引用本文： 楊茂玲, 陳雙, 趙聰敏, 肖農. 兒童難治性癲癇門診生酮飲食治療與住院生酮飲食治療的療效、有效性及長期保留率比較分析. 癲癇雜志, 2017, 3(1): 39-43. doi: 10.7507/2096-0247.20170006 復制
難治性癲癇又稱頑固性癲癇，目前國內外尚無統一的定義，通常指無中樞神經系統進行性疾病或占位性病變，但臨床病程遷延，經2年以上正規抗癲癇治療，使用主要抗癲癇藥物(AEDs)單獨或合用，達到患者能耐受最大劑量，且血藥濃度在有效范圍仍不能控制發作[1]。盡管臨床目前已有多種AEDs，但仍有20%~30%的癲癇不能得到有效控制[2]。1921年生酮飲食(Ketogenic diet，KD)發現，臨床上用于癲癇病模擬饑餓狀態的KD治療為難治性癲癇提供了一個新的治療選擇[3]。已有研究顯示KD治療對難治性癲癇有效且有很好的耐受性[4-6]。目前，國際上已有40多個國家開展了KD治療，我國開展KD治療僅十余年歷史。本文對44例門診KD治療及104例住院KD治療的難治性癲癇患兒進行了有效性及長期保留率分析。旨在探討門診KD治療為解決我國人口數量大、住院病房床位緊張，這一嚴峻問題的途徑。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
選取2014年6月-2015年12月在重慶醫科大學附屬兒童醫院神經康復中心門診接受KD治療的癲癇患兒44例，其中女15例，男29例；年齡1~13歲，中位數年齡3歲。病程3個月~6年，中位數病程3年。選取同期在第三軍醫大學新橋醫院神經康復科住院接受KD治療的癲癇患兒104例，其中女42例，男62例；年齡1~12歲，中位數年齡4歲。病程2個月~7年，中位數病程為4年。
1.1.2 納入標準
①正規服用AEDs 2種及以上無效的難治性癲癇患兒；②等待手術治療，但發作頻繁(＞4次/周)的癲癇患兒；③患兒或家長要求或同意參加研究，并簽署符合倫理要求的知情同意書。
1.1.3 排除標準
①排除脂肪、酮體代謝障礙性疾病；②排除嚴重肝、腎、肺功能不全；③排除QT延長綜合征及嚴重心血管疾病；④排除高血脂癥及泌尿系統結石等[5]。
1.2 生酮飲食啟動
KD啟動主要是以逐日增加卡路里和三大營養物質比例的非禁食方式。Pires等通過對17例住院期間接受KD療法的嬰兒進行前瞻性研究，實驗表明脂肪同蛋白質和碳水化合物比例在3：1(某些為4：1)是非常有效且耐受的治療方案[6]。本研究中每例患兒在KD啟動前均要進行體重、血壓、心率、血尿便常規、肝腎功能、心臟超聲、腎臟超聲、電解質、血糖、血酮、血氨基酸和尿有機酸等檢查，以排除KD治療的禁忌證。采用門診逐步過渡KD的不禁食方案，均以脂肪：(蛋白質+碳水化合物)=2：1開始的特殊生酮配方奶或自制食物。第1天給予每天熱量供給量的1/3作為飲食來源，第2天給予2/3，第3天給予全量逐漸過渡。由神經康復中心門診醫師進行KD啟動宣教指導、熱卡計算、不良反應的處理及門診隨訪工作。并與第三軍醫大學新橋醫院住院患兒KD治療同期進行。
1.3 生酮飲食監測
每例患兒在KD啟動后監測晨起空腹時及餐后2 h血酮、血糖。同時繼續按醫囑服用AEDs，并定期檢測血藥濃度與服藥劑量、體重的變化，密切觀察癲癇發作控制情況，將發作情況以日記的形式記錄是監測癲癇發作的極其重要方式[7, 8]。在第1、3、6及12個月門診隨訪監測指標，由神經康復科門診醫生每月不定期進行隨訪，并記錄KD的療效、不良反應、監測指標等資料。第三軍醫大學新橋醫院住院病兒由主治醫生及管床護士記錄KD的療效、不良反應、監測指標等資料。
