引用本文： 虞雄鷹, 易招師, 查劍, 吳華平, 李小燕, 陳勇, 鐘建民. 伴癲癇發作的結節性硬化癥患兒臨床與腦電圖特征分析. 癲癇雜志, 2016, 2(5): 397-400. doi: 10.7507/2096-0247.20160070 復制
結節性硬化癥(Tuberous sclerosis complex, TSC)是一種常染色體顯性遺傳神經皮膚綜合征，有TSC1和TSC2兩個基因型，基因定位于為9q34和16p13.3 [1]。其臨床主要表現為：顏面纖維瘤、癲癇、智力低下三聯癥，是僅依靠臨床表現就能做出診斷的少數遺傳性疾病之一。因此，臨床特點的準確認識有助于對其早期診斷和早期干預。現將我院神經內科2013年1月-2015年10月收治伴有癲癇發作的TSC住院患兒臨床特征報告如下。
資料與方法
1 一般資料
收集于2013年1月-2015年10月在我院神經內科住院符合2012年TSC國際指南臨床確診標準[2], 且同時伴有癲癇發作的患兒共26例。其中男15例，女11例；癲癇發作年齡為(1.41±1.51)歲，確診TSC年齡為(2.79±3.20)歲，其中<12個月12例，1～3歲5例，＞3歲9例；有家族史7例，占26.92%，其中1家系中3代，包括先證者姐姐、弟弟、母親、姨母、舅舅、外祖母等8人罹患TSC。
2 方法
所有入組病例均采集其就診年齡、性別、病情演變經過、疾病轉歸及臨床體征等資料，并進行至少3 h視頻腦電圖(VEEG)和頭顱影像學(CT/MRI)檢查。入組病例均根據ILAE分類與術語委員會標準[3]進行癲癇發作類型和綜合征分類。
3 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差表示并進行K-S正態性檢驗，組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用2檢驗或Fisher’s精確概率法，P值<0.05為有統計學意義。
結果
1 臨床癥狀
26例中21例有皮膚改變，占50.00%；色素脫落斑10例，包括4例同時伴有咖啡牛奶斑，占38.46%，其中<12個月組3例，1～3歲組2例，3歲以上組5例；牛奶咖啡斑7例，占26.92%，其中<12個月組4例，1～3歲組2例，3歲以上組1例；顏面部纖維瘤4例，占15.38%，其中<12個月組1例，1～3歲組無，3歲以上組3例；不同年齡分組皮膚損害發生率比較，差異均無統計學意義，見表 1。
表1
不同年齡組皮膚損害比較(P值)
Table1.
Comparison of skin lesions in different age groups (P value)
2 癲癇發作
26例中有8例(30.77%)表現為痙攣發作，其中有3例病初同時伴有部分性發作；10例(38.46%)為復雜部分性發作；5例(19.23%)部分泛化全面發作；2例(7.69%)強直－陣攣發作；1例(3.85%)為Lennox-Gastaut綜合征，同時有強直、失神、復雜部分性等多種發作形式。收集的痙攣發作組癲癇發作的起病年齡為(6.28±2.50)個月，確診年齡為(12.78±12.53)個月，與其他癲癇發作類型組比較起病年齡差異有統計學意義(P=0.042)，但癲癇確診年齡無統計學差異，見表 2。
表2
不同癲癇發作類型癲癇發作起病年齡和確診年齡比較
Table2.
