引用本文： 黃丹萍, 陳旭勤, 李巖. 左乙拉西坦添加治療兒童難治性部分性癲癇療效的Meta分析. 癲癇雜志, 2017, 3(2): 99-106. doi: 10.7507/2096-0247.20170014 復制
癲癇是一種慢性的、反復出現的發作性疾病，是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病，是兒科臨床常見的神經系統發作性疾病，兒童癲癇中，70%~80%患兒經系統、正規抗癲癇藥物 (AEDs) 治療可獲得長期緩解，其余20%~30%的患兒發作不能得到有效控制，成為難治性癲癇 (Intractable epilepsy，IE) 或稱耐藥性癲癇 (Refractable epilepsy，RE)[1, 2]，目前國內外尚無統一的定義。通常指無中樞神經系統進行性疾病或占位性病變，但臨床遷延，經2年以上正規抗癲癇治療，試用主要AEDs單獨或合用，達到患者能耐受最大劑量，血藥濃度達到有效范圍，仍不能控制發作，且影響日常生活，方可確定為IE。難治性癲癇約占癲癇患者的20%~30%[2]。
20世紀90年代后，主要針對IE先后研發上市了新一代的AEDs，左乙拉西坦 (Levetiracetam，LEV) 于1999年12月在美國正式批準使用，自2007年在我國上市以來，在癲癇患者的治療中的應用越來越廣泛[3]，是目前國際公認的一種新型廣譜的AEDs。LEV是一種新型AEDs，與傳統AEDs不同，它通過與腦神經元軸突上的突觸小泡蛋白SV2A結合發揮作用，而不是通過傳統的γ-氨基丁酸 (γ-Aminobutyric acid，GABA) 或鈉離子通道等作用靶點。其排泄途徑主要為經腎排出，而非肝臟，且藥物相互反應較小，能迅速達到穩定期濃度[4, 5]。國內外臨床研究表明，LEV用于兒童部分性發作的添加治療顯示出可靠的療效和良好的安全性[6-8]。
目前，國內關于兒童添加LEV治療難治性部分性癲癇 (Refractory partial epilepsy，RPE) 的報道較少。2012年曾有學者就兒童添加LEV治療RPE的療效進行Meta分析[9]，包含9篇成人隨機對照試驗 (RCT)[10-18]，但僅2篇關于兒童的RCT納入分析[19, 20]，因此分析結果說服力不強，本文對已有結果的臨床試驗再次進行系統分析，為進一步合理使用該藥積累經驗。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
研究LEV添加治療RPE的所有RCT，以及未曾發表的論文摘要等均可納入。
1.1.2 研究對象
①納入標準：根據國際抗癲癇聯盟 (ILAE) 的分類標準確診為癲癇部分性發作，伴或不伴繼發全面發作者；在添加LEV治療前至少己使用過2種及以上其他一線AEDs，隨訪6個月以上治療未能有效控制者；在添加LEV治療前的3個月，每月發作至少3次以上；②排除標準：有嚴重心、肺、肝或腎等器官疾病，有精神疾病或正在使用精神疾病藥物治療的患兒，近3個月有癲癇持續狀態史者，癲癇發作過頻或間隔時間過短無法清楚計數者，對既往癲癇治療依從性差的患兒，過去曾使用過LEV的患兒；③抗癲癇治療：試驗組服用LEV，對照組服用安慰劑。
1.2 文獻檢索
1.2.1 數據庫
Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、中國知網中國期刊全文數據庫和萬方及中國生物醫學文獻數據庫等，檢索文獻起止時間均從1998年1月-2017年1月。
1.2.2 檢索策略
限制語種為英文及中文，中文檢索詞：左乙拉西坦、開浦蘭、部分性發作、難治性癲癇、兒童。英文檢索詞：Levetiracetam；Keppra；Adjunctive therapy；Add-on therapy；Adjunctive treatment；Add-on treatment；Intractable epilepsy；Refractory partial epilepsy。見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
Figure1.
