引用本文： 王煥明, 胡飛, 邵強, 陳俊, 肖愷, 熊玉波, 楊艷平. 腦軟化灶繼發頑固性癲癇的外科治療. 癲癇雜志, 2016, 2(5): 393-396. doi: 10.7507/2096-0247.20160069 復制
隨著神經影像學技術和神經電生理監測技術的發展，尤其是核磁共振(MRI)技術和視頻腦電圖(VEEG)監測的進步，發現有些患者的癲癇發作與其顱內有腦軟化灶相關。我院于2009年7月-2015年6月對21例腦軟化灶繼發頑固性癲癇的患者在皮層腦電圖(ECoG)監測下行手術治療，療效滿意，現報告如下。
資料與方法
1 一般資料
本組21例患者，男16例，女5例；年齡4～34歲, 平均20.4歲。起病年齡0～15歲，平均8.2歲。病程3～14年，平均6.4年。可能病因：有顱腦外傷史者8例，出生時有缺血缺氧史者5例，腦炎、腦膜炎史者3例，病因不清者5例。發作類型：全身性發作10例，復雜部分性發作6例，部分性發作繼發全身性發作4例，單純部分性發作1例。1例有明顯的傷人、毀物、攻擊行為，1例幻聽，2例有明顯的智力低下。所有患者癲癇病史均在3年以上，經正規應用抗癲癇藥物(AEDs)治療2年以上，效果不佳；每月發作2～4次以上，并已影響患者的學習和/或工作，符合頑固性癲癇診斷標準。
2 影像學檢查
所有患者均多次行CT和MRI檢查，發現顱內有腦軟化灶。CT顯示腦軟化灶為低密度灶，MRI示軟化灶T1加權圖像呈低信號(圖 1a)，T2加權及FLAIR像病灶呈高信號，邊界顯示清楚，其中FLAIR像優于T2加權，且不強化(圖 1b、c)。軟化灶均位于皮層和(或)皮層下，直徑2～6 cm。軟化灶位于右側有9例，左側有12例。軟化灶位于額葉5例，顳葉3例，頂葉2例，額頂葉、頂枕葉、額顳葉各2例，額顳頂葉5例。
圖1
1例患者影像學檢查??a.MRI T1WI; b.MRI T2WI; c.MRI FLAIR; d.術中ECoG監測
Figure1.
Imageological examination of one patient ?a. MRI T1WI; b. MRI T2WI; c. MRI FLAIR; d. Intraoperative ECoG monitoring
3 腦電圖檢查
所有患者均行常規腦電圖(EEG)檢查，提示中度異常13例、重度異常8例。術前患者均行24hVEEG監測(圖 2)，結果發現有異常放電在一側額顳15例，一側額顳頂6例；患者的軟化灶的側別均與VEEG監測的異常放電側別一致。
圖2
術前V-EEG監測
患者 男，21歲。因“發作性四肢抽搐伴意識不清10年余”入院，入院后MRI示“右額顳頂腦軟化灶”，V-EEG監測示“右側額顳頂異常放電”，在ECoG監測下行右額顳頂軟化灶切除+右前顳葉切除+海馬杏仁核切除術，術后隨訪1年無癲癇發作。
Figure2. Preoperative V-EEG monitoringThis patient, male, 21 years old, was admitted into our hospital for more than 10 years of paroxysmal limb tic accompanied by unconsiousness.MRI examination showed encephalomalacia in the right frontal-temporal-parietal lobe. Video-EEG showed that there were discharges in the the right frontal-temporal-parietal lobe. Under the monitoring of ECoG, the operation of resection of encephalomalacia combined with anterior temporal lobectomy + resection of the hippocampus and amygdala was performed. The postoperative follow-up of 1 year showed the patient's seizure disppeared.
