吡哆醇(胺)氧化酶(Pyridox(am)ine-5-phosphate oxidase, PNPO)缺乏是一種由編碼PNPO的PNPO基因突變引起的罕見常染色體隱性遺傳的先天性代謝缺陷, 其典型臨床表現是新生兒癲癇性腦病, 抗癲癇藥物治療無效, 磷酸吡哆醛或吡哆醇可改善癥狀, 目前尚無特異性生物化學標志物, 確診需要檢測PNPO基因。PNPO缺乏作為一種可治療的潛在病因, 應包含在大田原綜合征和新生兒肌陣攣性腦病的鑒別診斷中。未經磷酸吡哆醛或吡哆醇治療的PNPO缺乏患兒可導致早期死亡, 而早期正確治療者神經發育可正常。
引用本文： 周昀箐, 張雅雯, 王紀文. 吡哆醇(胺)氧化酶缺乏的研究進展. 癲癇雜志, 2016, 2(5): 422-425. doi: 10.7507/2096-0247.20160075 復制
吡哆醇(胺)氧化酶(Pyridox(am)ine-5-phosphate oxidase, PNPO)缺乏(OMIM#610090)是一種由編碼吡哆醇(胺)氧化酶(PNPO)的PNPO基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。PNPO是一種黃素單核苷酸依賴的氧化酶，可以將5-磷酸吡哆醇和5-磷酸吡哆胺轉化為5′-磷酸吡哆醛(Pyridoxal-5′-phosphate, PLP)見圖 1[1]。PLP是維生素B6的活化形式，在人體中作為輔酶參與140多種生化反應，在中樞神經系統多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸、甘氨酸和D-絲氨酸代謝中尤為重要[2]。
圖1
食物中的維生素B6轉化為細胞內磷酸吡哆醛
IP：腸道內磷酸化酶；PK：吡哆醛激酶；TNS-AP：組織非特異性堿性磷酸酶
2002年Kou等[3]首先描述了1例嬰兒驚厥對吡哆醇治療無效，而對PLP有反應，但機制不明。2005年Mills等[4]發現PNPO基因突變可引起新生兒癲癇性腦病，其中1例有芳香族氨基酸脫羧酶缺乏的生物化學特征。2015年Guerin等[5]認為到目前為止，經分子遺傳學證實的PNPO缺乏患者不足50例。
1 臨床表現
Guerin等[5]綜述了有關PNPO缺乏的15篇文獻報道中41例患兒的臨床特點，51%有胎兒窘迫或代謝性酸中毒相關的早產病史。發作起始在生后第一天者占66%，生后1周內的為83%，生后數周者7%，最晚5個月發病。14例患兒報道了發作類型，其中57%為肌陣攣發作伴或不伴無規律眼球運動，主要出現在生后1d的患兒；少數患兒的發作類型為癲癇持續狀態和嬰兒痙攣。70%的患兒腦電圖(EEG)顯示全導性暴發抑制。15例頭顱核磁共振(MRI)檢查中33%正常，13%有基底節增強信號改變，13%為髓鞘形成延遲，13%腦水腫，7%大腦中動脈卒中，7%腦室內出血，7%有腦萎縮，7%腦發育不全。21例檢測了腦脊液氨基酸，其中11例蘇氨酸增高，10例甘氨酸升高。19例測定了腦脊液神經遞質(高香草酸和羥吲哚乙酸)，其中37%正常，37%降低，26%升高；12例檢查了3-O-甲基多巴，75%升高。4例腦脊液PLP降低。