Comparison of onset age and age at diagnosis of different types of epilepsy
3 腦電圖
發作間期腦電圖(EEG)26例中7例(26.92%)表現為高度失律；5例(19.23%)為多灶放電；11例(42.31%)為額區、中央或顳頂區局灶放電，其中以額區放電最多有6例，顳區3例，中央區1例，頂區1例；另2例(7.69%)呈背景活動減慢；1例(3.85%)大致正常背景活動。EEG監測中僅有3例捕獲癲癇發作，在發作期中2例為點頭擁抱樣痙攣發作，EEG表現為與發作同步的高幅全面性慢波，繼之出現顯著彌漫性，電活動衰減和低波幅快波；1例為部分泛化全面性發作，EEG成額葉起源棘節律，逐漸波及各腦區棘慢波。
4 頭顱影像學
本組病例中僅7例行頭顱CT檢查，6例行頭顱CT和MRI檢查，13例行頭顱MRI檢查。影像學提示側腦室下結節(Subependymal nodule，SEN)25例，占96.15%；室管膜下巨細胞星形細胞瘤(Subependymal giant cell astrocytomas, SGCAs)1例，占3.85%，該患兒年齡為3歲9個月；皮質和皮質下白質斑片樣結節信號21例，占80.77%；皮層下灰質移行條形信號2例，占7.69%。根據伴/不伴痙攣發作分組比較，頭顱影像學陽性率差異無統計學意義，見表 3。
表3
不同癲癇組頭顱影像檢查陽性比較(單位：例)
Table3.
Positive comparison of imaging examination in different epilepsy group (unit: case)
5 其他輔助檢查
本組病例中僅13例進行了心臟、肝臟、腎臟彩色多普勒超聲檢查，其中4例異常，占30.77%，分別為腎臟囊腫2例(15.38%)；肝臟異常包塊1例(7.69%)；心臟橫紋肌瘤1例(7.96%)。
討論
TSC是常染色體顯性遺傳性疾病，有報道[4]10歲前發病率為1/12 000～1/14 000。隨著認識水平的提高，有研究認為新生兒發生率為1/6 000。無明顯的種族差異，約1/3有家族遺傳史[5]。本組資料中7例有明確的家族史，占26.92%，與文獻報道相似[5]。2012年TSC國際指南提出基因診斷和臨床診斷標準[2]，將臨床表現及輔助檢查分為主要指標和次要指標兩大類，主要指標：①脫色斑(≥3個5 mm以上)；②血管纖維瘤(≥3個)或頭纖維斑塊；③指端纖維瘤(≥2個)；④鯊革斑；⑤多發視網膜錯構瘤；⑥皮層發育不良；⑦室管膜下結節；⑧室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩淋巴管平滑肌脂肪瘤/血管平滑肌脂肪瘤。次要指標：①彩色皮疹；②牙釉質坑(≥3個)；③口腔內部纖維瘤(≥2個)；④視網膜色素脫落斑；⑤多囊腎；⑥其他部位錯構瘤(非腎臟)。符合2個主要指標或1個主要指標和2個次要指標即可確診，僅1個主要指標或2個以上次要指標為擬似診斷。
