[31, 32]。雖然TSC是常染色體顯性遺傳病，但有65%~75%的散發患者是由于基因突變引起[11]。在國內臨床上發現約1/3的患者有家族史。皮膚損害為TSC患者常見臨床表現，包括色素脫失斑、纖維斑塊 (常在嬰兒期表現)、面部血管纖維瘤、鯊魚皮斑 (年長的兒童) 以及甲周纖維瘤 (年長的兒童及成人) 等[10]。對于TSC繼發癲癇的患者，EEG的檢測至關重要。即使沒有出現明顯的癇性發作，TSC患者仍需進行基線EEG檢查。國際TSC指南指出，當癲癇發作不清楚時，可以進行>24 h的VEEG檢測，以便于更好的了解患者癲癇發作情況。TSC患者常合并其他臟器損害，如腎臟血管平滑肌脂肪瘤、心臟橫紋肌瘤、肺淋巴管肌瘤病等。腎臟血管平滑肌脂肪瘤通常多發并且常累及雙側，特別是在患者成年期的時候可以長大，引起出血、疼痛和腎臟功能受損[33]。大約有5%的病人因為缺少TSC2以及鄰近的PKD1基因而患有早發型多囊腎[34]。心臟橫紋肌瘤發生在超過一半數以上的嬰兒TSC患者。且通常是多發的，能夠被產前超聲檢查出來[35]。肺淋巴管平滑肌瘤病通常多發生在成年女性，臨床表現為咳嗽、咯血、呼吸短促、氣胸，甚至可能發展為呼吸衰竭[36]。
TSC患者癲癇的早期治療是被推薦的。然而除了IS外，指導抗驚厥治療的證據有限。氨己烯酸被國際TSC共識組指南推薦作為IS的一線用藥，ACTH作為二線治療[9]。有報道指出，氨己烯酸似乎能終止高達95%的TSC相關性痙攣[9, 37]。但氨己烯酸引起的進行性不可逆轉的視野缺損等風險在9%~63%(平均37%) 使用該藥的病例中被報道[38]。正因為氨己烯酸的視網膜毒性使得其應用受到一定限制，所以國內外一些專家建議ACTH作為IS的首選藥物。有專家也推薦氨己烯酸作為早發性局灶性癲癇的一線治療[9]，盡管這個推薦目前沒有清楚的被共識小組聲明。在一個前瞻性的研究中，兒童TSC早發性局灶性癲癇一開始就立即使用氨己烯酸能夠減少后來癲癇腦病和智力障礙的風險[39]。除了IS和局灶性發作之外的其他癇性發作應按照癲癇標準治療指南來治療。
其他治療方法，例如手術、生酮飲食、迷走神經刺激術等都是被需要的。在一個TSC癲癇手術的系統評價中[40]，59%的患者手術后不再發作，并發現手術治療對于1歲以后首次癲癇發作最有效。在本研究中，有2例患者行手術治療，手術后癲癇仍有發作，但頻率較前減少。對于不適合做手術的難治性藥物性癲癇患者，可以考慮迷走神經刺激術或生酮飲食。一項研究報道，在生酮飲食6個月之后，超過90%的TSC患兒癲癇發作的頻率減少50%以上[41]。本組患者未使用迷走神經刺激術，有2例痙攣發作患者使用多種藥物聯合治療無效后添加生酮飲食治療有效。
盡管現有藥物以及非藥物治療，TSC繼發癲癇的控制率仍較低，所以現在迫切需要一個新的治療方案。TSC是由1個或2個TSC基因突變引起的多器官損害的疾病。這兩個基因產物形成一個功能復合物，控制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR) 信號通路。mTOR信號通路和多種細胞功能有關，包括蛋白質的合成、細胞的生長和增殖、突觸的可塑性等，能影響神經元的興奮性，促進癲癇的發生。mTOR抑制劑依維莫斯是第一個在美國及歐洲證明能夠治療TSC引起的SEGA和腎血管平滑肌脂肪瘤的藥物[42, 43]。關于依維莫斯治療TSC相關難治性癲癇的潛在作用目前正在進行大型3期臨床試驗EXIST-3。既往已有一系列小型臨床試驗，表明了mTOR抑制劑治療TSC繼發癲癇有光明的前景。在本研究中有7例 (13.0%) 患者添加雷帕霉素/依維莫斯治療，3例控制，2例有效，2例無效。在使用mTOR抑制劑的7例患者中控制及有效患者共5例 (5/7，71.4%)，可見mTOR抑制劑對于TSC相關難治性癲癇療效較顯著。
