內分泌激素和神經系統一起調節著機體的各種生命活動,癲癇和內分泌激素有著密切而復雜的關聯,癲癇的發作可能影響體內激素水平,反之,體內激素水平的變化尤其是神經類固醇激素可影響癲癇的發作頻率和嚴重程度,激素還可以間接通過藥物代謝動力作用改變抗癲癇藥物(AEDs)的濃度從而對癲癇產生影響。癲癇與內分泌激素之間關系復雜,給臨床治療帶來一定的挑戰。目前隨著人們對于下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamus pituitary adrenal, HPA)軸、下丘腦-垂體-甲狀腺((Hypothalamic pituitary thyroid axis, HPT)軸及下丘腦-垂體-性腺(卵巢/睪丸)(Hypothalamo pituitary ovarian, HPO)軸在癲癇中的表現和作用研究的逐漸深入,給臨床治療和控制癲癇帶來一絲曙光。如何發現癲癇患者發作規律,揭示誘發癲癇和內分泌紊亂的病因機制和危險因素,對早期進行干預和指導醫師臨床診療具有重大的臨床意義,對于癲癇患者生活質量的提高也有所裨益。現圍繞癲癇與內分泌激素的相互作用和相關研究進展進行分析闡述。
引用本文： 譚惠文, 余葉蓉. 癲癇與內分泌激素關系的研究進展. 癲癇雜志, 2016, 2(6): 509-514. doi: 10.7507/2096-0247.20160090 復制
癲癇(Epilepsy)是以大腦神經元突發性異常放電導致短暫大腦功能障礙為突出特征的一種慢性疾病。癲癇和機體各種內分泌激素(Hormones)之間有著密切而復雜的關聯[1](圖 1)。癲癇患者往往存在內分泌激素的異常，常見的癥狀包括生育障礙、多囊卵巢、過早絕經及性功能障礙等[2]。機體內激素水平的波動可影響癲癇發作頻率和嚴重程度，因為諸多激素作為神經類固醇發揮作用，通過直接結合位點調節腦的興奮性，必然影響癲癇的嚴重程度。內源性或外源性激素水平的改變除了可以直接影響癲癇抽搐的發生，還可以間接通過藥物代謝動力作用改變抗癲癇藥物(AEDs)的濃度從而對癲癇的發作產生影響[3]。圍繞癲癇與內分泌激素的相互關系和作用及相關研究進展，本文做一簡要綜述。
圖1
癲癇和內分泌激素及抗癲癇藥物的相互關系
1 癲癇發作對于激素的影響
激素是內分泌細胞釋放的有機化合物質，經體液、旁分泌或自分泌到達靶器官或組織而實現相應的信息傳遞和功能調控[4]。內分泌激素和神經系統一起調節著機體的各種生命活動[5]。癲癇發作可引起機體內分泌激素水平的變化。癲癇廣泛影響機體內激素水平，包括下丘腦、垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺等經典內分泌腺體或器官、邊緣系統、肝臟和脂肪組織，甚至還包括甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)、血鈣和維生素D(VitD)水平等[6]。
1.1 癲癇對于下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響
下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸是人體非常重要的內分泌軸，HPA軸是參與應激反應并對應激進行有效調控的神經內分泌系統，主要是由下丘腦分泌的促激素如促腎上腺皮質激素分泌激素(Corticotropin-releasing Hormone,CRH)，刺激垂體分泌促腎上腺激素分泌激素(Adrenocor ticotropic hormore,ACTH)，進而影響腎上腺糖皮質激素(Cortisol)的分泌，皮質醇通過激活靶組織的糖皮質受體((Glucocorticoidreceptor,GR)和鹽皮質受體(Mineralocorticoid receptor,MR)而發揮作用。臨床研究發現，癲癇發作導致患者下丘腦功能改變，進而引起HPA軸的紊亂[7]。無論是男性還是女性癲癇患者，下丘腦-垂體相關激素的釋放均有不同程度改變。尤其是顳葉癲癇患者下丘腦-垂體相關激素明顯變化，這個過程是短暫的，而這類患者術后，不但癲癇得以控制，其HPA軸失衡也有不同程度恢復，證明了癲癇對于HPA軸的影響，導致激素分泌的異常[8]。由于經典內分泌負反饋機制的存在，靶腺激素也可以負反饋抑制上游的促分泌激素，如一旦機體的糖皮質激素過多,無論是外源性增加(如藥物性庫欣綜合癥)還是內源性分泌增加(如腎上腺皮質腺瘤)，均可通過負反饋抑制促腎上腺皮質激素釋放因子(Corticotrophin releasing hormone，CRH)和ACTH而達到調節HPA軸的效應[9]。來自于下丘腦的CRH和垂體分泌的ACTH受血漿皮質醇濃度的影響，海馬GR密度最高，是HPA軸反饋調節的高位中樞。