皮膚改變作為TSC主要臨床表現之一，其表現形式多樣，目前發現有色素脫落斑、牛奶咖啡斑、指端錯構瘤、指甲縱向鋼化皺褶、鯊革斑、頭面部神經纖維瘤等。其中色素脫落斑、顏面部血管纖維瘤等皮損是其重要臨床診斷指標。早在1967年美國Rochester等[6]報道認為90%以上TSC有皮膚改變，其中色素脫失斑最為常見，可見于90%~98%的病例[7, 8]，其中60%的低色素斑在出生時即可出現，1歲時達到高峰[5]。本研究資料發現21例色素改變皮疹，占80.77%，其中色素脫落斑10例，最小年齡為2個月4天；牛奶咖啡斑7例，有4例兩種皮疹均存在；4例有顏面部血管纖維瘤，占15.38%。Curatolo等[5]報道80%的TSC患者有顏面部血管纖維瘤，但1歲以內較少發生，絕大多數發生在3~4歲左右，先表現為面頰部紅潤，逐漸變粗糙和鵝卵石樣改變，極少為單側發病。54%的5歲以上的TSC兒童有鯊革斑，多數發生在腰骶側面皮膚，多數呈不規則條帶狀，凸出皮膚表面，通常10歲左右才明顯表現；纖維軟疣則多發生于成人，位于頸項、腹股溝、腋、肢體關節屈側皮膚附近。爪纖維瘤多見于15～29歲的患者，女性多發，腳趾較手指多發。本組資料中并未發現上述類似病例，且皮膚改變在不同年齡組比較差異無統計意義，色素脫落斑和顏面部皮脂腺瘤也低于文獻報道的出現率，可能與本組病例較少，且年齡相對較小或臨床表現存在一定的種類差異有關。
已有研究發現85%～96%TSC患者有癲癇發作[9-11]，其中67%TSC癲癇發作在1歲以內起病，85%為藥物難治性癲癇[12, 13]。本研究所有病例均有明確癲癇發作，其中8例(30.77%)呈痙攣發作，3例病初同時伴有部分性發作；10例(38.46%)為復雜部分性發作；5例(19.23%)為部分泛化全面發作；2例(7.69%)為強直－陣攣發作；1例(3.85%)為Lennox-Gastaut綜合征，有強直、失神、復雜部分性等多種發作形式。我們發現痙攣發作組癲癇發作起始年齡為(6.28±2.50)個月，小于其他類型的癲癇發作組，差異有統計學意義，而確診年齡差異無統計學意義，提示盡管痙攣發作起病早，但由于發作輕微，易被家長/監護人或非癲癇專科醫師所忽視，而不能得到早期診斷、早期治療。EEG監測發現本組24例(85.71%)有明顯癇樣放電，其中7例(26.92%)高度失律；5例(19.23%)為多灶放電；11例(42.31%)局灶放電。Jó Az＇G wiak等[14]報道伴有癲癇發作的TSC患者EEG高度失律32%，局灶放電為32%，全面性棘慢或多棘慢波36%異常，其發生率與本研究相似。
TSC患者85%以上有中樞神經系統受累[5]，而頭顱影像學是明確中樞神經系統病理損害的主要手段，主要征象有：①室管膜下結節；②皮質和皮質下結節；③室管膜下巨細胞星形細胞瘤；④皮層下灰質移行條形異常信號；⑤其他改變。本研究中SEN25例，皮質和皮質下白質斑片樣結節信號21例，2例有皮層下灰質移行條形信號，SGCAs 1例(診斷年齡3歲9個月)。Curatolo等[5]認為伴有SGCAs改變的TSC患者僅占10%左右，多數在10～20歲之間較為多見，但1歲以內極為罕見。本組僅發現1例SGCAs。
目前研究認為心臟、肝臟、腎臟血管平滑肌脂肪瘤在成年女性較為多發，小年齡患者少見，其中腎臟并發癥是TSC最主要的死亡原因，70%～90% TSC成年患者有腎臟血管平滑肌脂肪瘤，多為雙側，女性更為常見，兒童較為少見，不足16%的2歲以下患兒存在。心臟橫紋肌肉瘤報道也較少，但其可以是胎兒和新生兒期TSC最主要或唯一的表現，96%可通過心臟彩色多普勒超聲診斷，直徑為3～25 mm不等，多數位于心室室壁，室間隔較為少見[15]。收集本組病例資料僅有13例進行了心臟、肝臟、腎臟彩色多普勒超聲檢查，其中4例發現異常，為1例肝臟異常信號，2例腎臟囊腫，1例心臟橫紋肌瘤。國際TSC診療指南認為心臟橫紋肌肉瘤超過4 cm以上可發生自發性出血，應采取腫瘤栓塞術進行預防，4 cm以下則手術切除為主。