The flow chart of literature filtering
1.3 文獻納入和排除
先根據題目及摘要排除明顯不合格的文獻，對不能肯定的文獻，獲取全文后，閱讀全文后篩選。
1.4 質量評價方法
按照Cochrane協作網推薦的專用質量評價表 (Juni量表) 和資料提取表，獨立進行質量評價和數據提取[21, 22]。進行分析評價：①評價研究的隨機方法是否正確; ②是否做到分配隱藏、方法是否正確; ③是否采用盲法; ④有無失訪或退出，如失訪或退出時，是否采用治療意向分析 (Intention to treat，ITT)。如果有4條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最小 (A級); 如果其中任一條或多條質量評價標準僅為部分滿足，則該研究存在偏倚的可能性為中等程度 (B級); 如果其中任一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在偏倚的可能性為高度 (C級)。
1.5 統計學方法
采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比 (OR) 及其95%置信區間 (CI)。對納入研究的臨床異質性進行分析，目的是檢驗各個獨立研究的結果是否具有一致性。按照臨床異質性和方法學異質性進行亞組分析，并采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，如果各獨立研究的結果是同質的 (P≥0.1)，采用固定效應模型 (Fixed effects model) 分析，計算合并后的綜合效應; 如果各研究結果不同質 (P < 0.1)，還要計算合并后的統計量，采用隨機效應模型 (Random effects model) 分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
計算機檢索1998年1月-2017年1月Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、中國知網中國期刊全文數據庫和萬方及中國生物醫學文獻數據庫，并手工檢索相關雜志，如圖 1所示，初步檢索相關文獻共141篇，經閱讀標題及摘要排除綜述、病例報道、動物實驗及重復等116篇文獻，其余25篇文獻予進一步查找并閱讀全文，排除無對照組及成人相關文獻，僅4篇文獻[19, 20, 23, 24]納入研究 (表 1)。
表1
本研究納入文獻的基本信息
Table1.
Basic information of literature in this research
表2
治療期間癲癇發作減少率≥50%的文獻
Table2.
Reduction rate≥50% during therapy
2.2 納入研究的方法學質量評價
本研究納入的4篇隨機對照試驗均詳細描述了試驗組及對照組的基本情況，均采用隨機分組并描述了隨機序列的產生方法，3篇[19, 20, 23, 24]采用雙盲試驗，對退出試驗及失訪病例數及原因均進行闡述，并采用ITT進行分析。因此此次納入文獻僅1篇[24]為B級，其余均為質量等級A級。圖 2、3具體總結了納入文獻的偏倚風險以及納入文獻的特點。
圖2
偏倚風險圖
Figure2.
Risk of bias figure
圖3
偏倚風險總結圖
Figure3.
Bias risk summary figure
2.3 臨床療效評價
2.3.1 治療期間癲癇發作
減少率≥50%。本文納入的4篇文獻的藥物質量均以患兒年齡及體重決定，3篇文獻[19, 20, 24]最大劑量均為60mg/(kg.d)，1篇文獻[23]受試者年齡較小，使用40~50mg/(kg.d)。結果顯示：LEV組治療期間癲癇發作減少率≥50%的病例數明顯較對照組多[OR=2.940，95% CI(1.99，4.34)]，P < 0.000 01)。且各文獻未顯示明顯異質性 (P>0.05，I2 < 50%)，見圖 2。提示LEV可以使IE發作減少率≥50%，且療效明顯優于安慰劑組。
2.3.2 治療期間癲癇完全不發作
即發作減少率為100%。納入研究的4篇文獻均觀察患兒癲癇完全不發作即100%減少率，故均可納入研究。結果顯示：LEV組治療期間癲癇完全不發作，即發作減少率為100%的病例數明顯較對照組多[OR=5.310，95% CI(2.49，11.32)，P < 0.000 01)]。且各文獻未顯示明顯異質性 (P>0.05，I2 < 50%)，見圖 3。提示LEV使IE發作減少率達到100%的療效明顯優于安慰劑組。
2.3.3 失訪率分析
治療期間因任何原因受試者暫停試驗即為失訪率，觀察者以此評估試驗藥物的保留率及長期耐受性。本研究納入4篇文獻數據，其中1篇文獻[24]無受試者終止實驗，故終點事件數為0，故不納入分析。其余3篇文獻結果顯示：LEV組治療后失訪率與對照組失訪率無統計學意義[OR=0.760，95% CI(0.32，1.82)，P=0.54]。且各文獻未顯示明顯異質性 (P>0.05，I2 < 50%)，見表 4。由此可見，治療期間，LEV組及安慰劑組退出試驗的例數無明顯差異。提示LEV組使受試者退出試驗者與安慰劑組相仿，LEV保留率及長期耐受性不低于安慰劑。
表3
治療期間癲癇發作減少率為100%的文獻
Table3.