癲癇和精神類疾病常伴隨HPA軸的功能異常和 γ-氨基丁酸(Gamma-amino butyric acid,GABA)受體的激動失調[10]。CRH是調節應激所致內分泌以及行為反應的最重要的神經調質之一，可以抑制過度的應激反應，對機體起著保護作用[10, 11]。通過對比研究發現，癲癇患者的腦脊液中CRH含量明顯高于正常對照組[11]。研究人員發現，通過紅藻氨酸或毛果蕓香堿等藥物誘導癲癇發作的小鼠機體內CRH明顯增加，反之腎上腺糖皮質激素和外源性的類固醇激素均可提高癲癇的易感性[12]。CRH含量的增加既可使GR的敏感性增加而導致糖皮質激素對HPA軸的負反饋抑制增強，又可通過對認知的影響(如兒茶酚胺興奮可導致注意分散、高度警覺，激發恐懼，促進記憶等)影響癲癇的發展[13]。癲癇激活HPA軸的機制有待更多臨床和基礎研究進一步闡明，探索癲癇與HPA軸的關系有助于提高對于癲癇控制的可能[14]。
1.2 癲癇對于下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素的影響
甲狀腺激素作為體內代謝的重要調控激素在維持生命活動和正常生理機能中扮演了重要的角色。促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)，三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺激素(T4)與甲狀腺激素受體(Thyroxin receptors,TRs)一起調節細胞內穩態、分化、生長和代謝。甲狀腺激素在胎兒出生后大腦發育以及維護成人大腦功能起著關鍵作用[15]。癲癇是一種最常見的慢性神經系統疾病，抑制和興奮性神經元的影響可能會影響大腦癲癇活動。雖然癲癇的發病機制尚不清楚，越來越多的證據表明: 線粒體功能障礙、氧化應激和大腦中興奮性氨基酸(谷氨酸)和抑制性氨基酸(GABA)的失衡是其發病機理中重要環節。癲癇往往伴有線粒體的功能異常，而線粒體的異常往往可能與體內能量代謝相關的甲狀腺激素密切相關[16]。
國內有文獻報道，癲癇的反復發作可導致游離甲狀腺素(FT4)水平的降低，推測可能與癲癇發作引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸(Hypothalamic pituitary thyroid,HPT)的改變有關，但癲癇發作本身對患者的甲狀腺激素水平是否存在影響，目前尚無定論[17]。值得注意的是，臨床上存在一類正常甲狀腺病態綜合癥(Euthyroid sickness syndrome，ESS)，往往繼發于其他基礎疾病(包括癲癇)，表現為甲狀腺激素的“異常”，存在三碘甲狀腺原氨酸(TT3)或游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平降低，但TSH和(或)FT4正常，因此以前也稱為低T3綜合癥，而這種表現為異常的甲狀腺激素并非甲狀腺本身異常，而是繼發于基礎疾病(如癲癇)的改變[18]。癲癇患者也容易出現TT3降低或FT3降低，TSH可正常，也可能輕度升高，需要同真正的甲狀腺激素異常，尤其是亞臨床甲狀腺功能減退癥相鑒別，測定反T3(rT3)水平可有助于鑒別[18, 19]。
1.3 癲癇對于生長激素的影響
研究發現癲癇發作可影響生長激素(Growth hormone,GH)分泌[20]。癲癇發作時，一方面，癲癇放電刺激經腦干的網狀結構上傳至下丘腦，使下丘腦內的弓狀核和腹內側核興奮，弓狀核的神經末梢分泌多巴胺和腹內側核神經末梢分泌去甲腎上腺素(Noradrenaline,NA)增多，促進下丘腦生長激素釋放激素(Growth hormone releasing hormon，GHRH)分泌，引起垂體分泌GH增加[21]；另一方面，因癲癇放電引起大腦邊緣系統興奮，使投射至下丘腦的5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)能神經纖維興奮，通過5-HT引起下丘腦分泌GHRH增加，誘導垂體GH分泌增加[22]。隨著發作后時間的延長，血清GH水平逐漸下降。這可能由于癲癇放電刺激消失后，一方面生長素釋放抑制激素(GHRIH)的釋放量增加，另一方面下丘腦神經元內過多的NA被胞漿內的單胺氧化酶(Monoaminoxidase,MAO)分解而含量降低，從而減弱下丘腦GHRH神經元的刺激，GHRH分泌下降，繼而引起外周GH水平下降[23]。另外，GH可在下丘腦水平反饋抑制自身分泌。影響GH分泌的因素較多，據報道發作類型、病灶位置和AEDs均可影響GH分泌[24]。但也有學者持不同觀點，認為癲癇病灶位置和發作類型與發作后GH 水平無相關。盡管癲癇發作可致患者GH水平立即升高，但是癲癇患者的血清基礎GH水平明顯低于正常對照，并且一些難治性癲癇病例在癲癇發作后GH水平未發生改變[25, 26]。