綜上，TSC的臨床表現復雜、多樣，本組資料發現不同癲癇發作組間起病年齡存在統計學差異，痙攣發作不易被發現而延誤診斷，嬰幼兒中皮膚色素脫失斑和神經纖維瘤也較低，與國外研究認為絕大多數癥狀和體征在3歲以后才出現一致[5]，這在一定程度上限制了臨床上對TSC的早期甄別。因此，對于嬰幼兒病例如果一時臨床癥狀不典型，應進行隨訪觀察或基因檢測，才有可能提高嬰幼兒TSC的診斷率，并有助于臨床早期診斷、早期干預和早期治療，改善其預后的目的。
結節性硬化癥(Tuberous sclerosis complex, TSC)是一種常染色體顯性遺傳神經皮膚綜合征，有TSC1和TSC2兩個基因型，基因定位于為9q34和16p13.3 [1]。其臨床主要表現為：顏面纖維瘤、癲癇、智力低下三聯癥，是僅依靠臨床表現就能做出診斷的少數遺傳性疾病之一。因此，臨床特點的準確認識有助于對其早期診斷和早期干預。現將我院神經內科2013年1月-2015年10月收治伴有癲癇發作的TSC住院患兒臨床特征報告如下。
資料與方法
1 一般資料
收集于2013年1月-2015年10月在我院神經內科住院符合2012年TSC國際指南臨床確診標準[2], 且同時伴有癲癇發作的患兒共26例。其中男15例，女11例；癲癇發作年齡為(1.41±1.51)歲，確診TSC年齡為(2.79±3.20)歲，其中<12個月12例，1～3歲5例，＞3歲9例；有家族史7例，占26.92%，其中1家系中3代，包括先證者姐姐、弟弟、母親、姨母、舅舅、外祖母等8人罹患TSC。
2 方法
所有入組病例均采集其就診年齡、性別、病情演變經過、疾病轉歸及臨床體征等資料，并進行至少3 h視頻腦電圖(VEEG)和頭顱影像學(CT/MRI)檢查。入組病例均根據ILAE分類與術語委員會標準[3]進行癲癇發作類型和綜合征分類。
3 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差表示并進行K-S正態性檢驗，組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用2檢驗或Fisher’s精確概率法，P值<0.05為有統計學意義。
結果
1 臨床癥狀
26例中21例有皮膚改變，占50.00%；色素脫落斑10例，包括4例同時伴有咖啡牛奶斑，占38.46%，其中<12個月組3例，1～3歲組2例，3歲以上組5例；牛奶咖啡斑7例，占26.92%，其中<12個月組4例，1～3歲組2例，3歲以上組1例；顏面部纖維瘤4例，占15.38%，其中<12個月組1例，1～3歲組無，3歲以上組3例；不同年齡分組皮膚損害發生率比較，差異均無統計學意義，見表 1。
表1
不同年齡組皮膚損害比較(P值)
Table1.
Comparison of skin lesions in different age groups (P value)
2 癲癇發作
26例中有8例(30.77%)表現為痙攣發作，其中有3例病初同時伴有部分性發作；10例(38.46%)為復雜部分性發作；5例(19.23%)部分泛化全面發作；2例(7.69%)強直－陣攣發作；1例(3.85%)為Lennox-Gastaut綜合征，同時有強直、失神、復雜部分性等多種發作形式。收集的痙攣發作組癲癇發作的起病年齡為(6.28±2.50)個月，確診年齡為(12.78±12.53)個月，與其他癲癇發作類型組比較起病年齡差異有統計學意義(P=0.042)，但癲癇確診年齡無統計學差異，見表 2。
表2
不同癲癇發作類型癲癇發作起病年齡和確診年齡比較
Table2.