4 手術方法
所有患者的手術均在ECoG監測下進行(圖 1d)，以腦軟化灶為中心，擴大骨瓣開顱(距離軟化灶邊緣3～4 cm)，切開硬膜。先用ECoG在病變及其周圍行地毯式檢測，標記癲癇波發放部位。然后顯微鏡下以軟化灶為中心行環狀切除。之后在其周圍用ECoG監測是否仍有癲癇波發放，結合術前癲癇波發放標記部位，在不影響腦組織功能的情況下盡可能全切除癇性放電區域；若有癲癇波釋放且位于重要功能區，則加行致癇灶皮層低功率電凝熱灼；而對于非重要功能區的殘留致癇灶則進一步切除軟化灶周圍的激惹區腦組織，即擴大切除術，反復觀察癲癇波發放情況，直至其全部消失。對顳葉癲癇患者在切除原發致癇灶后行海馬、杏仁核深部電極EEG描記，如有致癇灶需一并切除；對術前EEG表現為雙側中、重度異常及臨床癲癇發作表現為全身性發作或部分性發作繼發全身性發作的患者，當軟化灶切除后，若仍能檢測到癲癇波則加行胼胝體切開術。
5 術后處理與隨訪
術后3d肌注魯米那0.1 q/ 6 h，術后24 h加服AEDs(選取術前主要服用的1～2種AEDs)，口服7d后監測血藥濃度。術后3～6個月復查血藥濃度和EEG，必要時進行藥物調整；2年無癲癇發作者逐漸減藥直至停藥。治療效果按Engle分級進行評分。
結果
1 手術情況
本組21例患者均在ECoG監測下先行腦軟化灶切除術，腦軟化灶區域軟腦膜及蛛網膜增厚，呈蒼白色，質韌，與血管粘連緊密，蛛網膜下腔增大；腦回萎縮變窄，腦溝增寬；腦組織質地變韌，切除中易出血。切除腦軟化灶后再復查EEG，提示均仍然存在異常放電，其中。10例加行皮層擴大切除術、3例加行皮層熱灼術、4例加行前顳葉切除+海馬杏仁核切除術，4例加行胼胝體切開術。
2 術后情況
所有患者術后均出現發熱，體溫在37.5～38.5℃，予腰椎穿刺釋放血性腦脊液后好轉。術后有2例出現輕度偏癱，予脫水及激素治療半月后自行緩解，本組無永久并發癥發生。術后病理檢查切除的腦軟化灶內均有不同程度神經細胞變性破壞，膠質細胞增生，纖維組織增生，血管周圍少數淋巴細胞浸潤；其中行海馬杏仁核切除術的4例患者有海馬硬化表現。
3 隨訪結果
21例均得到門診隨訪，隨訪時間1～7年，平均2.4年。按Engle標準評定療效：Ⅰ級10例，Ⅱ級5例，Ⅲ級3例，Ⅳ級3例，手術總有效率為85.7%。
討論
腦軟化灶繼發頑固性癲癇是癲癇外科的主要部分之一，部分患者經正規系統的AEDs治療后仍不能有效的控制其癲癇發作，嚴重影響患者的生活質量。引起腦軟化灶的原因主要有顱腦外傷、新生兒缺氧、顱內感染、腦梗死、醫源性創傷、腦發育不良、血液循環障礙等等，由這些原因引起的腦組織液化壞死，稱為腦軟化灶[1]。腦軟化灶由皮層組織神經元萎縮、減少，纖維組織和膠質細胞增生引起，其可通過點燃邊緣結構的興奮性神經元引起癇樣放電，同時皮層微環境的改變也會使鄰近的神經元興奮性增高，所以軟化灶可作為癲癇責任病灶的首要考慮。
腦軟化灶引起癲癇發作的機理尚不完全清楚．一般認為主要由腦組織挫傷、腦缺氧、水電解質失衡、代謝紊亂和蛛網膜下腔出血等并發癥引起[2]。其早期鏡下表現為神經細胞大片壞死、間質水腫及炎性反應，隨后神經細胞消失。由于沒有神經細胞的存在，軟化灶本身并不引起癲癇，而真正引起癇性放電的部位在周圍腦組織的病理性神經細胞。晚期病變肉眼呈灰白色或灰黃色纖維樣組織，鏡下可見縱橫交錯，粗細不一的纖維束構成瘢痕，主要是膠質細胞增生。腦內纖維瘢痕組織牽拉，包埋少數殘存的正常神經元，引起異常放電，增生的膠質細胞功能異常等，均可影響神經元的正常電生理活動，從而導致癲癇發作。腦膠質細胞增生是中樞神經系統對各種損害因子所致損害的反應性膠質細胞增生的修復改變，但是過多的膠質增生又將成為阻礙神經元髓鞘和軸索生長的機械性屏障，影響神經元結構的修復和功能恢復，從而出現一系列的臨床癥狀。