1.4 癲癇對下丘腦-垂體-性腺軸的影響
多項臨床調查研究發現女性癲癇患者的生殖內分泌紊亂較普通女性高發，包括垂體激素異常、肥胖、月經紊亂、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)、生育力降低、性功能障礙、女性男性化等[27]。這些狀況對已患癲癇的患者及其家庭而言無疑是再一次身心打擊。究其原因主要是由于癲癇本身和AEDs干擾了下丘腦-垂體-性腺軸(Hypothalamo pituitary ovarian,HPO)，引起生殖激素分泌失調[28]。
癲癇發作和發作間歇的癇樣放電可能影響下丘腦和垂體分泌和釋放的激素水平，從而擾亂卵巢甾體激素的合成和釋放。臨床觀察發現顳葉癲癇患者在復雜部分性發作后血液循環中促黃體生成素(Luteotropic hormone,LH)水平升高，推測致癇灶杏仁核與視上丘的內分泌核團之間可能存在連接通路，癲癇發作可干擾邊緣系統，導致體內生殖內分泌的紊亂；同時，也發現顳葉癲癇患者術后不但癲癇發作得到控制，其性激素水平也恢復正常，由此可見，癲癇發作可能導致性激素分泌異常[29]。HPO軸受大腦皮層功能調節，特別是邊緣系統的調節。動物實驗證實，刺激杏仁核的不同部位，可引起雌激素水平發生不同程度的變化，雌激素又能改變大腦的興奮性，也可以誘發海馬神經元的結構和功能發生變化，進而增加癲癇發作的易感性[30]。研究發現顳葉癲癇患者的下丘腦要接受來自顳葉皮層的異常信號，從而通過HPO軸影響女性生殖內分泌功能。具體來說，就是促性腺激素釋放激素類似物(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)自下丘腦內側基底部神經元呈節律性釋放，如果顳葉有癇性放電，釋放入垂體門脈系統及垂體前葉促性腺細胞膜內GnRH減少，繼而就會影響腺垂體遠側部卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)和LH的合成，進一步就會導致卵巢分泌雌激素和孕激素水平失調，甚至干擾催乳素(Prolactin,PRL)的分泌[31]。
1978年，Trimble首次報道癲癇發作可引起催乳素升高[32]。目前國內外許多研究者從不同方面研究了癲癇發作對PRL分泌的影響，針對癲癇發作時PRL水平與各種癲癇類型及各種假性癲癇發作的關系，其結論不盡一致[33]。PRL水平升高與發作類型有關，全面強直-陣攣發作(GTCS)、復雜部分性發作(CPS)、部分性發作繼發全面性發作(PSGS)、單純部分性發作(SPS)后，不論癲癇放電灶在何處，90%以上患者的血清PRL水平升高，且高峰水平多在半小時以內；而假性發作和失神發作后，血清PRL水平無明顯升高，在癲癇持續狀態中，PRL反應下降并且在發作終末期水平不升。因此，有學者提出發作后血清PRL水平的變化是鑒別癲癇發作和非癲癇發作的一個較有價值的生化標志[32, 33]。
2 激素對于癲癇發作的影響
激素在癲癇的發病機制中發揮重要作用，包括HPA軸、 HPT軸以及HPO軸相關激素與癲癇密切相關。神經病學專家很早就發現激素通過多種途徑影響癲癇的發作。激素對于癲癇的影響可能是多維的，關系復雜、涉及多個環節[34]。
2.1 HPA軸激素對于癲癇的影響
最近研究表明容易發生顳葉癲癇患者HPA軸亢進和糖皮質激素水平升高。當癲癇發作時，機體將出現應激，而應激的最主要特征表現之一是HPA軸亢進[35]。HPA軸高功能狀態或亢進帶來的過高的皮質醇可導致機體免疫功能抑制和精神癥狀。糖皮質激素升高已卷入與壓力相關的精神疾病的發展，HPA軸的亢進可能影響細胞膜電位進而對癲癇發作產生影響，研究提示過多的糖皮質激素容易增加神經元興奮性,癇性活動和癲癇易感性[36]。West綜合癥是一種特發于嬰兒期的年齡依賴性嚴重癲癇性腦病，目前ACTH已成為治療嬰兒痙攣癥(West綜合癥)重要臨床藥物，這些現象充分表明來自HPA軸的ACTH與癲癇有密切關聯[37]。HPA軸高功能狀態還可能是應激性消化道潰瘍等的發病原因，這些現象提示以HPA軸亢進為主要表現之一的過度應激導致機體穩態失恒，因此，調節HPA軸的興奮性可適時適度地控制機體的應激反應、維持機體的穩態、改善機體免疫功能。設法弄清楚HPA軸過度興奮的原因，并由此著手進行干預或調控，無疑為癲癇的救治提供了新的思路[38]。
2.2 HPT軸對癲癇的影響