1.4 評估標準
KD治療持續2~3個月治療后才進行療效評估，此期間可對飲食進行微量調整。由神經康復科醫師根據患兒發作次數、發作程度、發作時長、AEDs減少是否引起病情加重、行為認知功能以及腦電圖(EEG)等情況綜合評估；主要按照患兒發作情況分為完全緩解(無發作)、顯著緩解(發作減少90%~99%)、部分緩解(發作減少50%~89%)、無緩解(發作減少＜50%)，前三者為有效，無緩解及退出治療為無效。保留率的計算為繼續KD的患兒與入組時隨訪患兒總數的比例，我們分別統計了第3、6和12個月時的保留率。
1.5 統計學方法
將收集的資料用SAS 9.2軟件進行統計學分析。計數資料以率表示(%)，率比較采用χ2檢驗進行統計推斷，等級資料采用Kruskal-Wallis進行統計推斷；檢驗水準α=0.05, P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患兒不同隨訪時間生酮飲食治療有效性
隨訪12個月，門診KD治療的44例患兒有34例完成觀察，其中15例完全緩解，2例顯著緩解，5例部分緩解，總有效率為64.7%(22/34)；通過研究發現KD治療基本在開始治療1個月內治療有效，治療效果隨著時間的增長，總有效率有增加的趨勢(表 1)。住院KD治療的104例患兒有18例完成觀察，其中3例完全緩解，2例部分緩解，總有效率為27.8%(5/18)。通過回顧性分析發現，本研究納入住院患兒KD治療的總有效率較門診患兒的總有效率低且不穩定(表 2)。
表1
門診患兒不同時間點的療效比較及有效率
Table1.
Comparative effectiveness and efficiency in different time of outpatient children
表2
住院患兒不同時間點的療效比較及有效率
Table2.
Comparative effectiveness and efficiency in different time of inpatient children
2.2 患兒不同隨訪時間長期保留率及不良反應
經過12個月門診隨訪，患兒的不良反應主要有腹瀉、便秘、厭食、嘔吐、易感冒及掉發，其中因為厭食而退出治療的2例；因依從性不良、患兒體質變差而退出治療的各1例；因患兒本身癲癇病情嚴重死亡2例；家長自覺控制不佳退出治療的4例；12個月保留率為77.3%(表 3、圖 1)。同期住院病兒不良反應主要有胃腸道功能紊亂、高脂血癥、低蛋白血癥、皮疹、死亡等，其中胃腸道紊亂占最大比例(表 4)，在不到6個月即終止KD治療的患兒63例，其中37例KD治療時間不足3個月，其他因患兒不能耐受及拒食而退出治療的34例，12個月保留率為17.3%(圖 2)。
表3
門診患兒不同時間點退出原因及保留率
Table3.
The causes and the retention rate of exit in different time of outpatient children
圖1
門診患兒不良反應人數及百分比
Figure1.
Adverse reaction number and percentage of outpatient
表4
住院患兒不同時間點退出例數及保留率
Table4.
The cases and retention rate of exit in different time of inpatient children
圖2
住院患兒不良反應人數及百分比
Figure2.