頑固性癲癇患者致癇灶定位的主要方法是神經影像學檢查和神經電生理檢查。腦軟化灶在MRI的T1WI上病灶邊界顯示欠清，T2WI及FLAIR像病灶呈高信號，邊界顯示清楚，其中FLAIR像優于T2WI，FLAIR高信號是腦軟化灶周圍膠質增生的重要體現。孫吉林等[3]對20例腦軟化灶的癲癇患者進行了MRI和磁源性影像(MSI)檢查。將MRI所確定的FLAIR高信號與MSI所確定的癲癇灶之間位置關系進行比較，并對這些患者行手術治療，結果發現FLAIR高信號與MSI所確定的癲癇灶關系密切，切除術后隨訪9～59個月發現19例患者療效滿意，提示癲癇灶多位于腦軟化灶FLAIR高信號區。神經電生理檢查尤其是VEEG監測在癲癇患者的診斷和致癇灶定位中具有十分重要的作用，盡管許多腦軟化灶繼發頑固性癲癇的患者在EEG監測中會出現雙側異常放電，但手術切除致癇灶后其癲癇發作控制均較理想[4]。同時，術中ECoG可直接在皮層區域連續監測腦電狀況，其振幅比EEG擴大約10倍，顯示棘波更清楚。術中ECoG監測通常反映發作間歇期大腦皮層異常放電的信息，間接提示癲癇灶所在區域，為術者切除癲癇病灶提供強有力的佐證。對于非功能致癇區，術畢即時ECoG監測癲癇波的消失應作為手術根治標準；而對于廣泛致癇區和(或)功能區，手術應在不加重其神經功能缺失的前提下盡量減少致癇波發放[5]。本組21例切除腦軟化灶后再復ECoG，提示均仍然存在異常放電，因此我們繼續加行其它癲癇手術，直ECoG監測癲癇波完全消失為止。
腦軟化灶繼發癲癇的手術治療主要有去除癲癇灶、癲癇灶及周圍瘢痕組織切除、多處軟膜下橫切術、阻斷癲癇電興奮擴散途徑手術等[6]。對于局限非功能區軟化致癇灶，手術應以致癇灶切除聯合皮層擴大切除，徹底切除致癇灶；對于廣泛或功能區軟化致癇灶，手術應采取局部病灶切除及阻斷癲癇放電途徑(皮層熱灼術、胼胝體切開術)。本組21例患者除切除軟化灶外，還擴大皮層切除或皮層熱灼術，必要時還加行前顳葉切除或胼胝體切開術。其中10例加行皮層擴大切除術、3例加行皮層熱灼術、4例加行前顳葉切除+海馬杏仁核切除術，4例加行胼胝體切開術。
對于腦軟化灶繼發癲癇的手術治療的效果，各報道均在80%以上。王超等[7]對25例腦軟化灶所致的繼發性癲癇患者在EEG監測下行手術治療，結果25例患者軟化灶切除前均可記錄到癲癇波，軟化灶切除后ECoG監測病變周圍均有癲癇波釋放，21例非顳葉癲癇經聯合應用不同術式治療后ECoG監測病變周圍不再釋放癲癇波，4例顳葉癲癇患者在切除軟化灶、前顳葉及海馬、杏仁核后加行胼胝體前部切開，術后ECoG監測基本正常，隨訪10個月以上癲癇發作控制總有效率為92%。Bennett-Back等[8]對13例兒童腦軟化灶繼發癲癇的患者進行腦磁圖(MEG)定位致癇灶，發現9例患者的MEG結果與發作期EEG一致，對這9例患者行手術切除致癇灶，8例患者癲癇發作完全消失。本組21例術后隨訪1～7年，癲癇發作控制Engle Ⅰ級10例，Ⅱ級5例，Ⅲ級3例，Ⅳ級3例，總有效率為85.7%，效果較滿意，值得積極穩妥的推廣。
隨著神經影像學技術和神經電生理監測技術的發展，尤其是核磁共振(MRI)技術和視頻腦電圖(VEEG)監測的進步，發現有些患者的癲癇發作與其顱內有腦軟化灶相關。我院于2009年7月-2015年6月對21例腦軟化灶繼發頑固性癲癇的患者在皮層腦電圖(ECoG)監測下行手術治療，療效滿意，現報告如下。
資料與方法
1 一般資料