Comparison of onset age and age at diagnosis of different types of epilepsy
3 腦電圖
發作間期腦電圖(EEG)26例中7例(26.92%)表現為高度失律；5例(19.23%)為多灶放電；11例(42.31%)為額區、中央或顳頂區局灶放電，其中以額區放電最多有6例，顳區3例，中央區1例，頂區1例；另2例(7.69%)呈背景活動減慢；1例(3.85%)大致正常背景活動。EEG監測中僅有3例捕獲癲癇發作，在發作期中2例為點頭擁抱樣痙攣發作，EEG表現為與發作同步的高幅全面性慢波，繼之出現顯著彌漫性，電活動衰減和低波幅快波；1例為部分泛化全面性發作，EEG成額葉起源棘節律，逐漸波及各腦區棘慢波。
4 頭顱影像學
本組病例中僅7例行頭顱CT檢查，6例行頭顱CT和MRI檢查，13例行頭顱MRI檢查。影像學提示側腦室下結節(Subependymal nodule，SEN)25例，占96.15%；室管膜下巨細胞星形細胞瘤(Subependymal giant cell astrocytomas, SGCAs)1例，占3.85%，該患兒年齡為3歲9個月；皮質和皮質下白質斑片樣結節信號21例，占80.77%；皮層下灰質移行條形信號2例，占7.69%。根據伴/不伴痙攣發作分組比較，頭顱影像學陽性率差異無統計學意義，見表 3。
表3
不同癲癇組頭顱影像檢查陽性比較(單位：例)
Table3.
Positive comparison of imaging examination in different epilepsy group (unit: case)
5 其他輔助檢查
本組病例中僅13例進行了心臟、肝臟、腎臟彩色多普勒超聲檢查，其中4例異常，占30.77%，分別為腎臟囊腫2例(15.38%)；肝臟異常包塊1例(7.69%)；心臟橫紋肌瘤1例(7.96%)。
討論
TSC是常染色體顯性遺傳性疾病，有報道[4]10歲前發病率為1/12 000～1/14 000。隨著認識水平的提高，有研究認為新生兒發生率為1/6 000。無明顯的種族差異，約1/3有家族遺傳史[5]。本組資料中7例有明確的家族史，占26.92%，與文獻報道相似[5]。2012年TSC國際指南提出基因診斷和臨床診斷標準[2]，將臨床表現及輔助檢查分為主要指標和次要指標兩大類，主要指標：①脫色斑(≥3個5 mm以上)；②血管纖維瘤(≥3個)或頭纖維斑塊；③指端纖維瘤(≥2個)；④鯊革斑；⑤多發視網膜錯構瘤；⑥皮層發育不良；⑦室管膜下結節；⑧室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩淋巴管平滑肌脂肪瘤/血管平滑肌脂肪瘤。次要指標：①彩色皮疹；②牙釉質坑(≥3個)；③口腔內部纖維瘤(≥2個)；④視網膜色素脫落斑；⑤多囊腎；⑥其他部位錯構瘤(非腎臟)。符合2個主要指標或1個主要指標和2個次要指標即可確診，僅1個主要指標或2個以上次要指標為擬似診斷。
皮膚改變作為TSC主要臨床表現之一，其表現形式多樣，目前發現有色素脫落斑、牛奶咖啡斑、指端錯構瘤、指甲縱向鋼化皺褶、鯊革斑、頭面部神經纖維瘤等。其中色素脫落斑、顏面部血管纖維瘤等皮損是其重要臨床診斷指標。早在1967年美國Rochester等[6]報道認為90%以上TSC有皮膚改變，其中色素脫失斑最為常見，可見于90%~98%的病例[7, 8]，其中60%的低色素斑在出生時即可出現，1歲時達到高峰[5]。本研究資料發現21例色素改變皮疹，占80.77%，其中色素脫落斑10例，最小年齡為2個月4天；牛奶咖啡斑7例，有4例兩種皮疹均存在；4例有顏面部血管纖維瘤，占15.38%。