引用本文： 歐陽梅, 李花, 胡湘蜀, 張佩琪, 龍綺婷, 費凌霞, 劉興洲. 以癲癇起病的齒狀核紅核蒼白球路易體變性患者的相關臨床研究. 癲癇雜志, 2016, 2(6): 488-493. doi: 10.7507/2096-0247.20160086 復制
齒狀核-紅核-蒼白球-路易體變性(Dentatorubral-pallidoluysian atropy,DRPLA)是一種少見的常染色體顯性遺傳小腦共濟失調(Autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA)，表現為神經退行性疾病，不同程度的小腦共濟失調、舞蹈樣動作、肌陣攣、癲癇、癡呆、精神癥狀顯性遺傳特點。少年起病主要表現為進行性肌陣攣癲癇(Progressive myoclonus epilepsy,PME)，在成人起病主要表現為共濟失調、肌張力障礙、舞蹈樣癥狀。多見于日本報道，在歐洲及其他族群報道較少，被認為具有明顯的地域遺傳特征。該疾病屬于多聚谷氨酰胺類疾病，以對癥支持治療為主，合理康復能減緩疾病的進程。
目前國內對DRPLA的臨床報道很少[1, 2]，在癲癇領域的分析僅見個別報道，隨著基因檢測技術的普及，該疾病的診斷水平將進一步提高。現重點對近期廣東三九腦科醫院確診為DRPLA的患者進行病史、家族史、臨床特點、腦電圖(EEG)特征、癲癇發作類型、區域分布進行探討。
資料與方法
1 研究對象及方法
2014年8月-2016年8月廣東三九腦科醫院就診疑診為DRPLA的患者，在患者及家屬知情同意下進行相關的基因檢測確診(基因檢測送檢分別為廣州金域檢測中心、北京康旭檢驗、廣州嘉檢醫學中心)。患者入院時進行病史采集、視頻腦電圖(VEEG)、頭顱磁共振(MRI，1.5T,Philips)、腹部B超、血常規及血生化等常規檢查，
2 診斷標準
ATN1基因全突變范圍、癲癇、精神功能全面衰退。
3 觀察指標
DRPLA患者的臨床特點，包括起病年齡，家族史，病程演變，癲癇發作類型，EEG特點，頭顱MRI的特點。
結果
2014年8月- 2016年8月共收集到DRPLA患者5例，4例本院基因送檢，1例外院送檢。5例患者均確診為DRPLA。5例患者起病年齡為4～16歲，確診年齡為9～28歲。男女比例為3∶2，無明顯性別差異。5例患者CAG重復數為63～71，起病年齡與CAG重復數正相關，重復數越多，起病年齡越早，癥狀學越重。其中2例無明確家族史，但基因檢測證實父親為癥狀前患者。見表 1。隨訪的5例患者臨床均表現神經功能進行性衰退，目前例2和例3均喪失行走能力，例5仍能基本正常行走，但病程中走路不穩具有波動性、發作性特征。5例患者血常規、肝腎功能、腹部B超、心電圖、心臟彩超、胸部數字化X線(DR)均未見明顯異常；內科查體未見異常；神經系統查體，高級智能活動下降，寬基底步態，反應遲鈍，指鼻實驗不能配合，無明顯眼球活動障礙，腱反射對稱存在，無病理征等錐體束明顯受累征象。病程中5例患者經常有跌倒發作，均以癲癇起病，病程中緩慢出現認知功能障礙及共濟失調癥狀，其中例5患兒病程中共濟失調癥狀表現具有波動性、周期發作特點，持續1周緩解。跌倒發作同時癇性發作和共濟失調有關，很難鑒別。所有患者行VEEG提示背景枕部生理節律減弱，中央區節律減弱。間歇期放電提示為全部性、雙側后頭部為著慢活動，其中例5提示持續2年的夜間持續性癲癇樣放電(表 2，圖 1、2)。4例患者記錄到肌陣攣發作(圖 3)，1例患者記錄到左側枕葉區起源發作(例5,圖 4)，2例患者病史中有偏轉/偏斜提示局灶性后頭部起源發作，另5例患者中有4例病史提供有GTCS，是否局灶性起源不能確定(表 1)。5例患者頭顱MRI提示輕度小腦萎縮，病程容易被忽視，腦干被蓋部矢狀位提示有選擇性萎縮(圖 5)，與其他顯性遺傳性共濟失調有鑒別意義。
表1
患者部分臨床資料
Table1.
Clinical data of patients
表2
患者腦電圖特點
Table2.
EEG features ofpatients
圖1
例5(2014年8月)腦電圖示睡眠期可見ESES現象
Figure1.
Case 5 (August 2014) VEEG showed ESES
圖2
例5(2016年6月)腦電圖示睡眠期可見ESES現象
Figure2.