本組21例患者，男16例，女5例；年齡4～34歲, 平均20.4歲。起病年齡0～15歲，平均8.2歲。病程3～14年，平均6.4年。可能病因：有顱腦外傷史者8例，出生時有缺血缺氧史者5例，腦炎、腦膜炎史者3例，病因不清者5例。發作類型：全身性發作10例，復雜部分性發作6例，部分性發作繼發全身性發作4例，單純部分性發作1例。1例有明顯的傷人、毀物、攻擊行為，1例幻聽，2例有明顯的智力低下。所有患者癲癇病史均在3年以上，經正規應用抗癲癇藥物(AEDs)治療2年以上，效果不佳；每月發作2～4次以上，并已影響患者的學習和/或工作，符合頑固性癲癇診斷標準。
2 影像學檢查
所有患者均多次行CT和MRI檢查，發現顱內有腦軟化灶。CT顯示腦軟化灶為低密度灶，MRI示軟化灶T1加權圖像呈低信號(圖 1a)，T2加權及FLAIR像病灶呈高信號，邊界顯示清楚，其中FLAIR像優于T2加權，且不強化(圖 1b、c)。軟化灶均位于皮層和(或)皮層下，直徑2～6 cm。軟化灶位于右側有9例，左側有12例。軟化灶位于額葉5例，顳葉3例，頂葉2例，額頂葉、頂枕葉、額顳葉各2例，額顳頂葉5例。
圖1
1例患者影像學檢查??a.MRI T1WI; b.MRI T2WI; c.MRI FLAIR; d.術中ECoG監測
Figure1.
Imageological examination of one patient ?a. MRI T1WI; b. MRI T2WI; c. MRI FLAIR; d. Intraoperative ECoG monitoring
3 腦電圖檢查
所有患者均行常規腦電圖(EEG)檢查，提示中度異常13例、重度異常8例。術前患者均行24hVEEG監測(圖 2)，結果發現有異常放電在一側額顳15例，一側額顳頂6例；患者的軟化灶的側別均與VEEG監測的異常放電側別一致。
圖2
術前V-EEG監測
患者 男，21歲。因“發作性四肢抽搐伴意識不清10年余”入院，入院后MRI示“右額顳頂腦軟化灶”，V-EEG監測示“右側額顳頂異常放電”，在ECoG監測下行右額顳頂軟化灶切除+右前顳葉切除+海馬杏仁核切除術，術后隨訪1年無癲癇發作。
Figure2. Preoperative V-EEG monitoringThis patient, male, 21 years old, was admitted into our hospital for more than 10 years of paroxysmal limb tic accompanied by unconsiousness.MRI examination showed encephalomalacia in the right frontal-temporal-parietal lobe. Video-EEG showed that there were discharges in the the right frontal-temporal-parietal lobe. Under the monitoring of ECoG, the operation of resection of encephalomalacia combined with anterior temporal lobectomy + resection of the hippocampus and amygdala was performed. The postoperative follow-up of 1 year showed the patient's seizure disppeared.