甲狀腺激素的合成和分泌主要受腺垂體TSH的刺激，以游離甲狀腺激素(FT3、FT4)釋放入血;TSH的分泌一方面受下丘腦促甲狀腺激素釋放素(Thyrotropin-releasing hormone,TRH)的影響，另一方面又受靶腺激素的負反饋調節，二者相互拮抗組成了HPT[39]。早在1952年Woodbury等就發現甲狀腺激素能夠增加腦的興奮性[40]。以后Jabbari 和 Huott也相繼報道約9%以甲狀腺毒癥就診的患者都有癇性發作病史[41]。隨后，Tauboll等在臨床觀察中也發現即便是甲狀腺激素的輕度改變也可能誘發癲癇發作。可能與甲狀腺激素通過對全身代謝的影響引起中樞神經系統結構或功能的異常有關，從而改變了癲癇發作的易感性，降低了發作閾值[42]。
2.3 HPO軸相關激素對于癲癇的影響
性激素作為類固醇分子可以直接影響和調節大腦的功能和興奮性，因此可以影響癲癇的發生和發展。下丘腦分泌的GnRH和刺激垂體釋放FSH。FSH刺激卵泡的形成,并調控卵巢相關激素的分泌。卵巢主要合成雌二醇和雌酮兩種雌激素，其中雌二醇是脂溶性的激素，能夠穿透血腦屏障，從而發揮它對中樞神經系統的作用。雌激素和孕激素，可以通過影響神經內分泌而左右神經元的興奮作用[43]。大量的研究發現，雌激素可以促進海馬神經元樹突、突觸的生長，在一個動情周期內，隨著雌激素的波動，海馬神經元可塑性發生周期性變化。在動物研究中，給發情期動物(雌激素水平處于高峰)胃腸外應用雌激素，發現癲癇發作的閾值降低，且呈劑量依賴性降低；給動物模型靜脈或腦局部注射雌二醇也可誘發癲癇，增加動物癲癇發作的嚴重程度[44]。有報道在人類卵泡期雌激素水平最高時，癲癇發作的頻率也隨之增加；月經前期靜脈給予患者雌激素可以加重其癲癇發作，提示高水平的雌激素具有促癇作用。這些研究表明雌激素對動物和人類都是一種癲癇誘發劑[45]。雌激素的作用受年齡及所處的周期狀態影響。在青春期前切除卵巢的大鼠與青春期后切除卵巢的大鼠相比，前者最大和最小電休克閾值明顯高于后者。說明雌激素對女性的作用主要在青春期后。發情間期的雌鼠給予雌激素后可增強興奮性；但假如動物正處于一個高雌激素水平，那么再給雌激素不會對興奮性有影響[46]。對雌激素的反應在不同的解剖功能區有所不同。在大鼠的高雌激素發情期，內側杏仁核和背側海馬的抽搐閾值較低，而在外側杏仁核較高。當把雌激素給予卵巢切除的大鼠，可加強內側海馬的自主神經活性，但抑制視前區的神經元活性。用雌二醇預處理卵巢切除大鼠可降低下丘腦腹內側核團和其它雌激素敏感神經元的谷氨酸脫羧酶的活性[47]。
高水平的雌激素促進癇性發作的機制很復雜。目前被廣泛接受的機制學說，主要是下面介紹的神經遞質學說和激素受體學說[48, 49]。GABA和谷氨酸(Glu)是廣泛存在于腦內的一對重要抑制性和興奮性神經遞質，二者的突觸傳遞功能對維持神經細胞正常興奮性起著重要作用，二者的平衡失調與癲癇發作密切相關，興奮性氨基酸的突觸傳遞功能增強或抑制性氨基酸的傳遞功能降低是癇樣放電產生的機制之一[50]。雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)在大腦內廣泛分布，在大部分含有ER的腦區均含有PR，在一些不含ER的腦區(如大腦皮質)也含有ER；ER在下丘腦、中腦和邊緣系統的濃度較高，孕酮最高濃度區域在皮層、下丘腦、海馬和紋狀體[51]。雌激素致癲癇的基因效應是通過調控相關基因表達而影響多種神經遞質和神經調質的釋放、活性以及其突觸后抑制作用，其中主要包括調節編碼谷氨酸脫羧酶(GAD)的mRNA，使GAD合成減少和GABA(A)受體亞基合成率降低，從而引起GABA水平降低和GABA(A)受體亞基的數目減少，最終導致腦內GABA能的抑制作用降低，抑制性突觸后電位幅度減小、頻率降低，使得腦內神經元的興奮性增加而誘發癲癇[52]。還有的研究發現雌激素可增加大腦皮層和海馬Glu陽性神經元數目、密度，降低GABA 陽性神經元數目、密度[53]。除此之外，還有學者發現雌激素可以通過調控相關基因的表達來改變神經元的可塑性，從而提高其興奮性[54]。雌激素對海馬神經元的可塑性調節可以被雌激素受體拮抗劑及N-甲基-D-天(門)冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受體拮抗劑所抑制，提示這種作用依賴于ER和NMDA受體的激活[55]。
孕激素和雌激素相反，具有抗癲癇作用。孕激素可以升高癲癇閾值，減少發作及間歇期的瘢癇波的發放。孕酮可以抑制雌性大鼠癲癇發作，減少雌激素引起的海馬CA1區錐體細胞軸樹突密度的改變。孕酮的代謝產物，尤其是3a-5a-四氫孕酮(3a-5a-THP)，能像苯二氮卓類、戊巴比妥類藥物一樣提高GABA介導的神經興奮性抑制作用，比它的激素前體具有更有效的抗癲癇作用[56]。研究發現3a-5a-THP通過基因調控途徑，增強GABA的合成、升高GABA(A)受體亞基的數目，引起氯離子內流，降低神經元的興奮性，從而抑制癲癇的發作；也有學者提出癲癇的發作與雌、孕激素比率(E/P)的關系更為密切[57]。
3 結語