Adverse reaction number and percentage of inpatient
3 討論
3.1 生酮飲食對兒童難治性癲癇的療效分析
大量研究表明，KD治療難治性癲癇有效，而Cinthya Wibisono[4]也提到過KD對癲癇控制相對有效，并且普遍有很好的耐受性。本組研究表明門診KD治療的總有效率為64.7%，說明在門診對難治性癲癇患兒實施KD治療具有一定的可行性。而治療效果隨著KD治療時間延長有增高的趨勢，據Kossoff等[7]回顧性研究報道，75%隨訪者在開始KD后第14天癥狀得到了改善，90%隨訪者在第23天得到了改善，與本組研究結果大致相符，說明KD對治療難治性癲癇多在3個月之內有療效。而同期住院患兒的總有效率低于門診患兒，且隨著時間的延長療效不穩定。
3.2 生酮飲食對不良反應及長期保留率分析
Eun報道，在接受KD治療的43例患兒中有37%的患兒因不良反應而終止了治療[9]。因此，不良反應是影響KD治療長期保留率的重要因素之一[10-12]。目前關于KD不良反應的常見報道包括：胃腸道不良、胃食管反流、血脂水平變化、腎結石以及酸中毒，均為暫時性的，可以通過調整飲食減輕。比較少見的不良反應包括：感染機會增加，血尿酸增高，骨折，胰腺炎，脂肪吸入性肺炎以及心血管疾病等。大量研究表明，胃腸道不良反應如：嘔吐、反酸、便秘、腹瀉以及腹部不適是KD治療的最常見不良反應[13-15]。我們的研究也顯示, 腹瀉占總不良反應比為29%，厭食占24%，便秘占6%，嘔吐占6%，即胃腸道不良反應占總百分比為65%，同期住院患兒的主要不良反應是胃腸道功能紊亂，占住院不良反應總百分比的77.1%，進一步證實了胃腸道不良反應是KD治療的最常見副作用。在KD治療的同時，也應該減輕胃腸道的不良反應以減少患兒的痛苦，從而提高KD治療的長期保留率。我們也發現患兒易感冒的百分比有29%，這可能與在KD治療過程中免疫力下降有關。總之，我們應該重視KD的不良反應，積極采取對癥支持治療。
在本次研究中發現，家長自覺癲癇發作控制不佳而退出KD治療的有4例，依從性不良及體質變差的患兒各1例，因病情嚴重而死亡的患兒有2例，因厭食而退出治療的患兒有2例。從研究中可以看出在失訪例數中，因家長自覺癲癇發作控制不佳及患兒厭食而退出治療的占較大比例。同期住院患兒中失訪病例中，因家長依從性不良而退出治療的也占有較大比例，Cinthya Wibisono[4]表示因孩子厭食及家長極差的依從性而終止KD治療很常見，該研究結果與報道基本一致，提示國內外KD治療的保留率與患兒的耐受性及父母或者監護人嚴格遵守飲食限制的能力有密切關系。
KD起效慢、周期長，且我國人口數量大，國內醫院床位緊張，不能確保難治性癲癇患兒能夠及時有效的得到住院KD治療，且同期門診與住院患兒相比較療效高，在治療過程中也能使家長有較好的依從性，這樣更便于KD的治療[16-19]。所以門診KD治療較好的解決了這一難題。本次研究雖發現門診KD治療對難治性癲癇控制有效，但不足之處在于該研究病例樣本量較少；同期回顧性比較的住院患兒失訪量較大，也使得隨訪的樣本量較少。
難治性癲癇又稱頑固性癲癇，目前國內外尚無統一的定義，通常指無中樞神經系統進行性疾病或占位性病變，但臨床病程遷延，經2年以上正規抗癲癇治療，使用主要抗癲癇藥物(AEDs)單獨或合用，達到患者能耐受最大劑量，且血藥濃度在有效范圍仍不能控制發作[1]。盡管臨床目前已有多種AEDs，但仍有20%~30%的癲癇不能得到有效控制[2]。1921年生酮飲食(Ketogenic diet，KD)發現，臨床上用于癲癇病模擬饑餓狀態的KD治療為難治性癲癇提供了一個新的治療選擇[3]。已有研究顯示KD治療對難治性癲癇有效且有很好的耐受性[4-6]。目前，國際上已有40多個國家開展了KD治療，我國開展KD治療僅十余年歷史。本文對44例門診KD治療及104例住院KD治療的難治性癲癇患兒進行了有效性及長期保留率分析。旨在探討門診KD治療為解決我國人口數量大、住院病房床位緊張，這一嚴峻問題的途徑。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
選取2014年6月-2015年12月在重慶醫科大學附屬兒童醫院神經康復中心門診接受KD治療的癲癇患兒44例，其中女15例，男29例；年齡1~13歲，中位數年齡3歲。病程3個月~6年，中位數病程3年。選取同期在第三軍醫大學新橋醫院神經康復科住院接受KD治療的癲癇患兒104例，其中女42例，男62例；年齡1~12歲，中位數年齡4歲。病程2個月~7年，中位數病程為4年。
1.1.2 納入標準