4 手術方法
所有患者的手術均在ECoG監測下進行(圖 1d)，以腦軟化灶為中心，擴大骨瓣開顱(距離軟化灶邊緣3～4 cm)，切開硬膜。先用ECoG在病變及其周圍行地毯式檢測，標記癲癇波發放部位。然后顯微鏡下以軟化灶為中心行環狀切除。之后在其周圍用ECoG監測是否仍有癲癇波發放，結合術前癲癇波發放標記部位，在不影響腦組織功能的情況下盡可能全切除癇性放電區域；若有癲癇波釋放且位于重要功能區，則加行致癇灶皮層低功率電凝熱灼；而對于非重要功能區的殘留致癇灶則進一步切除軟化灶周圍的激惹區腦組織，即擴大切除術，反復觀察癲癇波發放情況，直至其全部消失。對顳葉癲癇患者在切除原發致癇灶后行海馬、杏仁核深部電極EEG描記，如有致癇灶需一并切除；對術前EEG表現為雙側中、重度異常及臨床癲癇發作表現為全身性發作或部分性發作繼發全身性發作的患者，當軟化灶切除后，若仍能檢測到癲癇波則加行胼胝體切開術。
5 術后處理與隨訪
術后3d肌注魯米那0.1 q/ 6 h，術后24 h加服AEDs(選取術前主要服用的1～2種AEDs)，口服7d后監測血藥濃度。術后3～6個月復查血藥濃度和EEG，必要時進行藥物調整；2年無癲癇發作者逐漸減藥直至停藥。治療效果按Engle分級進行評分。
結果
1 手術情況
本組21例患者均在ECoG監測下先行腦軟化灶切除術，腦軟化灶區域軟腦膜及蛛網膜增厚，呈蒼白色，質韌，與血管粘連緊密，蛛網膜下腔增大；腦回萎縮變窄，腦溝增寬；腦組織質地變韌，切除中易出血。切除腦軟化灶后再復查EEG，提示均仍然存在異常放電，其中。10例加行皮層擴大切除術、3例加行皮層熱灼術、4例加行前顳葉切除+海馬杏仁核切除術，4例加行胼胝體切開術。
2 術后情況
所有患者術后均出現發熱，體溫在37.5～38.5℃，予腰椎穿刺釋放血性腦脊液后好轉。術后有2例出現輕度偏癱，予脫水及激素治療半月后自行緩解，本組無永久并發癥發生。術后病理檢查切除的腦軟化灶內均有不同程度神經細胞變性破壞，膠質細胞增生，纖維組織增生，血管周圍少數淋巴細胞浸潤；其中行海馬杏仁核切除術的4例患者有海馬硬化表現。
3 隨訪結果
21例均得到門診隨訪，隨訪時間1～7年，平均2.4年。按Engle標準評定療效：Ⅰ級10例，Ⅱ級5例，Ⅲ級3例，Ⅳ級3例，手術總有效率為85.7%。
討論
腦軟化灶繼發頑固性癲癇是癲癇外科的主要部分之一，部分患者經正規系統的AEDs治療后仍不能有效的控制其癲癇發作，嚴重影響患者的生活質量。引起腦軟化灶的原因主要有顱腦外傷、新生兒缺氧、顱內感染、腦梗死、醫源性創傷、腦發育不良、血液循環障礙等等，由這些原因引起的腦組織液化壞死，稱為腦軟化灶[1]。腦軟化灶由皮層組織神經元萎縮、減少，纖維組織和膠質細胞增生引起，其可通過點燃邊緣結構的興奮性神經元引起癇樣放電，同時皮層微環境的改變也會使鄰近的神經元興奮性增高，所以軟化灶可作為癲癇責任病灶的首要考慮。
腦軟化灶引起癲癇發作的機理尚不完全清楚．一般認為主要由腦組織挫傷、腦缺氧、水電解質失衡、代謝紊亂和蛛網膜下腔出血等并發癥引起[2]。其早期鏡下表現為神經細胞大片壞死、間質水腫及炎性反應，隨后神經細胞消失。由于沒有神經細胞的存在，軟化灶本身并不引起癲癇，而真正引起癇性放電的部位在周圍腦組織的病理性神經細胞。晚期病變肉眼呈灰白色或灰黃色纖維樣組織，鏡下可見縱橫交錯，粗細不一的纖維束構成瘢痕，主要是膠質細胞增生。腦內纖維瘢痕組織牽拉，包埋少數殘存的正常神經元，引起異常放電，增生的膠質細胞功能異常等，均可影響神經元的正常電生理活動，從而導致癲癇發作。腦膠質細胞增生是中樞神經系統對各種損害因子所致損害的反應性膠質細胞增生的修復改變，但是過多的膠質增生又將成為阻礙神經元髓鞘和軸索生長的機械性屏障，影響神經元結構的修復和功能恢復，從而出現一系列的臨床癥狀。
