癲癇為神經科常見疾病, 而嬰兒期為癲癇發作的高峰年齡。嬰兒期癲癇中痙攣發作最為常見, 且病因復雜多樣。隨著遺傳學研究的深入, 很多以往未明確病因的嬰兒期癲癇性痙攣可能為遺傳因素所致, 且可能為皮層起源, 不同的遺傳背景提示不同的治療方案和預后。結合《2015年國際抗癲癇聯盟關于嬰兒期癲癇管理推薦共識——ILAE兒科委員會協作組報告》及我國的實際情況, 通過回顧文獻提出嬰兒期癲癇性痙攣的檢查診斷、干預原則及預后, 希望對臨床醫生的工作提供幫助, 從而提高嬰兒期癲癇的診治水平, 更好地改善預后。促腎上腺皮質激素(Adreno cortico tropic hormone, ACTH)大劑量與小劑量應用均有比較良好的治療效果。ACTH治療后短時間內的發作控制對于患兒的精神運動發育有利。結節性硬化癥患兒的癲癇性痙攣, 氨己烯酸表現出較好的治療效果。托吡酯對于癲癇控制有一定的效果, 而其他抗癲癇藥物、生酮飲食、手術治療的效果仍不明確。對于代謝性病因所致的癲癇性痙攣, 明確病因非常重要; 結合具體病因采取相應治療方案即可。不同因素所致嬰兒期癲癇性痙攣提示不同的治療方案。早期全面的篩查明確病因對于指導治療具有非常重要的意義。在藥物選擇上, 臨床醫生一方面應考慮到病因的個體化差異; 另一方面應關注治療的及時有效性, 從而保證患兒發作的控制及精神運動的發育
引用本文： 王楊陽, 黃露露, 鄒麗萍. 嬰兒期癲癇性痙攣的檢查診斷干預原則及預后. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 247-251. doi: 10.7507/2096-0247.20160046 復制
癲癇是一種多病因慢性起病的腦部疾病，在所有神經系統疾病中，其發病率僅次于腦血管疾病，為神經科第二大類疾病。2015年6月，我國癲癇工作者結合國內實際情況編寫了《臨床診療指南·癲癇病分冊(2015年修訂版)》[1]，對癲癇的整體診治提供了極大的幫助。但是對于嬰兒期癲癇，目前國際社會上仍缺乏循證醫學指南或推薦共識，而該階段又是癲癇發作的高峰期。在嬰兒期的所有癲癇發作形式中，癲癇性痙攣最為常見[2]，除典型的West綜合征外，其他如遺傳或代謝性病因所致癲癇也可表現為痙攣樣發作，但其治療方案卻可能完全不同。為了提高各級醫療單位醫務人員在嬰兒期癲癇性痙攣上的診治水平，本文結合《國際抗癲癇聯盟ILAE兒科協作組報告——嬰兒期癲癇管理推薦共識》[3]及我國的實際情況，提出了嬰兒期癲癇性痙攣的檢查診斷、干預原則及預后，希望對臨床醫生的實際工作給予幫助。
在2010年國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類工作匯報中，癲癇性痙攣已被明確為一種獨立的發作類型[4]。目前研究表明，其發作可能起源于局部皮層[5]，其中最多見病變位于顳葉，其次為額葉[5, 6]。該類型發作表現為突發的，主要累及軀干中軸和雙側肢體近端肌肉的強直性收縮，歷時0.2～2.0 s，突發突止，發作可成串并伴有短時意識喪失。在臨床上，痙攣發作主要分為屈肌痙攣(多見)和伸肌痙攣。嬰兒期癲癇性痙攣為特定在嬰兒期起病的痙攣發作，常表現為成串發作的點頭擁抱樣動作，也偶見單次發作。在所有癲癇性痙攣中，West綜合征最為常見，該病以痙攣發作、腦電圖(EEG)、精神運動發育遲滯的電-臨床三聯征為主要特點，發病率約為每10 000名活產兒中2～3例[7, 8]。在所有類型癲癇中，嬰兒期癲癇性痙攣的藥物治療難度較大。長期觀察表明，75%～90%的患兒存在精神運動發育落后，50%～60%的患兒5年之內復發其他形式的癲癇[2, 9]。所以，嬰兒期癲癇性痙攣是一種預后不良的癲癇分型。另外，該病的并發癥之一——孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorders，ASD)在病程早期通常較難發現，因此常導致干預的延遲。所以對患兒的早期評估，尤其是對于ASD的干預非常重要。