①正規服用AEDs 2種及以上無效的難治性癲癇患兒；②等待手術治療，但發作頻繁(＞4次/周)的癲癇患兒；③患兒或家長要求或同意參加研究，并簽署符合倫理要求的知情同意書。
1.1.3 排除標準
①排除脂肪、酮體代謝障礙性疾病；②排除嚴重肝、腎、肺功能不全；③排除QT延長綜合征及嚴重心血管疾病；④排除高血脂癥及泌尿系統結石等[5]。
1.2 生酮飲食啟動
KD啟動主要是以逐日增加卡路里和三大營養物質比例的非禁食方式。Pires等通過對17例住院期間接受KD療法的嬰兒進行前瞻性研究，實驗表明脂肪同蛋白質和碳水化合物比例在3：1(某些為4：1)是非常有效且耐受的治療方案[6]。本研究中每例患兒在KD啟動前均要進行體重、血壓、心率、血尿便常規、肝腎功能、心臟超聲、腎臟超聲、電解質、血糖、血酮、血氨基酸和尿有機酸等檢查，以排除KD治療的禁忌證。采用門診逐步過渡KD的不禁食方案，均以脂肪：(蛋白質+碳水化合物)=2：1開始的特殊生酮配方奶或自制食物。第1天給予每天熱量供給量的1/3作為飲食來源，第2天給予2/3，第3天給予全量逐漸過渡。由神經康復中心門診醫師進行KD啟動宣教指導、熱卡計算、不良反應的處理及門診隨訪工作。并與第三軍醫大學新橋醫院住院患兒KD治療同期進行。
1.3 生酮飲食監測
每例患兒在KD啟動后監測晨起空腹時及餐后2 h血酮、血糖。同時繼續按醫囑服用AEDs，并定期檢測血藥濃度與服藥劑量、體重的變化，密切觀察癲癇發作控制情況，將發作情況以日記的形式記錄是監測癲癇發作的極其重要方式[7, 8]。在第1、3、6及12個月門診隨訪監測指標，由神經康復科門診醫生每月不定期進行隨訪，并記錄KD的療效、不良反應、監測指標等資料。第三軍醫大學新橋醫院住院病兒由主治醫生及管床護士記錄KD的療效、不良反應、監測指標等資料。
1.4 評估標準
KD治療持續2~3個月治療后才進行療效評估，此期間可對飲食進行微量調整。由神經康復科醫師根據患兒發作次數、發作程度、發作時長、AEDs減少是否引起病情加重、行為認知功能以及腦電圖(EEG)等情況綜合評估；主要按照患兒發作情況分為完全緩解(無發作)、顯著緩解(發作減少90%~99%)、部分緩解(發作減少50%~89%)、無緩解(發作減少＜50%)，前三者為有效，無緩解及退出治療為無效。保留率的計算為繼續KD的患兒與入組時隨訪患兒總數的比例，我們分別統計了第3、6和12個月時的保留率。
1.5 統計學方法
將收集的資料用SAS 9.2軟件進行統計學分析。計數資料以率表示(%)，率比較采用χ2檢驗進行統計推斷，等級資料采用Kruskal-Wallis進行統計推斷；檢驗水準α=0.05, P值＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患兒不同隨訪時間生酮飲食治療有效性
隨訪12個月，門診KD治療的44例患兒有34例完成觀察，其中15例完全緩解，2例顯著緩解，5例部分緩解，總有效率為64.7%(22/34)；通過研究發現KD治療基本在開始治療1個月內治療有效，治療效果隨著時間的增長，總有效率有增加的趨勢(表 1)。住院KD治療的104例患兒有18例完成觀察，其中3例完全緩解，2例部分緩解，總有效率為27.8%(5/18)。通過回顧性分析發現，本研究納入住院患兒KD治療的總有效率較門診患兒的總有效率低且不穩定(表 2)。
表1
門診患兒不同時間點的療效比較及有效率
Table1.
Comparative effectiveness and efficiency in different time of outpatient children
表2
住院患兒不同時間點的療效比較及有效率
Table2.
Comparative effectiveness and efficiency in different time of inpatient children
2.2 患兒不同隨訪時間長期保留率及不良反應
經過12個月門診隨訪，患兒的不良反應主要有腹瀉、便秘、厭食、嘔吐、易感冒及掉發，其中因為厭食而退出治療的2例；因依從性不良、患兒體質變差而退出治療的各1例；因患兒本身癲癇病情嚴重死亡2例；家長自覺控制不佳退出治療的4例；12個月保留率為77.3%(表 3、圖 1)。同期住院病兒不良反應主要有胃腸道功能紊亂、高脂血癥、低蛋白血癥、皮疹、死亡等，其中胃腸道紊亂占最大比例(表 4)，在不到6個月即終止KD治療的患兒63例，其中37例KD治療時間不足3個月，其他因患兒不能耐受及拒食而退出治療的34例，12個月保留率為17.3%(圖 2)。
表3
門診患兒不同時間點退出原因及保留率
Table3.