Case 5 (June 2016) VEEG showed ESES
圖3
例2間歇期腦電圖提示為全面性放電，發作期為游走性肌陣攣
Figure3.
Case 2 intermittent EEG suggestive global discharge,seizure type is migratory myoclonus
圖4
例5(2015年1月)腦電圖示睡眠期可見左側后頭部起源發作，臨床表現為：右側偏斜→右側強直陣攣→植物神經癥狀(惡心、嘔吐)
Figure4.
Case 5 (January 2015) VEEG showed sleeponset seizure,left posterior onset,right deviation→R TCS→Autonomic (nause,vomit)
圖5
例5患者頭顱MRI提示小腦萎縮，腦室擴大，矢狀位提示腦干被蓋部萎縮
Figure5.
Case 5 patient MRI showed cerebellum atrophy,ventricle enlargement,atrophy of the pontine tegmentum,by sagittal MRI scan
討論
DRPLA是一種少見的ADCA，無性別差異[3]。該疾病具有動態突變的特點。并表現出動態突變、遺傳早現的現象[4, 5]。
1958年Smith對1例散發病例尸檢發現齒狀核蒼白球嚴重的神經缺失，而進行該疾病的命名。此后類似家系多見日本報道，至今DRPLA被認為是一種獨立的疾病類型[6]。 1994年相應的基因ATN1被發現，定位于染色體12p13.31區，長約20 kb，包括10個外顯子和9個內含子，編碼中樞神經系統廣泛表達的蛋白質atrophin-1[7]，蛋白功能為轉錄調節因子。第5號外顯子的一段CAG重復序列，正常重復范圍為3～36次，CAG的不穩定擴增為致病性突變。而中間等位基因：CAG重復數為52～54，可能出現臨床癥狀，也可能終生都不出現。CAG重復次數與起病年齡存在負相關性，與疾病的嚴重程度存在正相關性，遺傳早現在父系遺傳中更明顯。本研究中的5例確診為DRPLA患者中，4例明確為父親來源，另1例因父親去世無法證實。且其中2例患者父親證實為中間等位基因，目前尚未出現臨床癥狀。
本研究中5例患者均表現為PME，該癲癇綜合征由一組異質性疾病組成[8]，多為家族性，也有散發性，主要特點包括：癲癇發作、明顯的肌陣攣及進展性病程。1903年H.Lundborg最早提出這一名稱，迄今為止，根據病因學分為11類，其中病因之一為齒狀核-紅核-蒼白球-路易體變性，各種類型的PME的患病率因國家或地區不同而具有很大的差異性，在地理位置封閉地區，容易近親文化習俗的人群中常染色體隱性遺傳方式的Unverricht-Lundborg Disease(ULD)及Lafora發病率高，而在亞洲國家如日本則DRPLA高發。其他類型則無明顯的區域差異性[9]。
Egawa等對17l例DRPLA青少年患者進行電生理分析，證實6例為部分性發作，年齡小更可能出現部分性發作，2/3的部分性發作的患者表現為枕區起源，視覺癥狀為最常見的先兆。病程后期局灶性特征不明顯。這種癲癇發作類型的演變是DRPLA的重要診斷線索[10]。本研究確診的5例患者有4例電生理證實為肌陣攣發作，2例病史有偏轉/偏斜提示后頭部起源。例5為枕區起源發作，多次EEG提示為睡眠中癲癇放電持續狀態(Electrical status epilepticus during sleep,ESES/ CSWS)。目前該疾病尚未見有類似腦電現象的報道，是否為該疾病的EEG特點之一，還是僅為該患者的特點仍需進一步證實。
DRPLA在20歲前主要表現為PME，成年后表現類似于亨廷頓舞蹈(Huntington disease,HD)，該疾病主要表現舞蹈樣動作、共濟失調、癡呆[11]。DRPLA患者頭顱影像學特征表現為進行性小腦和腦干萎縮，尤其腦干被蓋部萎縮，矢狀位MRI可鑒別[6]。而HD特征性表現為尾狀核萎縮。本研究中所有DRPLA患者均出現小腦萎縮，且程度不等。
既往研究提示DRPLA為一種罕見的遺傳性神經系統退性性疾病，為脊髓小腦共濟失調(Spinocerebellar ataxia,SCA)的一種亞型，在中國人群中較為罕見，臨床報道很少[12, 13]。本研究5例PME患者證實為DRPLA，可能與我國人群疾病表現亞型不同于日本有關。推測我國的DRPLA患者主要表現為PME，單純共濟失調型少見。且5例患者均未出現舞蹈樣動作，因認知功能倒退掩蓋部分共濟失調癥狀，部分患者容易出現漏診。