癲癇與內分泌激素之間關系復雜，給臨床治療帶來一定的挑戰。近年來，有關癲癇的治療不但進一步規范，育齡期女性癲癇患者的生殖內分泌保健也被逐漸納入了癲癇的管理范疇，同時更加強調癲癇患者的生活質量改善[58]。諸多內分泌激素作為神經甾體能通過靶點調節大腦興奮性，影響癲癇發作。由于癲癇患者容易合并多PCOS，高泌乳素血癥，高雄激素血癥，不孕不育等，而癲癇發作和AEDs能影響HPA軸、HPT軸及HPO軸，因此AEDs的選擇需綜合考慮。
關于內分泌激素在女性癲癇病因和治療中作用的研究仍在進行，雖已取得一定進展，但仍有待進一步探索和研究。如何發現癲癇患者以及服用AEDs的患者中內分泌紊亂的危險因素，對早期干預和指導醫師診療具有重大的臨床意義，也是最終提高癲癇患者生活質量的有效途徑。
癲癇(Epilepsy)是以大腦神經元突發性異常放電導致短暫大腦功能障礙為突出特征的一種慢性疾病。癲癇和機體各種內分泌激素(Hormones)之間有著密切而復雜的關聯[1](圖 1)。癲癇患者往往存在內分泌激素的異常，常見的癥狀包括生育障礙、多囊卵巢、過早絕經及性功能障礙等[2]。機體內激素水平的波動可影響癲癇發作頻率和嚴重程度，因為諸多激素作為神經類固醇發揮作用，通過直接結合位點調節腦的興奮性，必然影響癲癇的嚴重程度。內源性或外源性激素水平的改變除了可以直接影響癲癇抽搐的發生，還可以間接通過藥物代謝動力作用改變抗癲癇藥物(AEDs)的濃度從而對癲癇的發作產生影響[3]。圍繞癲癇與內分泌激素的相互關系和作用及相關研究進展，本文做一簡要綜述。
圖1
癲癇和內分泌激素及抗癲癇藥物的相互關系
1 癲癇發作對于激素的影響
激素是內分泌細胞釋放的有機化合物質，經體液、旁分泌或自分泌到達靶器官或組織而實現相應的信息傳遞和功能調控[4]。內分泌激素和神經系統一起調節著機體的各種生命活動[5]。癲癇發作可引起機體內分泌激素水平的變化。癲癇廣泛影響機體內激素水平，包括下丘腦、垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺等經典內分泌腺體或器官、邊緣系統、肝臟和脂肪組織，甚至還包括甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)、血鈣和維生素D(VitD)水平等[6]。
1.1 癲癇對于下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響
下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸是人體非常重要的內分泌軸，HPA軸是參與應激反應并對應激進行有效調控的神經內分泌系統，主要是由下丘腦分泌的促激素如促腎上腺皮質激素分泌激素(Corticotropin-releasing Hormone,CRH)，刺激垂體分泌促腎上腺激素分泌激素(Adrenocor ticotropic hormore,ACTH)，進而影響腎上腺糖皮質激素(Cortisol)的分泌，皮質醇通過激活靶組織的糖皮質受體((Glucocorticoidreceptor,GR)和鹽皮質受體(Mineralocorticoid receptor,MR)而發揮作用。臨床研究發現，癲癇發作導致患者下丘腦功能改變，進而引起HPA軸的紊亂[7]。無論是男性還是女性癲癇患者，下丘腦-垂體相關激素的釋放均有不同程度改變。尤其是顳葉癲癇患者下丘腦-垂體相關激素明顯變化，這個過程是短暫的，而這類患者術后，不但癲癇得以控制，其HPA軸失衡也有不同程度恢復，證明了癲癇對于HPA軸的影響，導致激素分泌的異常[8]。由于經典內分泌負反饋機制的存在，靶腺激素也可以負反饋抑制上游的促分泌激素，如一旦機體的糖皮質激素過多,無論是外源性增加(如藥物性庫欣綜合癥)還是內源性分泌增加(如腎上腺皮質腺瘤)，均可通過負反饋抑制促腎上腺皮質激素釋放因子(Corticotrophin releasing hormone，CRH)和ACTH而達到調節HPA軸的效應[9]。來自于下丘腦的CRH和垂體分泌的ACTH受血漿皮質醇濃度的影響，海馬GR密度最高，是HPA軸反饋調節的高位中樞。癲癇和精神類疾病常伴隨HPA軸的功能異常和 γ-氨基丁酸(Gamma-amino butyric acid,GABA)受體的激動失調[10]。CRH是調節應激所致內分泌以及行為反應的最重要的神經調質之一，可以抑制過度的應激反應，對機體起著保護作用[10, 11]。通過對比研究發現，癲癇患者的腦脊液中CRH含量明顯高于正常對照組[11]。研究人員發現，通過紅藻氨酸或毛果蕓香堿等藥物誘導癲癇發作的小鼠機體內CRH明顯增加，反之腎上腺糖皮質激素和外源性的類固醇激素均可提高癲癇的易感性[12]。CRH含量的增加既可使GR的敏感性增加而導致糖皮質激素對HPA軸的負反饋抑制增強，又可通過對認知的影響(如兒茶酚胺興奮可導致注意分散、高度警覺，激發恐懼，促進記憶等)影響癲癇的發展[13]。癲癇激活HPA軸的機制有待更多臨床和基礎研究進一步闡明，探索癲癇與HPA軸的關系有助于提高對于癲癇控制的可能[14]。