The causes and the retention rate of exit in different time of outpatient children
圖1
門診患兒不良反應人數及百分比
Figure1.
Adverse reaction number and percentage of outpatient
表4
住院患兒不同時間點退出例數及保留率
Table4.
The cases and retention rate of exit in different time of inpatient children
圖2
住院患兒不良反應人數及百分比
Figure2.
Adverse reaction number and percentage of inpatient
3 討論
3.1 生酮飲食對兒童難治性癲癇的療效分析
大量研究表明，KD治療難治性癲癇有效，而Cinthya Wibisono[4]也提到過KD對癲癇控制相對有效，并且普遍有很好的耐受性。本組研究表明門診KD治療的總有效率為64.7%，說明在門診對難治性癲癇患兒實施KD治療具有一定的可行性。而治療效果隨著KD治療時間延長有增高的趨勢，據Kossoff等[7]回顧性研究報道，75%隨訪者在開始KD后第14天癥狀得到了改善，90%隨訪者在第23天得到了改善，與本組研究結果大致相符，說明KD對治療難治性癲癇多在3個月之內有療效。而同期住院患兒的總有效率低于門診患兒，且隨著時間的延長療效不穩定。
3.2 生酮飲食對不良反應及長期保留率分析
Eun報道，在接受KD治療的43例患兒中有37%的患兒因不良反應而終止了治療[9]。因此，不良反應是影響KD治療長期保留率的重要因素之一[10-12]。目前關于KD不良反應的常見報道包括：胃腸道不良、胃食管反流、血脂水平變化、腎結石以及酸中毒，均為暫時性的，可以通過調整飲食減輕。比較少見的不良反應包括：感染機會增加，血尿酸增高，骨折，胰腺炎，脂肪吸入性肺炎以及心血管疾病等。大量研究表明，胃腸道不良反應如：嘔吐、反酸、便秘、腹瀉以及腹部不適是KD治療的最常見不良反應[13-15]。我們的研究也顯示, 腹瀉占總不良反應比為29%，厭食占24%，便秘占6%，嘔吐占6%，即胃腸道不良反應占總百分比為65%，同期住院患兒的主要不良反應是胃腸道功能紊亂，占住院不良反應總百分比的77.1%，進一步證實了胃腸道不良反應是KD治療的最常見副作用。在KD治療的同時，也應該減輕胃腸道的不良反應以減少患兒的痛苦，從而提高KD治療的長期保留率。我們也發現患兒易感冒的百分比有29%，這可能與在KD治療過程中免疫力下降有關。總之，我們應該重視KD的不良反應，積極采取對癥支持治療。
在本次研究中發現，家長自覺癲癇發作控制不佳而退出KD治療的有4例，依從性不良及體質變差的患兒各1例，因病情嚴重而死亡的患兒有2例，因厭食而退出治療的患兒有2例。從研究中可以看出在失訪例數中，因家長自覺癲癇發作控制不佳及患兒厭食而退出治療的占較大比例。同期住院患兒中失訪病例中，因家長依從性不良而退出治療的也占有較大比例，Cinthya Wibisono[4]表示因孩子厭食及家長極差的依從性而終止KD治療很常見，該研究結果與報道基本一致，提示國內外KD治療的保留率與患兒的耐受性及父母或者監護人嚴格遵守飲食限制的能力有密切關系。
KD起效慢、周期長，且我國人口數量大，國內醫院床位緊張，不能確保難治性癲癇患兒能夠及時有效的得到住院KD治療，且同期門診與住院患兒相比較療效高，在治療過程中也能使家長有較好的依從性，這樣更便于KD的治療[16-19]。所以門診KD治療較好的解決了這一難題。本次研究雖發現門診KD治療對難治性癲癇控制有效，但不足之處在于該研究病例樣本量較少；同期回顧性比較的住院患兒失訪量較大，也使得隨訪的樣本量較少。