本研究的不足之處是未進行詳細的家族譜系的追蹤，5例患者來自廣東、廣西地區，是否在全國具有地域差異性還需要進一步證實。
圖${contentEle.labelNum}
會議合影
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腦電圖與神經電生理分會領導班子合影
齒狀核-紅核-蒼白球-路易體變性(Dentatorubral-pallidoluysian atropy,DRPLA)是一種少見的常染色體顯性遺傳小腦共濟失調(Autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA)，表現為神經退行性疾病，不同程度的小腦共濟失調、舞蹈樣動作、肌陣攣、癲癇、癡呆、精神癥狀顯性遺傳特點。少年起病主要表現為進行性肌陣攣癲癇(Progressive myoclonus epilepsy,PME)，在成人起病主要表現為共濟失調、肌張力障礙、舞蹈樣癥狀。多見于日本報道，在歐洲及其他族群報道較少，被認為具有明顯的地域遺傳特征。該疾病屬于多聚谷氨酰胺類疾病，以對癥支持治療為主，合理康復能減緩疾病的進程。
目前國內對DRPLA的臨床報道很少[1, 2]，在癲癇領域的分析僅見個別報道，隨著基因檢測技術的普及，該疾病的診斷水平將進一步提高。現重點對近期廣東三九腦科醫院確診為DRPLA的患者進行病史、家族史、臨床特點、腦電圖(EEG)特征、癲癇發作類型、區域分布進行探討。
資料與方法
1 研究對象及方法
2014年8月-2016年8月廣東三九腦科醫院就診疑診為DRPLA的患者，在患者及家屬知情同意下進行相關的基因檢測確診(基因檢測送檢分別為廣州金域檢測中心、北京康旭檢驗、廣州嘉檢醫學中心)。患者入院時進行病史采集、視頻腦電圖(VEEG)、頭顱磁共振(MRI，1.5T,Philips)、腹部B超、血常規及血生化等常規檢查，
2 診斷標準
ATN1基因全突變范圍、癲癇、精神功能全面衰退。
3 觀察指標
DRPLA患者的臨床特點，包括起病年齡，家族史，病程演變，癲癇發作類型，EEG特點，頭顱MRI的特點。
結果
2014年8月- 2016年8月共收集到DRPLA患者5例，4例本院基因送檢，1例外院送檢。5例患者均確診為DRPLA。5例患者起病年齡為4～16歲，確診年齡為9～28歲。男女比例為3∶2，無明顯性別差異。5例患者CAG重復數為63～71，起病年齡與CAG重復數正相關，重復數越多，起病年齡越早，癥狀學越重。其中2例無明確家族史，但基因檢測證實父親為癥狀前患者。見表 1。隨訪的5例患者臨床均表現神經功能進行性衰退，目前例2和例3均喪失行走能力，例5仍能基本正常行走，但病程中走路不穩具有波動性、發作性特征。5例患者血常規、肝腎功能、腹部B超、心電圖、心臟彩超、胸部數字化X線(DR)均未見明顯異常；內科查體未見異常；神經系統查體，高級智能活動下降，寬基底步態，反應遲鈍，指鼻實驗不能配合，無明顯眼球活動障礙，腱反射對稱存在，無病理征等錐體束明顯受累征象。病程中5例患者經常有跌倒發作，均以癲癇起病，病程中緩慢出現認知功能障礙及共濟失調癥狀，其中例5患兒病程中共濟失調癥狀表現具有波動性、周期發作特點，持續1周緩解。跌倒發作同時癇性發作和共濟失調有關，很難鑒別。所有患者行VEEG提示背景枕部生理節律減弱，中央區節律減弱。間歇期放電提示為全部性、雙側后頭部為著慢活動，其中例5提示持續2年的夜間持續性癲癇樣放電(表 2，圖 1、2)。4例患者記錄到肌陣攣發作(圖 3)，1例患者記錄到左側枕葉區起源發作(例5,圖 4)，2例患者病史中有偏轉/偏斜提示局灶性后頭部起源發作，另5例患者中有4例病史提供有GTCS，是否局灶性起源不能確定(表 1)。5例患者頭顱MRI提示輕度小腦萎縮，病程容易被忽視，腦干被蓋部矢狀位提示有選擇性萎縮(圖 5)，與其他顯性遺傳性共濟失調有鑒別意義。
表1
患者部分臨床資料
Table1.
Clinical data of patients
表2
患者腦電圖特點
Table2.
EEG features ofpatients
圖1
例5(2014年8月)腦電圖示睡眠期可見ESES現象
Figure1.
Case 5 (August 2014) VEEG showed ESES
圖2
例5(2016年6月)腦電圖示睡眠期可見ESES現象
Figure2.
Case 5 (June 2016) VEEG showed ESES
圖3
例2間歇期腦電圖提示為全面性放電，發作期為游走性肌陣攣
Figure3.