Reduction rate 100% during therapy
表4
失訪率
Table4.
Lost rate of follow up
2.4 藥物不良反應分析
2.4.1 藥物不良反應
納入文獻的藥物不良反應分析見表 5，結果示LEV組與安慰劑組的不良反應無統計學意義，但是文獻存在異質性 (I2=57%)，故采取亞組分析行進一步分析。
表5
藥物不良反應
Table5.
Adverse reaction of drugs
2.4.2 嗜睡
本研究有3篇文獻[19, 20, 23]觀察了受試者嗜睡的不良反應，各研究間無統計學異質性 (P>0.05，I2 < 50%)，見表 6。結果顯示：在治療期間LEV組出現嗜睡現象較安慰劑組多[OR=2.570，95% CI(1.36，4.86)，P=0.004]。
表6
常見的藥物不良反應
Table6.
Common adverse reaction of drugs
2.4.3 精神行為異常
國內外多項研究顯示兒童使用LEV會產生精神行為方面的不良反應。本Meta分析顯示：各研究間無統計學異質性 (P>0.05，I < 50%)，見表 6。LEV組精神行為方面不良反應發生率明顯高于安慰劑組[OR=2.540，95% CI(1.56，4.14)，P=0.000 2]，主要表現為易怒，易激動，煩躁，有敵意，性格改變等表現。
2.4.4 其他
其他不良反應如：乏力、發熱、嘔吐及意外傷害等，各研究間無明顯統計學異質，其LEV組發生率與安慰劑組發生率無統計學意義。提示兒童IE患兒使用LEV作為添加治療時，不會引起乏力、發熱、嘔吐、意外傷害等不良反應的發生率升高。
3 討論
本文納入4項隨機對照試驗，共498例兒童部分性癲癇患者 (LEV組268例、安慰劑對照組230例)，3篇均采用雙盲實驗，對退出試驗及失訪病例數及原因均進行闡述，并采用ITT進行分析。因此此次納入文獻僅1篇為B級，其余均為質量等級A級。且偏倚風險小，混雜因素少，可信度強。
臨床療效評價使用癲癇發作減少率≥50%及完全不發作作為有效率評判標準，結果顯示LEV組有效率明顯高于安慰劑組，表明LEV作為輔助添加治療兒童RE有顯著療效。治療期間，LEV組及安慰劑組失訪率無明顯差異。由此可見，LEV長期治療效果是穩定的，有良好的安全性、保留率較高。
藥物不良反應研究顯示，4篇隨機對照試驗中藥物不良反應主要為嗜睡、乏力、發熱、嘔吐、意外傷害及精神行為異常等，但與安慰劑組相比，乏力、發熱、嘔吐等無明顯發生率升高。兒童服用LEV發生率較高的藥物不良反應主要為嗜睡及精神行為改變，如易怒，易激動，煩躁，有敵意，性格改變等[25-31]，Grosso等[32, 33]研究表示此類不良反應在及時減少藥物劑量甚至停藥后是可以耐受或消失的，且Callenbach等[28, 31, 34]研究表明大多數患兒的此類不良反應較為輕微，并且可以耐受，僅極少數患兒無法耐受必須停藥。而傳統AEDs的嚴重不良反應如肝腎功能受損，LEV均不明顯[35]。由此可見LEV的不良反應較少且輕微，有較高的安全性。
本次納入文獻的患兒根據ILAE的分類標準確診為癲癇部分性發作，伴或不伴繼發全面發作者，其中均包含簡單部分性發作、復雜部分性發作、部分性發作繼發全面性發作，發作類型存在不同，然而4項研究均未進行對比闡述，無從得知LEV添加治療兒童RPE時對于不同發作類型的療效是否有差異。有研究[36]表明LEV添加治療不同發作類型的有效率無明顯統計學差異。故在LEV添加治療兒童RPE的不同發作類型的有效率方面，仍有待進一步研究。