本研究中，TSC繼發癲癇患者智能減退與癲癇初發年齡 < 3歲以及合并痙攣發作有關，與性別、皮膚損害、發作類型的多少無關。TSC患者合并痙攣發作與患者性別及癲癇初發年齡 < 1歲有關，女性患者更易合并痙攣發作，與有無家族史、皮膚損害以及發作類型的多少無關。TSC繼發癲癇患者用藥方案與患者智能發育情況有關，智能減退患者以聯合用藥為主，智能正常患者以單一用藥為主，與患者性別、初發年齡、家族史、皮膚損害、是否合并痙攣發作以及發作類型的多少無關。
本研究收集的病例樣本量較少，并且為單中心研究，代表性不足；且部分資料來自家屬及患者的回憶，存在一定偏倚。
本研究回顧性分析了54例TSC繼發癲癇患者的臨床資料，臨床醫師根據患者的癲癇發作、智能低下、皮膚損害、影像學檢查等方面不難做出正確診斷。但是TSC患者癲癇發作不易控制，在診療過程中應定期隨訪患者EEG、智能發育情況及頭顱影像學檢查等，及時調整治療方案以取得最佳療效。近年來，針對mTOR抑制劑而進行了一系列藥物試驗，試驗結果表明其不但對TSC繼發的SEGA、腎血管平滑肌脂肪瘤等有明顯療效，也對TSC繼發癲癇有很好的控制作用，故mTOR抑制劑已逐漸成為治療TSC繼發癲癇的研究熱點。
結節性硬化癥 (Tuberous sclerosis complex，TSC) 是一種罕見的、常染色體顯性遺傳性疾病[1]。該病的特點是良性腫瘤的發生和多器官的損傷，包括腦、腎、肺、心、眼、皮膚等器官[2]。癲癇是TSC患者常見癥狀之一，有報道多達96%的患者合并有癲癇發作[2, 3]。TSC是由TSC1和TSC2腫瘤抑制基因突變引起[1]。TSC1和TSC2分別編碼錯構瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白[4-6]，對腫瘤的抑制起積極作用。癲癇是TSC最常見的癥狀也是最主要的就診原因，幾乎每個類型的發作形式都能在TSC繼發癲癇患者中被觀察到[7]。TSC癲癇患者的治療目標是在診斷后盡早終止癲癇，以改善認知功能及提高生活質量。當前的治療措施包括抗癲癇藥物 (AEDs)、促皮質激素 (Adrenocorticotrphin，ACTH)、手術、生酮飲食以及迷走神經刺激術等[8, 9]。為了提高對該病的認識，現就2012年5月-2015年5月在廣州三九腦科醫院癲癇中心住院及門診隨訪的54例TSC繼發癲癇患者的臨床表現、腦電圖 (EEG)、影像學以及治療預后等相關資料報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2012年5月-2015年5月在廣東三九腦科醫院住院及門診隨訪的54例TSC繼發癲癇患者的臨床資料進行回顧性研究。本研究獲得患者知情同意及廣東三九腦科醫院倫理委員會批準。
1.1.1 入選標準
①符合2012年國際TSC共識大會制定的TSC臨床診斷標準 (表 1)[10]，滿足2項主要特征或1項主要特征加2項次要特征可以確定診斷；②既往有明確的癇性發作病史。
表1
TSC臨床診斷標準
Table1.