其他文獻報道[6, 7]，部分PNPO缺乏患兒宮內即有發作或宮內異常運動；常有腦病表現如尖叫數小時、眼睛偏斜、肌張力障礙、自動癥和異常姿勢、異常口、眼或頭部運動等。EEG呈不連貫波形模式。早產，平均32周妊娠。約1/3有圍產期呼吸窘迫和低Apgar評分，產后需要氣管插管。血乳酸升高。共患病范圍較廣，如貧血、嘔吐、凝血障礙、腎功能紊亂、生長發育不良、肝腫大、腹脹、低血糖等。許多患兒有被診斷為大田原綜合征等新生兒癲癇性腦病的死亡同胞兄弟姐妹。極少數發作對常規抗癲癇藥物(AEDs)可有部分反應。存活至新生兒期以后者有顯著的神經發育障礙，如進行性驚厥、發育遲緩和小頭畸形等。Sudarsanam等[8]和Coman等[9]分別報道了8歲和4歲的PNPO缺乏患兒出現了經肝活檢證實的肝硬化，前者推測肝硬化可能繼發于高劑量的PLP [80～100 mg/(kg·d)]或者液體形式PLP的化學不穩定性，后者應用PLP 30～50 mg/(kg·d)，因此認為肝硬化的發病機制不詳，可能和肝臟星狀細胞嘌呤信號通路表觀遺傳激活有關。
2 PNPO基因突變以及對吡哆醇或PLP的反應性
PNPO基因定位于染色體17q21.32。2015年Guerin等[5]復習了35個無血緣關系家庭中的41例(7對孿生同胞)PNPO缺乏患者，共有21個不同的PNPO基因突變，其中62%為錯義突變，14%無義突變，10%剪接位點突變，14%為小缺失。在1個以上家庭中有3個突變，分別為p.R95C、p.D33V和p.R225H。大多數PNPO基因突變是家族性的、無父母血緣關系的純合錯義突變或無義突變；精氨酸229 (Arg 229)突變是最常見的突變，分別被色氨酸、谷氨酰胺或組氨酸所替代。2例患者中為小的復合雜合缺失。Guerin等[5]還報道了1例4個堿基對缺失所致的移碼突變，在無血緣關系父母中呈純合狀態。
從理論上講和最初的報道，由PNPO基因突變導致的PNPO缺乏，應用PLP有效，而對吡哆醇無反應，因此最初人們也稱之為吡哆醛依賴性癲癇。2014年Ware等[10]報道了2例PNPO缺乏患兒，其中1例足月兒PNPO基因突變為p.R225H, EEG和臨床發作對吡哆醇有效，吡哆醇撤藥后惡化，最終應用PLP單藥治療癲癇控制良好，但有自閉癥譜系障礙。另外1例35周早產兒PNPO基因突變為p.R229Q, 有圍產期中動脈梗塞和肌陣攣腦病，對吡哆醇無效，對PLP反應良好，1歲時全面性發育遲緩和偏癱，PLP單藥治療無發作。該研究提示對吡哆醇和PLP的治療反應不能用于診斷PNPO缺乏。同年Plecko等[11]發現11例攜帶純合或復合雜合PNPO基因突變的患者對吡哆醇有效，4例反應迅速，2例延遲至數天后發作減少，僅2例對EEG有效，另外2例在新生兒期缺乏最初的療效。2例有PNPO基因p.R225H純合突變的患者換用PLP時，出現了癲癇持續狀態。該研究對PNPO基因突變患者只對PLP有效的認識提出了挑戰，不支持在所有維生素B6反應性驚厥的先天性代謝缺陷中用PLP代替吡哆醇作為一線維生素；強調在新生兒藥物難治性癲癇中連續應用吡哆醇和PLP的重要性，長期持續性腦病盡管臨床發作得到良好控制也不能證實或排除PNPO缺乏；對吡哆醇治療有效，但吡哆醇依賴性癲癇(Pyridoxine-dependent epilepsy, PDE；OMIM #266100)的致病基因ALDH7A1檢測陰性的患者，或其他在新生兒期維生素B6依賴性癲癇如嚴重的先天性低磷酸酯酶癥等，還應進行PNPO基因突變分析。