1.2 癲癇對于下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素的影響
甲狀腺激素作為體內代謝的重要調控激素在維持生命活動和正常生理機能中扮演了重要的角色。促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)，三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺激素(T4)與甲狀腺激素受體(Thyroxin receptors,TRs)一起調節細胞內穩態、分化、生長和代謝。甲狀腺激素在胎兒出生后大腦發育以及維護成人大腦功能起著關鍵作用[15]。癲癇是一種最常見的慢性神經系統疾病，抑制和興奮性神經元的影響可能會影響大腦癲癇活動。雖然癲癇的發病機制尚不清楚，越來越多的證據表明: 線粒體功能障礙、氧化應激和大腦中興奮性氨基酸(谷氨酸)和抑制性氨基酸(GABA)的失衡是其發病機理中重要環節。癲癇往往伴有線粒體的功能異常，而線粒體的異常往往可能與體內能量代謝相關的甲狀腺激素密切相關[16]。
國內有文獻報道，癲癇的反復發作可導致游離甲狀腺素(FT4)水平的降低，推測可能與癲癇發作引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸(Hypothalamic pituitary thyroid,HPT)的改變有關，但癲癇發作本身對患者的甲狀腺激素水平是否存在影響，目前尚無定論[17]。值得注意的是，臨床上存在一類正常甲狀腺病態綜合癥(Euthyroid sickness syndrome，ESS)，往往繼發于其他基礎疾病(包括癲癇)，表現為甲狀腺激素的“異常”，存在三碘甲狀腺原氨酸(TT3)或游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平降低，但TSH和(或)FT4正常，因此以前也稱為低T3綜合癥，而這種表現為異常的甲狀腺激素并非甲狀腺本身異常，而是繼發于基礎疾病(如癲癇)的改變[18]。癲癇患者也容易出現TT3降低或FT3降低，TSH可正常，也可能輕度升高，需要同真正的甲狀腺激素異常，尤其是亞臨床甲狀腺功能減退癥相鑒別，測定反T3(rT3)水平可有助于鑒別[18, 19]。
1.3 癲癇對于生長激素的影響
研究發現癲癇發作可影響生長激素(Growth hormone,GH)分泌[20]。癲癇發作時，一方面，癲癇放電刺激經腦干的網狀結構上傳至下丘腦，使下丘腦內的弓狀核和腹內側核興奮，弓狀核的神經末梢分泌多巴胺和腹內側核神經末梢分泌去甲腎上腺素(Noradrenaline,NA)增多，促進下丘腦生長激素釋放激素(Growth hormone releasing hormon，GHRH)分泌，引起垂體分泌GH增加[21]；另一方面，因癲癇放電引起大腦邊緣系統興奮，使投射至下丘腦的5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)能神經纖維興奮，通過5-HT引起下丘腦分泌GHRH增加，誘導垂體GH分泌增加[22]。隨著發作后時間的延長，血清GH水平逐漸下降。這可能由于癲癇放電刺激消失后，一方面生長素釋放抑制激素(GHRIH)的釋放量增加，另一方面下丘腦神經元內過多的NA被胞漿內的單胺氧化酶(Monoaminoxidase,MAO)分解而含量降低，從而減弱下丘腦GHRH神經元的刺激，GHRH分泌下降，繼而引起外周GH水平下降[23]。另外，GH可在下丘腦水平反饋抑制自身分泌。影響GH分泌的因素較多，據報道發作類型、病灶位置和AEDs均可影響GH分泌[24]。但也有學者持不同觀點，認為癲癇病灶位置和發作類型與發作后GH 水平無相關。盡管癲癇發作可致患者GH水平立即升高，但是癲癇患者的血清基礎GH水平明顯低于正常對照，并且一些難治性癲癇病例在癲癇發作后GH水平未發生改變[25, 26]。
1.4 癲癇對下丘腦-垂體-性腺軸的影響
多項臨床調查研究發現女性癲癇患者的生殖內分泌紊亂較普通女性高發，包括垂體激素異常、肥胖、月經紊亂、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)、生育力降低、性功能障礙、女性男性化等[27]。這些狀況對已患癲癇的患者及其家庭而言無疑是再一次身心打擊。究其原因主要是由于癲癇本身和AEDs干擾了下丘腦-垂體-性腺軸(Hypothalamo pituitary ovarian,HPO)，引起生殖激素分泌失調[28]。