Clinical diagnostic criteria for TSC
1.1.2 排除標準
①合并有其他可能導致癇性發作的疾病；②病歷資料不完整；③由于各種因素未能連續治療或失訪。
1.2 方法
1.2.1 臨床資料的收集
回顧分析病歷資料，包括性別、年齡、既往史、孕產史、家族史、皮膚損害、智能水平、癲癇發作的類型、頻率、持續時間、EEG、影像資料、治療及預后等。對智能的評估主要根據韋氏智力量表測量以及病史、電話隨訪等。EEG記錄均為長程視頻腦電圖 (VEEG)。對本組54例患者進行門診隨訪10~12個月并評價療效。
1.2.2 療效評價標準
①控制：臨床無發作；②有效：發作頻率減少≥50%；③無效：發作頻率減少 < 50%或者發作頻率增多。
1.3 統計學方法
數據分析使用SPSS 19.0統計軟件處理。組間計數資料采用χ2檢驗，P值 < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
本次研究共納入TSC繼發癲癇患者54例，其中男29例 (53.7%)，女25例 (46.3%)，男:女=1.2 :1。初發年齡1d~24歲，中位年齡1歲8個月。其中 < 1歲20例 (37%)， < 3歲12例 (22.2%)， < 7歲9例 (16.7%)， < 18歲9例 (16.7%)，>18歲4例 (7.4%)。54例TSC繼發癲癇患者中，母孕產史異常者7例 (13.0%)，其中1例母親反復多次流產并行保胎治療13周，懷孕26周時查彩色多普勒超聲見患兒心室內占位性病變；1例早產；1例出生時缺氧史；4例出生時臍帶繞頸。54例TSC繼發癲癇患者中8例 (14.8%) 有相關家族史，2例患者家屬確診TSC；4例患者家屬有癲癇發作；2例患者家屬發現皮疹但無癲癇發作。無明確家族史者46例 (85.2%)。
2.2 臨床特點
2.2.1 皮膚損害
54例患者中有45例合并皮膚損害 (83.3%)，其中28例有血管纖維瘤 (51.9%)，33例色素脫失斑 (61.1%)，11例鯊魚皮斑 (20.4%)，4例牛奶咖啡斑 (7.4%)。僅有1種皮損者20例 (37.0%)，2種及以上皮損者25例 (46.3%)。未見皮膚損害者9例 (16.7%)。
2.2.2 智能及精神評價
54例患者中發現智能減退者35例 (64.8%)，無明顯異常19例 (35.2%)；1例患者有自閉癥 (1.9%)，1例患者有器質性精神障礙 (1.9%)。
2.2.3 癲癇發作
54例患者表現的發作類型依次主要有全身強直陣攣發作26例 (48.1%)、復雜部分性發作18例 (33.3%)、部分發作繼發全身強直陣攣發作16例 (29.6%)、痙攣發作14例 (25.9%) 等。同一患者可有多種發作類型，表現為1種發作類型的有27例 (50.0%)，2種發作類型18例 (33.3%)，3種發作類型9例 (16.7%)。54例患者中共有14例患者 (25.9%) 出現痙攣發作，其中6例僅表現為痙攣發作，余8例表現為痙攣發作合并其他類型發作。發作頻率和持續時間：以痙攣發作頻率最高，常連續多次成串出現，5~80次/d，每次持續數秒鐘；其他發作類型1~20次/年不等。發生癲癇持續狀態者2例。
2.3 腦電圖
54例患者均行VEEG檢查，異常53例 (98.15%)，正常1例 (1.85%)。異常的53例患者發作間期均可見癇樣放電，額葉及顳葉為主要放電部位，表現為棘波、尖波、棘慢波、尖慢波、多棘慢復合波以及高度失律、基本節律變慢等。嬰兒痙攣癥14例，其中7例 (50%) 表現為典型高度失律或變異性高度失律。VEEG監測中26例出現臨床發作 (48.15%)，其中1種發作類型15例，表現為全面性發作10例 (其中全面強直陣攣發作3例、痙攣發作3例、失神發作2例、強直發作1例、肌陣攣發作1例)，部分性發作5例 (復雜部分性發作4例、簡單部分性發作1例)；2種發作類型的5例 (痙攣發作+部分性發作1例、痙攣發作+全面強直癥攣發作1例、部分性發作+部分發作繼發全身強直陣攣發作1例、痙攣發作+強直性發作1例、失神發作+自動癥1例)；3種發作類型的1例 (強直發作+肌陣攣發作+痙攣發作)；不能分類的發作5例。
2.4 影像學檢查
54例患者均行頭部MRI和 (或) CT檢查。有46例行頭部MRI，其中1例僅有室管膜下結節，3例僅有腦葉結節，余42例均有室管膜下結節和腦葉結節 (如圖 1a、1b)；3例有腦軟化灶；2例患者腦萎縮，其中1例幕上彌漫性腦萎縮，1例小腦萎縮；2例側腦室SEGA；1例四腦室室管膜瘤 (圖 1c)；1例皮質發育不良；1例顱骨骨瘤；1例海馬萎縮硬化；1例白質髓鞘化不良。
圖1
TSC繼發癲癇患者腦MRI表現
Figure1.