Mills等[12]將15例導致PNPO活性降低的PNPO基因突變患者分為3組：① 6例新生兒期起病者對PLP有效；② 1例5個月的嬰兒痙攣對PLP有反應；③ 8例3個月內開始癲癇發作者對吡哆醇有效。PNPO基因突變型 p.R225H/C和p.D33V更容易導致對吡哆醇治療有反應的癲癇發作，其他類型的突變似乎與不孕、流產和早產有關，但相同突變的組合在對吡哆醇有或無反應的患者中情況十分復雜。既往研究報道，早產兒腦脊液中有顯著數量的吡哆醇，而PLP濃度低，因此PNPO活性在妊娠30周前出生早產兒中已經非常低，PNPO突變在早產兒中的作用應該比足月兒中更加顯著。另外，新生兒在生后數天可出現核黃素缺乏，進一步降低PNPO活性。因此Mills等認為，PNPO缺乏中PLP對新生兒期尤其是早產兒發病者效果最明顯，而吡哆醇的反應性可能受早產和治療時年齡所影響，其他可能影響治療反應和預后的因素還包括核黃素水平以及母親供給胎兒維生素B6的情況。Mills等還發現，許多PNPO基因突變影響到涉及黃素單核苷酸或PLP結合的殘基，這些殘基顯示殘留的PNPO酶活性如p.D33V (44%), p.R225H (8%)和p.R225C (9%)，這樣給予吡哆醇仍可轉化為有活性的磷酸吡哆醛。另一種解釋是吡哆醇有分子伴侶功能，可以阻止突變的PNPO蛋白免于早衰[11, 13]。Mills等[12]發現影響黃素單核苷酸結合和兩個PNPO二聚體結合的p.R116Q, 在該研究中吡哆醇有效組和1例嬰兒痙攣患者中有較高的殘留活性；該序列變化在千人基因組中被報道過，提示其可能為一個多態性，但另一個方面或許是一個常見突變，可能是17q21.32 (接近rs72823592)上一個重要遺傳性全面性癲癇易感位點(與其最近的基因是PNPO)的原因；提示輕微的PNPO缺乏或許是不同年齡階段遺傳性全面性癲癇的易感因素，p.R116Q可能參與了癲癇的發生機制。
2015年Levtova等[7]復習了48例PNPO缺乏患者中PNPO基因突變類型，其中5例為p.R225H純和突變，7例為包含p.R225H和p.R116Q的純和突變。這12例患者中10例對吡哆醇有明顯反應，而且另外2例無反應患者中的每例均有年幼同胞對吡哆醇有效，但反應是逐漸性的，因此推測這2例患者可能也對較長時間的吡哆醇應用有效。PNPO基因型和吡哆醇反應性的對應關系在其他突變中則不確定，例如有1個或2個p.D33V突變等位基因的7例患者中，只有4例對吡哆醇有效，提示單獨的PNPO基因突變類型無法準確預測吡哆醇反應性。Guerin等[5]總結的41例PNPO缺乏病例中，5例PNPO患者從吡哆醇轉換為PLP后導致了發作加重或癲癇持續狀態，機制尚不完全清楚，其原因可能包括以下多種因素：①高劑量的PLP可導致驚厥；② PNPO控制細胞內PLP水平，殘留突變酶的高活性可能導致細胞內PLP達到中毒水平；③ PLP對PNPO活性有很強的抑制作用，突變的PNPO蛋白可能被外源性PLP所抑制；④大劑量的PLP治療可能引起磷酸吡哆胺的大量積累，從而可能產生負面效應；⑤核黃素(PNPO的輔助因子黃素單核苷酸的前體)可能通過兩種途徑影響PNPO的活性和細胞內PLP水平：低核黃素可能進一步降低PNPO的活性；或者高核黃素可增加PNPO的活性，使PLP達到中毒水平。
3 診斷與鑒別診斷
根據上述已有報道，作者認為PNPO缺乏的主要臨床特點包括：①絕大多數在新生兒期起病，尤其是早產兒多見，但可晚至5個月發病，部分有宮內異常運動；②癲癇發作類型主要為肌陣攣，也可有其他類型的發作，對AEDs耐藥；③常有腦病表現和多器官受累癥狀；④ EEG多為暴發抑制，頭顱影像學缺乏特征性改變，生化指標缺乏特異性，個別腦脊液中吡多胺升高或吡哆醛降低[10, 14, 15]；⑤部分應用吡哆醇有效，吡哆醛可完全控制發作；⑥部分有圍生期窒息病史和同胞新生兒癲癇性腦病病史。確診需要PNPO基因檢查。