國際上對于使用LEV添加治療兒童RPE的不同年齡分段有效率仍存在較大爭議，美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 于1999年12月正式批準用于16歲以上成人癲癇部分性發作的添加治療，2005年，LEV最初在美國批準用作≥4歲局灶性癲癇患者的添加治療，2006被歐盟批準可用于16歲以上局灶性發作單藥治療，2007年在歐美獲得6~12歲以上原發性全面強直陣攣添加治療[34, 37]，Pi?a-Garza等[23]設計RCT實驗論證 < 4歲的兒童RPE對于LEV也有良好的療效及耐受性，更多回顧性分析[38-40]表明了這一觀點。且本次Meta分析顯示Pi?a-Garza[23]與Glauser[19]及Levisohn[20]的有效率及失訪率均無統計學異質性，因此我們認為LEV添加治療兒童RPE在不同年齡的有效率無明顯差異。
綜上所述，LEV添加治療兒童RPE有效率高，保留率較高，不良反應較少，安全性較高，可在臨床進一步推廣使用。由于本研究條件所限，僅搜索英文及中文文獻，且未收集到未發表文獻，僅4篇RCT，數據量仍較少，有待更多相關研究的RCT提供更可靠的臨床證據。其外，本文僅基于使用LEV作為添加治療的病例進行研究，此結論不能用于論證LEV治療普通癲癇或其作為單一療法的療效及安全性，其臨床療效有待更多相應的RCT證實。
癲癇是一種慢性的、反復出現的發作性疾病，是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病，是兒科臨床常見的神經系統發作性疾病，兒童癲癇中，70%~80%患兒經系統、正規抗癲癇藥物 (AEDs) 治療可獲得長期緩解，其余20%~30%的患兒發作不能得到有效控制，成為難治性癲癇 (Intractable epilepsy，IE) 或稱耐藥性癲癇 (Refractable epilepsy，RE)[1, 2]，目前國內外尚無統一的定義。通常指無中樞神經系統進行性疾病或占位性病變，但臨床遷延，經2年以上正規抗癲癇治療，試用主要AEDs單獨或合用，達到患者能耐受最大劑量，血藥濃度達到有效范圍，仍不能控制發作，且影響日常生活，方可確定為IE。難治性癲癇約占癲癇患者的20%~30%[2]。
20世紀90年代后，主要針對IE先后研發上市了新一代的AEDs，左乙拉西坦 (Levetiracetam，LEV) 于1999年12月在美國正式批準使用，自2007年在我國上市以來，在癲癇患者的治療中的應用越來越廣泛[3]，是目前國際公認的一種新型廣譜的AEDs。LEV是一種新型AEDs，與傳統AEDs不同，它通過與腦神經元軸突上的突觸小泡蛋白SV2A結合發揮作用，而不是通過傳統的γ-氨基丁酸 (γ-Aminobutyric acid，GABA) 或鈉離子通道等作用靶點。其排泄途徑主要為經腎排出，而非肝臟，且藥物相互反應較小，能迅速達到穩定期濃度[4, 5]。國內外臨床研究表明，LEV用于兒童部分性發作的添加治療顯示出可靠的療效和良好的安全性[6-8]。
目前，國內關于兒童添加LEV治療難治性部分性癲癇 (Refractory partial epilepsy，RPE) 的報道較少。2012年曾有學者就兒童添加LEV治療RPE的療效進行Meta分析[9]，包含9篇成人隨機對照試驗 (RCT)[10-18]，但僅2篇關于兒童的RCT納入分析[19, 20]，因此分析結果說服力不強，本文對已有結果的臨床試驗再次進行系統分析，為進一步合理使用該藥積累經驗。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
研究LEV添加治療RPE的所有RCT，以及未曾發表的論文摘要等均可納入。
1.1.2 研究對象
①納入標準：根據國際抗癲癇聯盟 (ILAE) 的分類標準確診為癲癇部分性發作，伴或不伴繼發全面發作者；在添加LEV治療前至少己使用過2種及以上其他一線AEDs，隨訪6個月以上治療未能有效控制者；在添加LEV治療前的3個月，每月發作至少3次以上；②排除標準：有嚴重心、肺、肝或腎等器官疾病，有精神疾病或正在使用精神疾病藥物治療的患兒，近3個月有癲癇持續狀態史者，癲癇發作過頻或間隔時間過短無法清楚計數者，對既往癲癇治療依從性差的患兒，過去曾使用過LEV的患兒；③抗癲癇治療：試驗組服用LEV，對照組服用安慰劑。