Brain magnetic resonance imaging of patients with epilepsy induced by TSC
54例患者中有19例行頭部CT檢查，均發現顱內鈣化灶 (圖 2a、2b)。2例腹部CT顯示雙腎多發錯構瘤病灶；1例雙腎、胸腰椎部分椎體及附件骨質、雙肺多發異常密度影，考慮為結節性硬化病變。
圖2
TSC繼發癲癇患者腦CT表現
Figure2.
Brain computed tomography of patients with epilepsy induced by TSC
2.5 治療與隨訪
54例患者均服用正規AEDs治療。其中予以單藥治療21例 (38.9%), 2種藥物聯合治療18例 (33.3%), 3種藥物聯合治療10例 (18.5%), 4種藥物聯合治療5例 (9.3%)。隨訪結果顯示, 癲癇發作控制17例 (31.5%)、有效20例 (37.0%)、無效17例 (31.5%)。將控制組和有效組合并為總有效組, 則癲癇治療總有效37例 (68.5%)。
17例癲癇控制的患者中, 單藥治療10例; 2種藥物聯合治療5例; 3種藥物聯合治療2例。20例治療有效的患者中, 單藥治療7例; 2種藥物聯合治療6例; 3種藥物聯合治療5例; 4種藥物聯合治療2例。
17例治療無效的患者中, 單藥治療4例; 2種藥物聯合治療7例; 3種藥物聯合治療3例; 4種藥物聯合治療3例。見表 2。
表2
治療方案及療效
Table2.
Therapeutic schedule and efficacy
2例患者行手術治療, 治療后仍有發作, 但頻率較前減少, 均為有效。7例 (13.0%) 患者添加雷帕霉素或依維莫斯治療, 控制3例, 有效2例, 無效2例。14例合并痙攣發作的患者, 控制2例, 有效7例, 無效5例; 其中3例使用氨己稀酸治療, 1例控制, 2例有效; 2例使用ACTH治療, 1例有效, 1例無效; 2例痙攣發作患者使用多種藥物聯合治療無效后添加生酮飲食治療有效。
2.6 結節性硬化癥繼發癲癇患者智能減退臨床特點分析
將本組患者分為智能正常 (19例) 和智能減退 (35例) 兩組, 分析智能減退患者的臨床特點。根據χ2檢驗所示, 癲癇初發年齡 < 3歲和初發年齡>3歲的患者在智能減退情況上的比較差異有統計學意義 (P=0.000), 智能減退組初發年齡 < 3歲27例 (77.1%), 智能正常組初發年齡 < 3歲5例 (26.3%); 患者是否合并痙攣發作在智能減退情況上的比較差異有統計學意義 (P=0.004), 智能減退組中合并痙攣發作的患者14例 (40%), 智能正常組中無合并痙攣發作的患者。而不同性別、皮膚損害、發作類型的種數在患者智能減退比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表 3。
表3
TSC繼發癲癇患者智能減退臨床特點分析
Table3.
Clinical feature of intelligent disabled patients with seizure secondary to TSC
2.7 結節性硬化癥伴痙攣發作患者臨床特點分析
將本組患者分為TSC伴痙攣發作 (14例) 和不伴痙攣發作 (40例) 兩組，分析TSC伴痙攣發作患者的臨床特點。根據χ2檢驗所示，不同性別的患者在是否伴有痙攣發作上的比較差異有統計學意義 (P=0.028)，伴痙攣發作組中女性患者10例 (71.4%)、男性患者4例 (28.6%)，無痙攣發作組中女性患者15例 (37.5%)、男性患者25例 (62.5%)；癲癇初發年齡 < 1歲和初發年齡>1歲在患者是否伴有痙攣發作上的比較差異有統計學意義 (P=0.014)，伴痙攣發作組中初發年齡 < 1歲者9例 (64.3%)，不伴痙攣發作中初發年齡 < 1歲者11例 (27.5%)。而有無家族史、皮膚損害、發作類型的種數在患者是否伴有痙攣發作上的比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表 4。
表4
結節性硬化伴痙攣發作患者臨床特點分析
Table4.