鑒別診斷包括新生兒缺氧缺血性腦病、大田原綜合征、早期肌陣攣性腦病等癲癇性腦病，吡哆醇依賴性癲癇等維生素B6反應性常染色體遺傳病等。缺氧缺血性腦病是新生兒腦病的最常見原因，病程多為非進展性，可不伴有癲癇發作。大田原綜合征主要表現為癲癇性痙攣發作，EEG在睡眠和清醒期為持續性暴發抑制，最常見的病因是大腦結構畸形等。早期肌陣攣性腦病表現為肌陣攣，EEG在睡眠期為暴發抑制，最常見的病因是代謝或神經退行性疾病等。吡哆醇依賴性癲癇也稱為遺蛋白缺失，特異性診斷標志物α-氨基己二酸半醛和Δ1-四氫吡啶-6-羧酸(P6C)升高，ALDH7A1基因有突變。但許多學者[1, 5-7, 10-13, 16]認為PNPO缺乏和上述新生兒腦病在臨床上很難區別，所有新生兒癲癇性腦病均應考慮到PNPO缺乏并盡早給予吡哆醇或PLP治療，直到完成PNPO基因檢測。
4 治療
PLP或吡哆醇是目前PNPO缺乏的唯一治療方法PLP在日本以外未經許可使用，作為一種口服的化學粉末只能從自然療法商店或制藥公司得到，應用時必須告知患兒父母PLP的救命作用和副作用，征得同意后才能使用[6]。PLP的劑量從10 mg/(kg·d)~100 mg/(kg·d)，一般為30～60 mg/(kg·d)，最好4～6 h一次。按時給予PLP很重要，有報道[9, 14]延遲給藥時間15～20 min即可導致危及生命的發作和呼吸暫停。通常給予PLP可導致發作的迅速停止或緩解，個別可伴有嚴重的呼吸暫停和數天昏睡或昏迷狀態。個別PNPO缺乏患者由吡哆醇轉換為等量的PLP時發作加重，Ware等[17]將PLP增量至44 mg/(kg·d)和50 mg/(kg·d)后發作消失，因此認為對于這組患者，高劑量的PLP可能是合理的經驗性治療。
在治療吡哆醇依賴性癲癇等維生素B6相關性癲癇時，一般單次靜脈給予50～100 mg吡哆醇，觀察臨床及可能的EEG反應，必要時可于30 min后重復給藥。但少數PDE患兒隨驚厥停止出現短暫昏迷、肌張力減低、呼吸不規則等，因此有條件者初始治療應在EEG和呼吸監護下靜脈給藥，以及時觀察治療反應及可能發生的呼吸暫停[18]。也有報道單次肌肉注射或口服出現呼吸暫停并需要插管者。因此作者推薦靜脈滴注維生素B6。長期口服吡哆醇的劑量尚無確定，嬰兒可用15～30 mg/(kg·d)或較小劑量，新生兒可高達200 mg/d，成人500 mg/d，上述劑量長期治療的安全性已經得到證實[18]。大劑量維生素B6偶可引起惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、肝酶輕度升高等，但劑量減少可緩解；罕見橫紋肌溶解癥；在兒童中沒有觀察到成人患者中出現的感覺神經病[19]。應用吡哆醇期間需要密切監測患兒的臨床表現和實驗室指標，每年檢查神經傳導。
鑒于PNPO缺乏偶可在兒童早期出現顯著的肝臟疾病如肝纖維化和肝硬化等，應該每年進行超聲檢查和肝功能檢測。Coman等[9]認為，PNPO缺乏可能是在仔細選擇病例中考慮原位肝移植的一種合適先天性代謝缺陷病。
5 預后
Levtova等[7]綜述的46例PNPO缺乏中，所有吡哆醇反應的17例患者存活，與15例中的14例(93%)沒有應用吡哆醇或者吡哆醇無反應但接受PLP治療的患者一樣。另一方面，所有13例沒有應用吡哆醇或者吡哆醇無反應，而且沒有應用PLP者均死亡，其中9例(69%)在生后數周，其余(31%)在5～7個月。1例在PLP開始治療前存活了近3年。32例生存者中12例(37.5%)有顯著的發育和/或神經系統后遺癥，20例(62.5%)發育正常或輕微延遲。因此，認為是否應用PLP或吡哆醇治療以及對治療的反應影響PNPO缺乏患者的預后。Guerin等[5]復習的41例PNPO缺乏患者中34例存活，21例(62%)有發育障礙包括嚴重的全面性發育遲緩、輕微的大運動落后和自閉癥譜系障礙等，13例(38%)發育正常。兩篇文獻總結的預后差異，可能與隨訪信息的完整與否以及診斷標準等有關。總之，未經治療的PNPO缺乏患兒有很高的死亡率，早期診斷和早期治療是改善PNPO缺乏患者預后的至管重要因素。