1.2 文獻檢索
1.2.1 數據庫
Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、中國知網中國期刊全文數據庫和萬方及中國生物醫學文獻數據庫等，檢索文獻起止時間均從1998年1月-2017年1月。
1.2.2 檢索策略
限制語種為英文及中文，中文檢索詞：左乙拉西坦、開浦蘭、部分性發作、難治性癲癇、兒童。英文檢索詞：Levetiracetam；Keppra；Adjunctive therapy；Add-on therapy；Adjunctive treatment；Add-on treatment；Intractable epilepsy；Refractory partial epilepsy。見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
Figure1.
The flow chart of literature filtering
1.3 文獻納入和排除
先根據題目及摘要排除明顯不合格的文獻，對不能肯定的文獻，獲取全文后，閱讀全文后篩選。
1.4 質量評價方法
按照Cochrane協作網推薦的專用質量評價表 (Juni量表) 和資料提取表，獨立進行質量評價和數據提取[21, 22]。進行分析評價：①評價研究的隨機方法是否正確; ②是否做到分配隱藏、方法是否正確; ③是否采用盲法; ④有無失訪或退出，如失訪或退出時，是否采用治療意向分析 (Intention to treat，ITT)。如果有4條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最小 (A級); 如果其中任一條或多條質量評價標準僅為部分滿足，則該研究存在偏倚的可能性為中等程度 (B級); 如果其中任一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在偏倚的可能性為高度 (C級)。
1.5 統計學方法
采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比 (OR) 及其95%置信區間 (CI)。對納入研究的臨床異質性進行分析，目的是檢驗各個獨立研究的結果是否具有一致性。按照臨床異質性和方法學異質性進行亞組分析，并采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，如果各獨立研究的結果是同質的 (P≥0.1)，采用固定效應模型 (Fixed effects model) 分析，計算合并后的綜合效應; 如果各研究結果不同質 (P < 0.1)，還要計算合并后的統計量，采用隨機效應模型 (Random effects model) 分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
計算機檢索1998年1月-2017年1月Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、中國知網中國期刊全文數據庫和萬方及中國生物醫學文獻數據庫，并手工檢索相關雜志，如圖 1所示，初步檢索相關文獻共141篇，經閱讀標題及摘要排除綜述、病例報道、動物實驗及重復等116篇文獻，其余25篇文獻予進一步查找并閱讀全文，排除無對照組及成人相關文獻，僅4篇文獻[19, 20, 23, 24]納入研究 (表 1)。
表1
本研究納入文獻的基本信息
Table1.
Basic information of literature in this research
表2
治療期間癲癇發作減少率≥50%的文獻
Table2.