癲癇發作和發作間歇的癇樣放電可能影響下丘腦和垂體分泌和釋放的激素水平，從而擾亂卵巢甾體激素的合成和釋放。臨床觀察發現顳葉癲癇患者在復雜部分性發作后血液循環中促黃體生成素(Luteotropic hormone,LH)水平升高，推測致癇灶杏仁核與視上丘的內分泌核團之間可能存在連接通路，癲癇發作可干擾邊緣系統，導致體內生殖內分泌的紊亂；同時，也發現顳葉癲癇患者術后不但癲癇發作得到控制，其性激素水平也恢復正常，由此可見，癲癇發作可能導致性激素分泌異常[29]。HPO軸受大腦皮層功能調節，特別是邊緣系統的調節。動物實驗證實，刺激杏仁核的不同部位，可引起雌激素水平發生不同程度的變化，雌激素又能改變大腦的興奮性，也可以誘發海馬神經元的結構和功能發生變化，進而增加癲癇發作的易感性[30]。研究發現顳葉癲癇患者的下丘腦要接受來自顳葉皮層的異常信號，從而通過HPO軸影響女性生殖內分泌功能。具體來說，就是促性腺激素釋放激素類似物(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)自下丘腦內側基底部神經元呈節律性釋放，如果顳葉有癇性放電，釋放入垂體門脈系統及垂體前葉促性腺細胞膜內GnRH減少，繼而就會影響腺垂體遠側部卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)和LH的合成，進一步就會導致卵巢分泌雌激素和孕激素水平失調，甚至干擾催乳素(Prolactin,PRL)的分泌[31]。
1978年，Trimble首次報道癲癇發作可引起催乳素升高[32]。目前國內外許多研究者從不同方面研究了癲癇發作對PRL分泌的影響，針對癲癇發作時PRL水平與各種癲癇類型及各種假性癲癇發作的關系，其結論不盡一致[33]。PRL水平升高與發作類型有關，全面強直-陣攣發作(GTCS)、復雜部分性發作(CPS)、部分性發作繼發全面性發作(PSGS)、單純部分性發作(SPS)后，不論癲癇放電灶在何處，90%以上患者的血清PRL水平升高，且高峰水平多在半小時以內；而假性發作和失神發作后，血清PRL水平無明顯升高，在癲癇持續狀態中，PRL反應下降并且在發作終末期水平不升。因此，有學者提出發作后血清PRL水平的變化是鑒別癲癇發作和非癲癇發作的一個較有價值的生化標志[32, 33]。
2 激素對于癲癇發作的影響
激素在癲癇的發病機制中發揮重要作用，包括HPA軸、 HPT軸以及HPO軸相關激素與癲癇密切相關。神經病學專家很早就發現激素通過多種途徑影響癲癇的發作。激素對于癲癇的影響可能是多維的，關系復雜、涉及多個環節[34]。
2.1 HPA軸激素對于癲癇的影響
最近研究表明容易發生顳葉癲癇患者HPA軸亢進和糖皮質激素水平升高。當癲癇發作時，機體將出現應激，而應激的最主要特征表現之一是HPA軸亢進[35]。HPA軸高功能狀態或亢進帶來的過高的皮質醇可導致機體免疫功能抑制和精神癥狀。糖皮質激素升高已卷入與壓力相關的精神疾病的發展，HPA軸的亢進可能影響細胞膜電位進而對癲癇發作產生影響，研究提示過多的糖皮質激素容易增加神經元興奮性,癇性活動和癲癇易感性[36]。West綜合癥是一種特發于嬰兒期的年齡依賴性嚴重癲癇性腦病，目前ACTH已成為治療嬰兒痙攣癥(West綜合癥)重要臨床藥物，這些現象充分表明來自HPA軸的ACTH與癲癇有密切關聯[37]。HPA軸高功能狀態還可能是應激性消化道潰瘍等的發病原因，這些現象提示以HPA軸亢進為主要表現之一的過度應激導致機體穩態失恒，因此，調節HPA軸的興奮性可適時適度地控制機體的應激反應、維持機體的穩態、改善機體免疫功能。設法弄清楚HPA軸過度興奮的原因，并由此著手進行干預或調控，無疑為癲癇的救治提供了新的思路[38]。
2.2 HPT軸對癲癇的影響
甲狀腺激素的合成和分泌主要受腺垂體TSH的刺激，以游離甲狀腺激素(FT3、FT4)釋放入血;TSH的分泌一方面受下丘腦促甲狀腺激素釋放素(Thyrotropin-releasing hormone,TRH)的影響，另一方面又受靶腺激素的負反饋調節，二者相互拮抗組成了HPT[39]。早在1952年Woodbury等就發現甲狀腺激素能夠增加腦的興奮性[40]。以后Jabbari 和 Huott也相繼報道約9%以甲狀腺毒癥就診的患者都有癇性發作病史[41]。隨后，Tauboll等在臨床觀察中也發現即便是甲狀腺激素的輕度改變也可能誘發癲癇發作。可能與甲狀腺激素通過對全身代謝的影響引起中樞神經系統結構或功能的異常有關，從而改變了癲癇發作的易感性，降低了發作閾值[42]。
2.3 HPO軸相關激素對于癲癇的影響