吡哆醇(胺)氧化酶(Pyridox(am)ine-5-phosphate oxidase, PNPO)缺乏(OMIM#610090)是一種由編碼吡哆醇(胺)氧化酶(PNPO)的PNPO基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。PNPO是一種黃素單核苷酸依賴的氧化酶，可以將5-磷酸吡哆醇和5-磷酸吡哆胺轉化為5′-磷酸吡哆醛(Pyridoxal-5′-phosphate, PLP)見圖 1[1]。PLP是維生素B6的活化形式，在人體中作為輔酶參與140多種生化反應，在中樞神經系統多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸、甘氨酸和D-絲氨酸代謝中尤為重要[2]。
圖1
食物中的維生素B6轉化為細胞內磷酸吡哆醛
IP：腸道內磷酸化酶；PK：吡哆醛激酶；TNS-AP：組織非特異性堿性磷酸酶
2002年Kou等[3]首先描述了1例嬰兒驚厥對吡哆醇治療無效，而對PLP有反應，但機制不明。2005年Mills等[4]發現PNPO基因突變可引起新生兒癲癇性腦病，其中1例有芳香族氨基酸脫羧酶缺乏的生物化學特征。2015年Guerin等[5]認為到目前為止，經分子遺傳學證實的PNPO缺乏患者不足50例。
1 臨床表現
Guerin等[5]綜述了有關PNPO缺乏的15篇文獻報道中41例患兒的臨床特點，51%有胎兒窘迫或代謝性酸中毒相關的早產病史。發作起始在生后第一天者占66%，生后1周內的為83%，生后數周者7%，最晚5個月發病。14例患兒報道了發作類型，其中57%為肌陣攣發作伴或不伴無規律眼球運動，主要出現在生后1d的患兒；少數患兒的發作類型為癲癇持續狀態和嬰兒痙攣。70%的患兒腦電圖(EEG)顯示全導性暴發抑制。15例頭顱核磁共振(MRI)檢查中33%正常，13%有基底節增強信號改變，13%為髓鞘形成延遲，13%腦水腫，7%大腦中動脈卒中，7%腦室內出血，7%有腦萎縮，7%腦發育不全。21例檢測了腦脊液氨基酸，其中11例蘇氨酸增高，10例甘氨酸升高。19例測定了腦脊液神經遞質(高香草酸和羥吲哚乙酸)，其中37%正常，37%降低，26%升高；12例檢查了3-O-甲基多巴，75%升高。4例腦脊液PLP降低。
其他文獻報道[6, 7]，部分PNPO缺乏患兒宮內即有發作或宮內異常運動；常有腦病表現如尖叫數小時、眼睛偏斜、肌張力障礙、自動癥和異常姿勢、異常口、眼或頭部運動等。EEG呈不連貫波形模式。早產，平均32周妊娠。約1/3有圍產期呼吸窘迫和低Apgar評分，產后需要氣管插管。血乳酸升高。共患病范圍較廣，如貧血、嘔吐、凝血障礙、腎功能紊亂、生長發育不良、肝腫大、腹脹、低血糖等。許多患兒有被診斷為大田原綜合征等新生兒癲癇性腦病的死亡同胞兄弟姐妹。極少數發作對常規抗癲癇藥物(AEDs)可有部分反應。存活至新生兒期以后者有顯著的神經發育障礙，如進行性驚厥、發育遲緩和小頭畸形等。Sudarsanam等[8]和Coman等[9]分別報道了8歲和4歲的PNPO缺乏患兒出現了經肝活檢證實的肝硬化，前者推測肝硬化可能繼發于高劑量的PLP [80～100 mg/(kg·d)]或者液體形式PLP的化學不穩定性，后者應用PLP 30～50 mg/(kg·d)，因此認為肝硬化的發病機制不詳，可能和肝臟星狀細胞嘌呤信號通路表觀遺傳激活有關。