Reduction rate≥50% during therapy
2.2 納入研究的方法學質量評價
本研究納入的4篇隨機對照試驗均詳細描述了試驗組及對照組的基本情況，均采用隨機分組并描述了隨機序列的產生方法，3篇[19, 20, 23, 24]采用雙盲試驗，對退出試驗及失訪病例數及原因均進行闡述，并采用ITT進行分析。因此此次納入文獻僅1篇[24]為B級，其余均為質量等級A級。圖 2、3具體總結了納入文獻的偏倚風險以及納入文獻的特點。
圖2
偏倚風險圖
Figure2.
Risk of bias figure
圖3
偏倚風險總結圖
Figure3.
Bias risk summary figure
2.3 臨床療效評價
2.3.1 治療期間癲癇發作
減少率≥50%。本文納入的4篇文獻的藥物質量均以患兒年齡及體重決定，3篇文獻[19, 20, 24]最大劑量均為60mg/(kg.d)，1篇文獻[23]受試者年齡較小，使用40~50mg/(kg.d)。結果顯示：LEV組治療期間癲癇發作減少率≥50%的病例數明顯較對照組多[OR=2.940，95% CI(1.99，4.34)]，P < 0.000 01)。且各文獻未顯示明顯異質性 (P>0.05，I2 < 50%)，見圖 2。提示LEV可以使IE發作減少率≥50%，且療效明顯優于安慰劑組。
2.3.2 治療期間癲癇完全不發作
即發作減少率為100%。納入研究的4篇文獻均觀察患兒癲癇完全不發作即100%減少率，故均可納入研究。結果顯示：LEV組治療期間癲癇完全不發作，即發作減少率為100%的病例數明顯較對照組多[OR=5.310，95% CI(2.49，11.32)，P < 0.000 01)]。且各文獻未顯示明顯異質性 (P>0.05，I2 < 50%)，見圖 3。提示LEV使IE發作減少率達到100%的療效明顯優于安慰劑組。
2.3.3 失訪率分析
治療期間因任何原因受試者暫停試驗即為失訪率，觀察者以此評估試驗藥物的保留率及長期耐受性。本研究納入4篇文獻數據，其中1篇文獻[24]無受試者終止實驗，故終點事件數為0，故不納入分析。其余3篇文獻結果顯示：LEV組治療后失訪率與對照組失訪率無統計學意義[OR=0.760，95% CI(0.32，1.82)，P=0.54]。且各文獻未顯示明顯異質性 (P>0.05，I2 < 50%)，見表 4。由此可見，治療期間，LEV組及安慰劑組退出試驗的例數無明顯差異。提示LEV組使受試者退出試驗者與安慰劑組相仿，LEV保留率及長期耐受性不低于安慰劑。
表3
治療期間癲癇發作減少率為100%的文獻
Table3.
Reduction rate 100% during therapy
表4
失訪率
Table4.
Lost rate of follow up
2.4 藥物不良反應分析
2.4.1 藥物不良反應
納入文獻的藥物不良反應分析見表 5，結果示LEV組與安慰劑組的不良反應無統計學意義，但是文獻存在異質性 (I2=57%)，故采取亞組分析行進一步分析。
表5
藥物不良反應
Table5.
Adverse reaction of drugs
2.4.2 嗜睡
本研究有3篇文獻[19, 20, 23]觀察了受試者嗜睡的不良反應，各研究間無統計學異質性 (P>0.05，I2 < 50%)，見表 6。結果顯示：在治療期間LEV組出現嗜睡現象較安慰劑組多[OR=2.570，95% CI(1.36，4.86)，P=0.004]。
表6
常見的藥物不良反應
Table6.