Clinical feature of TSC with spasms
2.8 結節性硬化癥繼發癲癇患者用藥方案分析
將本研究患者分為單一用藥 (22例) 組和聯合用藥 (32例) 組，分析TSC患者用藥方案相關因素。根據χ2檢驗所示，不同智能發育情況在用藥方案上的比較差異有統計學意義 (P=0.014)，聯合用藥組中智能減退患者25例 (78.1%)，單一用藥組中智能減退者10例 (45.5%)。而性別、初發年齡、有無家族史、有無皮膚損害、是否合并痙攣發作、發作類型的種數在用藥方案選擇上的比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表 5。
表5
TSC繼發癲癇患者用藥方案分析
Table5.
Therapeutic regimens in patients with seizure secondary to TSC
3 討論
TSC是一種少見的常染色體顯性遺傳性疾病，人口研究顯示TSC發病率約1/6 000~1/9 000，估計世界范圍內有2百萬患者[11]。該病有兩個已知的遺傳位點：TSC1在染色體9q34上發現，TSC2在染色體16p13上發現[5, 6, 11]。90%的臨床病例都是TSC2基因突變而來，TSC1和TSC2突變可引起相同的臨床表現[12-14]。中樞神經系統受累的結構特點包括皮質結節、室管膜下結節、灰質異位、白質異常[15-18]、腦腫瘤等，常發生在兒童或成年早期[4]。一般說來，TSC2突變引起的TSC臨床癥狀比TSC1要嚴重[12, 19-21]。該病診斷主要依靠臨床診斷或基因確診[10]。
癲癇是TSC最常見的癥狀也是最常見的就診原因。72%~85%TSC患者有癇性發作病史，超過80%癲癇患者在3歲前發病[22, 23]。TSC可合并嬰兒痙攣癥 (Infantile spasms，IS)，通常與嚴重的認知功能損害、極差的神經系統預后有關，在兒童TSC患者有較高的發病率。有研究指出，IS影響了大約1/3的TSC患者，甚至有報道發病率高達75% [7, 24]。約60%的TSC患者癲癇發作是在出生后的幾個月內[2, 22]。有報道指出，69%的患者通常1歲以內起病[25]，超過80%的患者在3歲前發病。本研究中，TSC繼發癲癇患者多數在3歲以內發病 (32例，59.2%)，尤其在1歲以內是發病高峰 (20例，37%)，并且隨年齡增加癲癇發病率呈下降趨勢。幾乎所有TSC患者中樞神經系統都受累，除了癲癇之外，還可能合并有認知功能障礙、自閉癥、焦慮、抑郁以及其他神經系統發育和行為異常[26]。既往文獻報道TSC患者常伴發智能障礙，發生率為40%~70%[27, 28]。在合并IS的TSC患者中，存在中至重度智能低下的患者約85%~100%，且發病年齡低下、癲癇的難治性與智能高低關系密切[29-30]。在臨床工作中，TSC患者的精神問題還沒有引起足夠重視，目前TSC相關神經精神異常已在研究中以使其能更好的在臨床中被認識[31, 32]。雖然TSC是常染色體顯性遺傳病，但有65%~75%的散發患者是由于基因突變引起[11]。在國內臨床上發現約1/3的患者有家族史。皮膚損害為TSC患者常見臨床表現，包括色素脫失斑、纖維斑塊 (常在嬰兒期表現)、面部血管纖維瘤、鯊魚皮斑 (年長的兒童) 以及甲周纖維瘤 (年長的兒童及成人) 等[10]。對于TSC繼發癲癇的患者，EEG的檢測至關重要。即使沒有出現明顯的癇性發作，TSC患者仍需進行基線EEG檢查。國際TSC指南指出，當癲癇發作不清楚時，可以進行>24 h的VEEG檢測，以便于更好的了解患者癲癇發作情況。TSC患者常合并其他臟器損害，如腎臟血管平滑肌脂肪瘤、心臟橫紋肌瘤、肺淋巴管肌瘤病等。腎臟血管平滑肌脂肪瘤通常多發并且常累及雙側，特別是在患者成年期的時候可以長大，引起出血、疼痛和腎臟功能受損[33]。大約有5%的病人因為缺少TSC2以及鄰近的PKD1基因而患有早發型多囊腎[34]。心臟橫紋肌瘤發生在超過一半數以上的嬰兒TSC患者。且通常是多發的，能夠被產前超聲檢查出來[35]。肺淋巴管平滑肌瘤病通常多發生在成年女性，臨床表現為咳嗽、咯血、呼吸短促、氣胸，甚至可能發展為呼吸衰竭[36]。