頑固性癲癇患者致癇灶定位的主要方法是神經影像學檢查和神經電生理檢查。腦軟化灶在MRI的T1WI上病灶邊界顯示欠清，T2WI及FLAIR像病灶呈高信號，邊界顯示清楚，其中FLAIR像優于T2WI，FLAIR高信號是腦軟化灶周圍膠質增生的重要體現。孫吉林等[3]對20例腦軟化灶的癲癇患者進行了MRI和磁源性影像(MSI)檢查。將MRI所確定的FLAIR高信號與MSI所確定的癲癇灶之間位置關系進行比較，并對這些患者行手術治療，結果發現FLAIR高信號與MSI所確定的癲癇灶關系密切，切除術后隨訪9～59個月發現19例患者療效滿意，提示癲癇灶多位于腦軟化灶FLAIR高信號區。神經電生理檢查尤其是VEEG監測在癲癇患者的診斷和致癇灶定位中具有十分重要的作用，盡管許多腦軟化灶繼發頑固性癲癇的患者在EEG監測中會出現雙側異常放電，但手術切除致癇灶后其癲癇發作控制均較理想[4]。同時，術中ECoG可直接在皮層區域連續監測腦電狀況，其振幅比EEG擴大約10倍，顯示棘波更清楚。術中ECoG監測通常反映發作間歇期大腦皮層異常放電的信息，間接提示癲癇灶所在區域，為術者切除癲癇病灶提供強有力的佐證。對于非功能致癇區，術畢即時ECoG監測癲癇波的消失應作為手術根治標準；而對于廣泛致癇區和(或)功能區，手術應在不加重其神經功能缺失的前提下盡量減少致癇波發放[5]。本組21例切除腦軟化灶后再復ECoG，提示均仍然存在異常放電，因此我們繼續加行其它癲癇手術，直ECoG監測癲癇波完全消失為止。
腦軟化灶繼發癲癇的手術治療主要有去除癲癇灶、癲癇灶及周圍瘢痕組織切除、多處軟膜下橫切術、阻斷癲癇電興奮擴散途徑手術等[6]。對于局限非功能區軟化致癇灶，手術應以致癇灶切除聯合皮層擴大切除，徹底切除致癇灶；對于廣泛或功能區軟化致癇灶，手術應采取局部病灶切除及阻斷癲癇放電途徑(皮層熱灼術、胼胝體切開術)。本組21例患者除切除軟化灶外，還擴大皮層切除或皮層熱灼術，必要時還加行前顳葉切除或胼胝體切開術。其中10例加行皮層擴大切除術、3例加行皮層熱灼術、4例加行前顳葉切除+海馬杏仁核切除術，4例加行胼胝體切開術。
對于腦軟化灶繼發癲癇的手術治療的效果，各報道均在80%以上。王超等[7]對25例腦軟化灶所致的繼發性癲癇患者在EEG監測下行手術治療，結果25例患者軟化灶切除前均可記錄到癲癇波，軟化灶切除后ECoG監測病變周圍均有癲癇波釋放，21例非顳葉癲癇經聯合應用不同術式治療后ECoG監測病變周圍不再釋放癲癇波，4例顳葉癲癇患者在切除軟化灶、前顳葉及海馬、杏仁核后加行胼胝體前部切開，術后ECoG監測基本正常，隨訪10個月以上癲癇發作控制總有效率為92%。Bennett-Back等[8]對13例兒童腦軟化灶繼發癲癇的患者進行腦磁圖(MEG)定位致癇灶，發現9例患者的MEG結果與發作期EEG一致，對這9例患者行手術切除致癇灶，8例患者癲癇發作完全消失。本組21例術后隨訪1～7年，癲癇發作控制Engle Ⅰ級10例，Ⅱ級5例，Ⅲ級3例，Ⅳ級3例，總有效率為85.7%，效果較滿意，值得積極穩妥的推廣。