Curatolo等[5]報道80%的TSC患者有顏面部血管纖維瘤，但1歲以內較少發生，絕大多數發生在3~4歲左右，先表現為面頰部紅潤，逐漸變粗糙和鵝卵石樣改變，極少為單側發病。54%的5歲以上的TSC兒童有鯊革斑，多數發生在腰骶側面皮膚，多數呈不規則條帶狀，凸出皮膚表面，通常10歲左右才明顯表現；纖維軟疣則多發生于成人，位于頸項、腹股溝、腋、肢體關節屈側皮膚附近。爪纖維瘤多見于15～29歲的患者，女性多發，腳趾較手指多發。本組資料中并未發現上述類似病例，且皮膚改變在不同年齡組比較差異無統計意義，色素脫落斑和顏面部皮脂腺瘤也低于文獻報道的出現率，可能與本組病例較少，且年齡相對較小或臨床表現存在一定的種類差異有關。
已有研究發現85%～96%TSC患者有癲癇發作[9-11]，其中67%TSC癲癇發作在1歲以內起病，85%為藥物難治性癲癇[12, 13]。本研究所有病例均有明確癲癇發作，其中8例(30.77%)呈痙攣發作，3例病初同時伴有部分性發作；10例(38.46%)為復雜部分性發作；5例(19.23%)為部分泛化全面發作；2例(7.69%)為強直－陣攣發作；1例(3.85%)為Lennox-Gastaut綜合征，有強直、失神、復雜部分性等多種發作形式。我們發現痙攣發作組癲癇發作起始年齡為(6.28±2.50)個月，小于其他類型的癲癇發作組，差異有統計學意義，而確診年齡差異無統計學意義，提示盡管痙攣發作起病早，但由于發作輕微，易被家長/監護人或非癲癇專科醫師所忽視，而不能得到早期診斷、早期治療。EEG監測發現本組24例(85.71%)有明顯癇樣放電，其中7例(26.92%)高度失律；5例(19.23%)為多灶放電；11例(42.31%)局灶放電。Jó Az＇G wiak等[14]報道伴有癲癇發作的TSC患者EEG高度失律32%，局灶放電為32%，全面性棘慢或多棘慢波36%異常，其發生率與本研究相似。
TSC患者85%以上有中樞神經系統受累[5]，而頭顱影像學是明確中樞神經系統病理損害的主要手段，主要征象有：①室管膜下結節；②皮質和皮質下結節；③室管膜下巨細胞星形細胞瘤；④皮層下灰質移行條形異常信號；⑤其他改變。本研究中SEN25例，皮質和皮質下白質斑片樣結節信號21例，2例有皮層下灰質移行條形信號，SGCAs 1例(診斷年齡3歲9個月)。Curatolo等[5]認為伴有SGCAs改變的TSC患者僅占10%左右，多數在10～20歲之間較為多見，但1歲以內極為罕見。本組僅發現1例SGCAs。
目前研究認為心臟、肝臟、腎臟血管平滑肌脂肪瘤在成年女性較為多發，小年齡患者少見，其中腎臟并發癥是TSC最主要的死亡原因，70%～90% TSC成年患者有腎臟血管平滑肌脂肪瘤，多為雙側，女性更為常見，兒童較為少見，不足16%的2歲以下患兒存在。心臟橫紋肌肉瘤報道也較少，但其可以是胎兒和新生兒期TSC最主要或唯一的表現，96%可通過心臟彩色多普勒超聲診斷，直徑為3～25 mm不等，多數位于心室室壁，室間隔較為少見[15]。收集本組病例資料僅有13例進行了心臟、肝臟、腎臟彩色多普勒超聲檢查，其中4例發現異常，為1例肝臟異常信號，2例腎臟囊腫，1例心臟橫紋肌瘤。國際TSC診療指南認為心臟橫紋肌肉瘤超過4 cm以上可發生自發性出血，應采取腫瘤栓塞術進行預防，4 cm以下則手術切除為主。
綜上，TSC的臨床表現復雜、多樣，本組資料發現不同癲癇發作組間起病年齡存在統計學差異，痙攣發作不易被發現而延誤診斷，嬰幼兒中皮膚色素脫失斑和神經纖維瘤也較低，與國外研究認為絕大多數癥狀和體征在3歲以后才出現一致[5]，這在一定程度上限制了臨床上對TSC的早期甄別。因此，對于嬰幼兒病例如果一時臨床癥狀不典型，應進行隨訪觀察或基因檢測，才有可能提高嬰幼兒TSC的診斷率，并有助于臨床早期診斷、早期干預和早期治療，改善其預后的目的。