TSC患者癲癇的早期治療是被推薦的。然而除了IS外，指導抗驚厥治療的證據有限。氨己烯酸被國際TSC共識組指南推薦作為IS的一線用藥，ACTH作為二線治療[9]。有報道指出，氨己烯酸似乎能終止高達95%的TSC相關性痙攣[9, 37]。但氨己烯酸引起的進行性不可逆轉的視野缺損等風險在9%~63%(平均37%) 使用該藥的病例中被報道[38]。正因為氨己烯酸的視網膜毒性使得其應用受到一定限制，所以國內外一些專家建議ACTH作為IS的首選藥物。有專家也推薦氨己烯酸作為早發性局灶性癲癇的一線治療[9]，盡管這個推薦目前沒有清楚的被共識小組聲明。在一個前瞻性的研究中，兒童TSC早發性局灶性癲癇一開始就立即使用氨己烯酸能夠減少后來癲癇腦病和智力障礙的風險[39]。除了IS和局灶性發作之外的其他癇性發作應按照癲癇標準治療指南來治療。
其他治療方法，例如手術、生酮飲食、迷走神經刺激術等都是被需要的。在一個TSC癲癇手術的系統評價中[40]，59%的患者手術后不再發作，并發現手術治療對于1歲以后首次癲癇發作最有效。在本研究中，有2例患者行手術治療，手術后癲癇仍有發作，但頻率較前減少。對于不適合做手術的難治性藥物性癲癇患者，可以考慮迷走神經刺激術或生酮飲食。一項研究報道，在生酮飲食6個月之后，超過90%的TSC患兒癲癇發作的頻率減少50%以上[41]。本組患者未使用迷走神經刺激術，有2例痙攣發作患者使用多種藥物聯合治療無效后添加生酮飲食治療有效。
盡管現有藥物以及非藥物治療，TSC繼發癲癇的控制率仍較低，所以現在迫切需要一個新的治療方案。TSC是由1個或2個TSC基因突變引起的多器官損害的疾病。這兩個基因產物形成一個功能復合物，控制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR) 信號通路。mTOR信號通路和多種細胞功能有關，包括蛋白質的合成、細胞的生長和增殖、突觸的可塑性等，能影響神經元的興奮性，促進癲癇的發生。mTOR抑制劑依維莫斯是第一個在美國及歐洲證明能夠治療TSC引起的SEGA和腎血管平滑肌脂肪瘤的藥物[42, 43]。關于依維莫斯治療TSC相關難治性癲癇的潛在作用目前正在進行大型3期臨床試驗EXIST-3。既往已有一系列小型臨床試驗，表明了mTOR抑制劑治療TSC繼發癲癇有光明的前景。在本研究中有7例 (13.0%) 患者添加雷帕霉素/依維莫斯治療，3例控制，2例有效，2例無效。在使用mTOR抑制劑的7例患者中控制及有效患者共5例 (5/7，71.4%)，可見mTOR抑制劑對于TSC相關難治性癲癇療效較顯著。
本研究中，TSC繼發癲癇患者智能減退與癲癇初發年齡 < 3歲以及合并痙攣發作有關，與性別、皮膚損害、發作類型的多少無關。TSC患者合并痙攣發作與患者性別及癲癇初發年齡 < 1歲有關，女性患者更易合并痙攣發作，與有無家族史、皮膚損害以及發作類型的多少無關。TSC繼發癲癇患者用藥方案與患者智能發育情況有關，智能減退患者以聯合用藥為主，智能正常患者以單一用藥為主，與患者性別、初發年齡、家族史、皮膚損害、是否合并痙攣發作以及發作類型的多少無關。
本研究收集的病例樣本量較少，并且為單中心研究，代表性不足；且部分資料來自家屬及患者的回憶，存在一定偏倚。
本研究回顧性分析了54例TSC繼發癲癇患者的臨床資料，臨床醫師根據患者的癲癇發作、智能低下、皮膚損害、影像學檢查等方面不難做出正確診斷。但是TSC患者癲癇發作不易控制，在診療過程中應定期隨訪患者EEG、智能發育情況及頭顱影像學檢查等，及時調整治療方案以取得最佳療效。近年來，針對mTOR抑制劑而進行了一系列藥物試驗，試驗結果表明其不但對TSC繼發的SEGA、腎血管平滑肌脂肪瘤等有明顯療效，也對TSC繼發癲癇有很好的控制作用，故mTOR抑制劑已逐漸成為治療TSC繼發癲癇的研究熱點。