Case 2 intermittent EEG suggestive global discharge,seizure type is migratory myoclonus
圖4
例5(2015年1月)腦電圖示睡眠期可見左側后頭部起源發作，臨床表現為：右側偏斜→右側強直陣攣→植物神經癥狀(惡心、嘔吐)
Figure4.
Case 5 (January 2015) VEEG showed sleeponset seizure,left posterior onset,right deviation→R TCS→Autonomic (nause,vomit)
圖5
例5患者頭顱MRI提示小腦萎縮，腦室擴大，矢狀位提示腦干被蓋部萎縮
Figure5.
Case 5 patient MRI showed cerebellum atrophy,ventricle enlargement,atrophy of the pontine tegmentum,by sagittal MRI scan
討論
DRPLA是一種少見的ADCA，無性別差異[3]。該疾病具有動態突變的特點。并表現出動態突變、遺傳早現的現象[4, 5]。
1958年Smith對1例散發病例尸檢發現齒狀核蒼白球嚴重的神經缺失，而進行該疾病的命名。此后類似家系多見日本報道，至今DRPLA被認為是一種獨立的疾病類型[6]。 1994年相應的基因ATN1被發現，定位于染色體12p13.31區，長約20 kb，包括10個外顯子和9個內含子，編碼中樞神經系統廣泛表達的蛋白質atrophin-1[7]，蛋白功能為轉錄調節因子。第5號外顯子的一段CAG重復序列，正常重復范圍為3～36次，CAG的不穩定擴增為致病性突變。而中間等位基因：CAG重復數為52～54，可能出現臨床癥狀，也可能終生都不出現。CAG重復次數與起病年齡存在負相關性，與疾病的嚴重程度存在正相關性，遺傳早現在父系遺傳中更明顯。本研究中的5例確診為DRPLA患者中，4例明確為父親來源，另1例因父親去世無法證實。且其中2例患者父親證實為中間等位基因，目前尚未出現臨床癥狀。
本研究中5例患者均表現為PME，該癲癇綜合征由一組異質性疾病組成[8]，多為家族性，也有散發性，主要特點包括：癲癇發作、明顯的肌陣攣及進展性病程。1903年H.Lundborg最早提出這一名稱，迄今為止，根據病因學分為11類，其中病因之一為齒狀核-紅核-蒼白球-路易體變性，各種類型的PME的患病率因國家或地區不同而具有很大的差異性，在地理位置封閉地區，容易近親文化習俗的人群中常染色體隱性遺傳方式的Unverricht-Lundborg Disease(ULD)及Lafora發病率高，而在亞洲國家如日本則DRPLA高發。其他類型則無明顯的區域差異性[9]。
Egawa等對17l例DRPLA青少年患者進行電生理分析，證實6例為部分性發作，年齡小更可能出現部分性發作，2/3的部分性發作的患者表現為枕區起源，視覺癥狀為最常見的先兆。病程后期局灶性特征不明顯。這種癲癇發作類型的演變是DRPLA的重要診斷線索[10]。本研究確診的5例患者有4例電生理證實為肌陣攣發作，2例病史有偏轉/偏斜提示后頭部起源。例5為枕區起源發作，多次EEG提示為睡眠中癲癇放電持續狀態(Electrical status epilepticus during sleep,ESES/ CSWS)。目前該疾病尚未見有類似腦電現象的報道，是否為該疾病的EEG特點之一，還是僅為該患者的特點仍需進一步證實。
DRPLA在20歲前主要表現為PME，成年后表現類似于亨廷頓舞蹈(Huntington disease,HD)，該疾病主要表現舞蹈樣動作、共濟失調、癡呆[11]。DRPLA患者頭顱影像學特征表現為進行性小腦和腦干萎縮，尤其腦干被蓋部萎縮，矢狀位MRI可鑒別[6]。而HD特征性表現為尾狀核萎縮。本研究中所有DRPLA患者均出現小腦萎縮，且程度不等。
既往研究提示DRPLA為一種罕見的遺傳性神經系統退性性疾病，為脊髓小腦共濟失調(Spinocerebellar ataxia,SCA)的一種亞型，在中國人群中較為罕見，臨床報道很少[12, 13]。本研究5例PME患者證實為DRPLA，可能與我國人群疾病表現亞型不同于日本有關。推測我國的DRPLA患者主要表現為PME，單純共濟失調型少見。且5例患者均未出現舞蹈樣動作，因認知功能倒退掩蓋部分共濟失調癥狀，部分患者容易出現漏診。
本研究的不足之處是未進行詳細的家族譜系的追蹤，5例患者來自廣東、廣西地區，是否在全國具有地域差異性還需要進一步證實。
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會議合影
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腦電圖與神經電生理分會領導班子合影