2 PNPO基因突變以及對吡哆醇或PLP的反應性
PNPO基因定位于染色體17q21.32。2015年Guerin等[5]復習了35個無血緣關系家庭中的41例(7對孿生同胞)PNPO缺乏患者，共有21個不同的PNPO基因突變，其中62%為錯義突變，14%無義突變，10%剪接位點突變，14%為小缺失。在1個以上家庭中有3個突變，分別為p.R95C、p.D33V和p.R225H。大多數PNPO基因突變是家族性的、無父母血緣關系的純合錯義突變或無義突變；精氨酸229 (Arg 229)突變是最常見的突變，分別被色氨酸、谷氨酰胺或組氨酸所替代。2例患者中為小的復合雜合缺失。Guerin等[5]還報道了1例4個堿基對缺失所致的移碼突變，在無血緣關系父母中呈純合狀態。
從理論上講和最初的報道，由PNPO基因突變導致的PNPO缺乏，應用PLP有效，而對吡哆醇無反應，因此最初人們也稱之為吡哆醛依賴性癲癇。2014年Ware等[10]報道了2例PNPO缺乏患兒，其中1例足月兒PNPO基因突變為p.R225H, EEG和臨床發作對吡哆醇有效，吡哆醇撤藥后惡化，最終應用PLP單藥治療癲癇控制良好，但有自閉癥譜系障礙。另外1例35周早產兒PNPO基因突變為p.R229Q, 有圍產期中動脈梗塞和肌陣攣腦病，對吡哆醇無效，對PLP反應良好，1歲時全面性發育遲緩和偏癱，PLP單藥治療無發作。該研究提示對吡哆醇和PLP的治療反應不能用于診斷PNPO缺乏。同年Plecko等[11]發現11例攜帶純合或復合雜合PNPO基因突變的患者對吡哆醇有效，4例反應迅速，2例延遲至數天后發作減少，僅2例對EEG有效，另外2例在新生兒期缺乏最初的療效。2例有PNPO基因p.R225H純合突變的患者換用PLP時，出現了癲癇持續狀態。該研究對PNPO基因突變患者只對PLP有效的認識提出了挑戰，不支持在所有維生素B6反應性驚厥的先天性代謝缺陷中用PLP代替吡哆醇作為一線維生素；強調在新生兒藥物難治性癲癇中連續應用吡哆醇和PLP的重要性，長期持續性腦病盡管臨床發作得到良好控制也不能證實或排除PNPO缺乏；對吡哆醇治療有效，但吡哆醇依賴性癲癇(Pyridoxine-dependent epilepsy, PDE；OMIM #266100)的致病基因ALDH7A1檢測陰性的患者，或其他在新生兒期維生素B6依賴性癲癇如嚴重的先天性低磷酸酯酶癥等，還應進行PNPO基因突變分析。
Mills等[12]將15例導致PNPO活性降低的PNPO基因突變患者分為3組：① 6例新生兒期起病者對PLP有效；② 1例5個月的嬰兒痙攣對PLP有反應；③ 8例3個月內開始癲癇發作者對吡哆醇有效。PNPO基因突變型 p.R225H/C和p.D33V更容易導致對吡哆醇治療有反應的癲癇發作，其他類型的突變似乎與不孕、流產和早產有關，但相同突變的組合在對吡哆醇有或無反應的患者中情況十分復雜。既往研究報道，早產兒腦脊液中有顯著數量的吡哆醇，而PLP濃度低，因此PNPO活性在妊娠30周前出生早產兒中已經非常低，PNPO突變在早產兒中的作用應該比足月兒中更加顯著。另外，新生兒在生后數天可出現核黃素缺乏，進一步降低PNPO活性。因此Mills等認為，PNPO缺乏中PLP對新生兒期尤其是早產兒發病者效果最明顯，而吡哆醇的反應性可能受早產和治療時年齡所影響，其他可能影響治療反應和預后的因素還包括核黃素水平以及母親供給胎兒維生素B6的情況。