Common adverse reaction of drugs
2.4.3 精神行為異常
國內外多項研究顯示兒童使用LEV會產生精神行為方面的不良反應。本Meta分析顯示：各研究間無統計學異質性 (P>0.05，I < 50%)，見表 6。LEV組精神行為方面不良反應發生率明顯高于安慰劑組[OR=2.540，95% CI(1.56，4.14)，P=0.000 2]，主要表現為易怒，易激動，煩躁，有敵意，性格改變等表現。
2.4.4 其他
其他不良反應如：乏力、發熱、嘔吐及意外傷害等，各研究間無明顯統計學異質，其LEV組發生率與安慰劑組發生率無統計學意義。提示兒童IE患兒使用LEV作為添加治療時，不會引起乏力、發熱、嘔吐、意外傷害等不良反應的發生率升高。
3 討論
本文納入4項隨機對照試驗，共498例兒童部分性癲癇患者 (LEV組268例、安慰劑對照組230例)，3篇均采用雙盲實驗，對退出試驗及失訪病例數及原因均進行闡述，并采用ITT進行分析。因此此次納入文獻僅1篇為B級，其余均為質量等級A級。且偏倚風險小，混雜因素少，可信度強。
臨床療效評價使用癲癇發作減少率≥50%及完全不發作作為有效率評判標準，結果顯示LEV組有效率明顯高于安慰劑組，表明LEV作為輔助添加治療兒童RE有顯著療效。治療期間，LEV組及安慰劑組失訪率無明顯差異。由此可見，LEV長期治療效果是穩定的，有良好的安全性、保留率較高。
藥物不良反應研究顯示，4篇隨機對照試驗中藥物不良反應主要為嗜睡、乏力、發熱、嘔吐、意外傷害及精神行為異常等，但與安慰劑組相比，乏力、發熱、嘔吐等無明顯發生率升高。兒童服用LEV發生率較高的藥物不良反應主要為嗜睡及精神行為改變，如易怒，易激動，煩躁，有敵意，性格改變等[25-31]，Grosso等[32, 33]研究表示此類不良反應在及時減少藥物劑量甚至停藥后是可以耐受或消失的，且Callenbach等[28, 31, 34]研究表明大多數患兒的此類不良反應較為輕微，并且可以耐受，僅極少數患兒無法耐受必須停藥。而傳統AEDs的嚴重不良反應如肝腎功能受損，LEV均不明顯[35]。由此可見LEV的不良反應較少且輕微，有較高的安全性。
本次納入文獻的患兒根據ILAE的分類標準確診為癲癇部分性發作，伴或不伴繼發全面發作者，其中均包含簡單部分性發作、復雜部分性發作、部分性發作繼發全面性發作，發作類型存在不同，然而4項研究均未進行對比闡述，無從得知LEV添加治療兒童RPE時對于不同發作類型的療效是否有差異。有研究[36]表明LEV添加治療不同發作類型的有效率無明顯統計學差異。故在LEV添加治療兒童RPE的不同發作類型的有效率方面，仍有待進一步研究。
國際上對于使用LEV添加治療兒童RPE的不同年齡分段有效率仍存在較大爭議，美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 于1999年12月正式批準用于16歲以上成人癲癇部分性發作的添加治療，2005年，LEV最初在美國批準用作≥4歲局灶性癲癇患者的添加治療，2006被歐盟批準可用于16歲以上局灶性發作單藥治療，2007年在歐美獲得6~12歲以上原發性全面強直陣攣添加治療[34, 37]，Pi?a-Garza等[23]設計RCT實驗論證 < 4歲的兒童RPE對于LEV也有良好的療效及耐受性，更多回顧性分析[38-40]表明了這一觀點。且本次Meta分析顯示Pi?a-Garza[23]與Glauser[19]及Levisohn[20]的有效率及失訪率均無統計學異質性，因此我們認為LEV添加治療兒童RPE在不同年齡的有效率無明顯差異。
綜上所述，LEV添加治療兒童RPE有效率高，保留率較高，不良反應較少，安全性較高，可在臨床進一步推廣使用。由于本研究條件所限，僅搜索英文及中文文獻，且未收集到未發表文獻，僅4篇RCT，數據量仍較少，有待更多相關研究的RCT提供更可靠的臨床證據。其外，本文僅基于使用LEV作為添加治療的病例進行研究，此結論不能用于論證LEV治療普通癲癇或其作為單一療法的療效及安全性，其臨床療效有待更多相應的RCT證實。