性激素作為類固醇分子可以直接影響和調節大腦的功能和興奮性，因此可以影響癲癇的發生和發展。下丘腦分泌的GnRH和刺激垂體釋放FSH。FSH刺激卵泡的形成,并調控卵巢相關激素的分泌。卵巢主要合成雌二醇和雌酮兩種雌激素，其中雌二醇是脂溶性的激素，能夠穿透血腦屏障，從而發揮它對中樞神經系統的作用。雌激素和孕激素，可以通過影響神經內分泌而左右神經元的興奮作用[43]。大量的研究發現，雌激素可以促進海馬神經元樹突、突觸的生長，在一個動情周期內，隨著雌激素的波動，海馬神經元可塑性發生周期性變化。在動物研究中，給發情期動物(雌激素水平處于高峰)胃腸外應用雌激素，發現癲癇發作的閾值降低，且呈劑量依賴性降低；給動物模型靜脈或腦局部注射雌二醇也可誘發癲癇，增加動物癲癇發作的嚴重程度[44]。有報道在人類卵泡期雌激素水平最高時，癲癇發作的頻率也隨之增加；月經前期靜脈給予患者雌激素可以加重其癲癇發作，提示高水平的雌激素具有促癇作用。這些研究表明雌激素對動物和人類都是一種癲癇誘發劑[45]。雌激素的作用受年齡及所處的周期狀態影響。在青春期前切除卵巢的大鼠與青春期后切除卵巢的大鼠相比，前者最大和最小電休克閾值明顯高于后者。說明雌激素對女性的作用主要在青春期后。發情間期的雌鼠給予雌激素后可增強興奮性；但假如動物正處于一個高雌激素水平，那么再給雌激素不會對興奮性有影響[46]。對雌激素的反應在不同的解剖功能區有所不同。在大鼠的高雌激素發情期，內側杏仁核和背側海馬的抽搐閾值較低，而在外側杏仁核較高。當把雌激素給予卵巢切除的大鼠，可加強內側海馬的自主神經活性，但抑制視前區的神經元活性。用雌二醇預處理卵巢切除大鼠可降低下丘腦腹內側核團和其它雌激素敏感神經元的谷氨酸脫羧酶的活性[47]。
高水平的雌激素促進癇性發作的機制很復雜。目前被廣泛接受的機制學說，主要是下面介紹的神經遞質學說和激素受體學說[48, 49]。GABA和谷氨酸(Glu)是廣泛存在于腦內的一對重要抑制性和興奮性神經遞質，二者的突觸傳遞功能對維持神經細胞正常興奮性起著重要作用，二者的平衡失調與癲癇發作密切相關，興奮性氨基酸的突觸傳遞功能增強或抑制性氨基酸的傳遞功能降低是癇樣放電產生的機制之一[50]。雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)在大腦內廣泛分布，在大部分含有ER的腦區均含有PR，在一些不含ER的腦區(如大腦皮質)也含有ER；ER在下丘腦、中腦和邊緣系統的濃度較高，孕酮最高濃度區域在皮層、下丘腦、海馬和紋狀體[51]。雌激素致癲癇的基因效應是通過調控相關基因表達而影響多種神經遞質和神經調質的釋放、活性以及其突觸后抑制作用，其中主要包括調節編碼谷氨酸脫羧酶(GAD)的mRNA，使GAD合成減少和GABA(A)受體亞基合成率降低，從而引起GABA水平降低和GABA(A)受體亞基的數目減少，最終導致腦內GABA能的抑制作用降低，抑制性突觸后電位幅度減小、頻率降低，使得腦內神經元的興奮性增加而誘發癲癇[52]。還有的研究發現雌激素可增加大腦皮層和海馬Glu陽性神經元數目、密度，降低GABA 陽性神經元數目、密度[53]。除此之外，還有學者發現雌激素可以通過調控相關基因的表達來改變神經元的可塑性，從而提高其興奮性[54]。雌激素對海馬神經元的可塑性調節可以被雌激素受體拮抗劑及N-甲基-D-天(門)冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受體拮抗劑所抑制，提示這種作用依賴于ER和NMDA受體的激活[55]。
孕激素和雌激素相反，具有抗癲癇作用。孕激素可以升高癲癇閾值，減少發作及間歇期的瘢癇波的發放。孕酮可以抑制雌性大鼠癲癇發作，減少雌激素引起的海馬CA1區錐體細胞軸樹突密度的改變。孕酮的代謝產物，尤其是3a-5a-四氫孕酮(3a-5a-THP)，能像苯二氮卓類、戊巴比妥類藥物一樣提高GABA介導的神經興奮性抑制作用，比它的激素前體具有更有效的抗癲癇作用[56]。研究發現3a-5a-THP通過基因調控途徑，增強GABA的合成、升高GABA(A)受體亞基的數目，引起氯離子內流，降低神經元的興奮性，從而抑制癲癇的發作；也有學者提出癲癇的發作與雌、孕激素比率(E/P)的關系更為密切[57]。
3 結語
癲癇與內分泌激素之間關系復雜，給臨床治療帶來一定的挑戰。近年來，有關癲癇的治療不但進一步規范，育齡期女性癲癇患者的生殖內分泌保健也被逐漸納入了癲癇的管理范疇，同時更加強調癲癇患者的生活質量改善[58]。諸多內分泌激素作為神經甾體能通過靶點調節大腦興奮性，影響癲癇發作。由于癲癇患者容易合并多PCOS，高泌乳素血癥，高雄激素血癥，不孕不育等，而癲癇發作和AEDs能影響HPA軸、HPT軸及HPO軸，因此AEDs的選擇需綜合考慮。
關于內分泌激素在女性癲癇病因和治療中作用的研究仍在進行，雖已取得一定進展，但仍有待進一步探索和研究。如何發現癲癇患者以及服用AEDs的患者中內分泌紊亂的危險因素，對早期干預和指導醫師診療具有重大的臨床意義，也是最終提高癲癇患者生活質量的有效途徑。