Mills等還發現，許多PNPO基因突變影響到涉及黃素單核苷酸或PLP結合的殘基，這些殘基顯示殘留的PNPO酶活性如p.D33V (44%), p.R225H (8%)和p.R225C (9%)，這樣給予吡哆醇仍可轉化為有活性的磷酸吡哆醛。另一種解釋是吡哆醇有分子伴侶功能，可以阻止突變的PNPO蛋白免于早衰[11, 13]。Mills等[12]發現影響黃素單核苷酸結合和兩個PNPO二聚體結合的p.R116Q, 在該研究中吡哆醇有效組和1例嬰兒痙攣患者中有較高的殘留活性；該序列變化在千人基因組中被報道過，提示其可能為一個多態性，但另一個方面或許是一個常見突變，可能是17q21.32 (接近rs72823592)上一個重要遺傳性全面性癲癇易感位點(與其最近的基因是PNPO)的原因；提示輕微的PNPO缺乏或許是不同年齡階段遺傳性全面性癲癇的易感因素，p.R116Q可能參與了癲癇的發生機制。
2015年Levtova等[7]復習了48例PNPO缺乏患者中PNPO基因突變類型，其中5例為p.R225H純和突變，7例為包含p.R225H和p.R116Q的純和突變。這12例患者中10例對吡哆醇有明顯反應，而且另外2例無反應患者中的每例均有年幼同胞對吡哆醇有效，但反應是逐漸性的，因此推測這2例患者可能也對較長時間的吡哆醇應用有效。PNPO基因型和吡哆醇反應性的對應關系在其他突變中則不確定，例如有1個或2個p.D33V突變等位基因的7例患者中，只有4例對吡哆醇有效，提示單獨的PNPO基因突變類型無法準確預測吡哆醇反應性。Guerin等[5]總結的41例PNPO缺乏病例中，5例PNPO患者從吡哆醇轉換為PLP后導致了發作加重或癲癇持續狀態，機制尚不完全清楚，其原因可能包括以下多種因素：①高劑量的PLP可導致驚厥；② PNPO控制細胞內PLP水平，殘留突變酶的高活性可能導致細胞內PLP達到中毒水平；③ PLP對PNPO活性有很強的抑制作用，突變的PNPO蛋白可能被外源性PLP所抑制；④大劑量的PLP治療可能引起磷酸吡哆胺的大量積累，從而可能產生負面效應；⑤核黃素(PNPO的輔助因子黃素單核苷酸的前體)可能通過兩種途徑影響PNPO的活性和細胞內PLP水平：低核黃素可能進一步降低PNPO的活性；或者高核黃素可增加PNPO的活性，使PLP達到中毒水平。
3 診斷與鑒別診斷
根據上述已有報道，作者認為PNPO缺乏的主要臨床特點包括：①絕大多數在新生兒期起病，尤其是早產兒多見，但可晚至5個月發病，部分有宮內異常運動；②癲癇發作類型主要為肌陣攣，也可有其他類型的發作，對AEDs耐藥；③常有腦病表現和多器官受累癥狀；④ EEG多為暴發抑制，頭顱影像學缺乏特征性改變，生化指標缺乏特異性，個別腦脊液中吡多胺升高或吡哆醛降低[10, 14, 15]；⑤部分應用吡哆醇有效，吡哆醛可完全控制發作；⑥部分有圍生期窒息病史和同胞新生兒癲癇性腦病病史。確診需要PNPO基因檢查。
鑒別診斷包括新生兒缺氧缺血性腦病、大田原綜合征、早期肌陣攣性腦病等癲癇性腦病，吡哆醇依賴性癲癇等維生素B6反應性常染色體遺傳病等。缺氧缺血性腦病是新生兒腦病的最常見原因，病程多為非進展性，可不伴有癲癇發作。大田原綜合征主要表現為癲癇性痙攣發作，EEG在睡眠和清醒期為持續性暴發抑制，最常見的病因是大腦結構畸形等。早期肌陣攣性腦病表現為肌陣攣，EEG在睡眠期為暴發抑制，最常見的病因是代謝或神經退行性疾病等。吡哆醇依賴性癲癇也稱為遺蛋白缺失，特異性診斷標志物α-氨基己二酸半醛和Δ1-四氫吡啶-6-羧酸(P6C)升高，ALDH7A1基因有突變。但許多學者[1, 5-7, 10-13, 16]認為PNPO缺乏和上述新生兒腦病在臨床上很難區別，所有新生兒癲癇性腦病均應考慮到PNPO缺乏并盡早給予吡哆醇或PLP治療，直到完成PNPO基因檢測。
4 治療
PLP或吡哆醇是目前PNPO缺乏的唯一治療方法PLP在日本以外未經許可使用，作為一種口服的化學粉末只能從自然療法商店或制藥公司得到，應用時必須告知患兒父母PLP的救命作用和副作用，征得同意后才能使用[6]。PLP的劑量從10 mg/(kg·d)~100 mg/(kg·d)，一般為30～60 mg/(kg·d)，最好4～6 h一次。按時給予PLP很重要，有報道[9, 14]延遲給藥時間15～20 min即可導致危及生命的發作和呼吸暫停。通常給予PLP可導致發作的迅速停止或緩解，個別可伴有嚴重的呼吸暫停和數天昏睡或昏迷狀態。個別PNPO缺乏患者由吡哆醇轉換為等量的PLP時發作加重，Ware等[17]將PLP增量至44 mg/(kg·d)和50 mg/(kg·d)后發作消失，因此認為對于這組患者，高劑量的PLP可能是合理的經驗性治療。
在治療吡哆醇依賴性癲癇等維生素B6相關性癲癇時，一般單次靜脈給予50～100 mg吡哆醇，觀察臨床及可能的EEG反應，必要時可于30 min后重復給藥。但少數PDE患兒隨驚厥停止出現短暫昏迷、肌張力減低、呼吸不規則等，因此有條件者初始治療應在EEG和呼吸監護下靜脈給藥，以及時觀察治療反應及可能發生的呼吸暫停[18]。也有報道單次肌肉注射或口服出現呼吸暫停并需要插管者。因此作者推薦靜脈滴注維生素B6。長期口服吡哆醇的劑量尚無確定，嬰兒可用15～30 mg/(kg·d)或較小劑量，新生兒可高達200 mg/d，成人500 mg/d，上述劑量長期治療的安全性已經得到證實[18]。大劑量維生素B6偶可引起惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、肝酶輕度升高等，但劑量減少可緩解；罕見橫紋肌溶解癥；在兒童中沒有觀察到成人患者中出現的感覺神經病[19]。應用吡哆醇期間需要密切監測患兒的臨床表現和實驗室指標，每年檢查神經傳導。
鑒于PNPO缺乏偶可在兒童早期出現顯著的肝臟疾病如肝纖維化和肝硬化等，應該每年進行超聲檢查和肝功能檢測。Coman等[9]認為，PNPO缺乏可能是在仔細選擇病例中考慮原位肝移植的一種合適先天性代謝缺陷病。
5 預后
Levtova等[7]綜述的46例PNPO缺乏中，所有吡哆醇反應的17例患者存活，與15例中的14例(93%)沒有應用吡哆醇或者吡哆醇無反應但接受PLP治療的患者一樣。另一方面，所有13例沒有應用吡哆醇或者吡哆醇無反應，而且沒有應用PLP者均死亡，其中9例(69%)在生后數周，其余(31%)在5～7個月。1例在PLP開始治療前存活了近3年。32例生存者中12例(37.5%)有顯著的發育和/或神經系統后遺癥，20例(62.5%)發育正常或輕微延遲。因此，認為是否應用PLP或吡哆醇治療以及對治療的反應影響PNPO缺乏患者的預后。Guerin等[5]復習的41例PNPO缺乏患者中34例存活，21例(62%)有發育障礙包括嚴重的全面性發育遲緩、輕微的大運動落后和自閉癥譜系障礙等，13例(38%)發育正常。兩篇文獻總結的預后差異，可能與隨訪信息的完整與否以及診斷標準等有關。總之，未經治療的PNPO缺乏患兒有很高的死亡率，早期診斷和早期治療是改善PNPO缺乏患者預后的至管重要因素。