近年來，隨著癲癇診治手段的提高，多數以往診斷不明確的癲癇借助新的診斷技術尤其是遺傳學診斷技術，已能夠從病因學予以診斷并對不同病因所致癲癇進行精準治療。就癲癇性痙攣，目前研究表明，通過影像學、感染指標相關檢查及遺傳代謝篩查等手段，多數患兒可明確病因進而指導治療。對于這些患兒，其痙攣發作可能是由于生后感染、卒中、缺血缺氧性腦病或代謝性腦病、染色體異常、神經皮膚綜合征或腦部畸形所致[10]。盡管如此，仍有少部分患兒的病因是不明確的，而以往的研究表明，該部分患兒往往存在遺傳背景的異常，針對臨床懷疑疾病相關基因的檢查或對病因未明確患兒的全外顯子組測序等檢查均提高了病因的檢出率，這對患兒進一步的治療和改善預后提供了很大的幫助[11]。
1 嬰兒期癲癇性痙攣檢查診斷
發病初期即進行干預對改善患兒的預后有積極作用[12]。隨著科技發展，移動設備作為便攜的拍攝終端，在一定程度上提高了嬰兒痙攣發作的早期診斷率，這有助于早期干預、改善預后[13]。
根據最新的推薦共識，所有疑診嬰兒期痙攣的患兒均應行頭顱核磁共振檢查[14]。通過影像學檢查，50%～73%的患兒可發現病因[11]。對高度懷疑基因缺陷或代謝障礙的患兒可行基因檢查或代謝篩查。腦電圖(EEG)檢查，在實際工作中如可能，患兒應盡量行長程腦電圖(LEEG)檢查，EEG中應包括清醒期，睡眠期及覺醒過程中的腦電描記，這對于癲癇性痙攣的診治非常必要。然而，目前仍沒有足夠的數據能統計出不同病因應檢查的EEG的時長。24h視頻腦電圖(VEEG)最容易發現患兒的高度失律和痙攣發作。對于有相應設備的單位，VEEG被推薦為最優醫療方案。有相應設備的醫療單位應對擬診患兒行3～12hEEG檢查以幫助得到足夠的數據明確診斷。EEG結合臨床數據對于診斷有較高的價值。但除非臨床及EEG均不支持癲癇診斷，否則單純的EEG未描記到異常并不能作為癲癇的排除診斷標準[3]。在精神運動發育方面，三級醫療單位應對患兒行發育評估檢查。另外，早期的癲癇發作和孤獨癥行為及智力缺陷是有一定相關性的。因此，ASD和精神運動發育落后可認為是其主要的并發癥。美國兒科學會也建議對于高危人群行ASD篩查[3]。
很多代謝性病因所致癲癇也可表現為痙攣發作。常見的導致癲癇性痙攣的代謝性疾病包括:生物素酰胺酶缺乏癥、Menkes’病、有機酸尿癥、氨基酸代謝病、線粒體呼吸鏈疾病。其中一些代謝性疾病如果早期發現并予以特定的干預，預后較好。如一些輔因子依賴性癲癇，補充輔因子如維生素B6、亞葉酸、生物素后也可產生較好的治療效果。本文列舉了懷疑為代謝性疾病時應進行的檢查，但是關于這些疾病的診療常規仍需進一步研究統計，見表 1。
表1
懷疑代謝性疾病的嬰兒期癲癇性痙攣推薦干預手段
在是否應進行遺傳學檢查方面，目前的研究已發現大量可導致嬰兒期癲癇性痙攣的突變位點[15]，但因突變本身復雜多樣且同一突變在不同患者身上表現出較大差異，所以，早期積極的遺傳學檢查的意義仍不明確。ILAE兒科委員會推薦所有患兒均應行遺傳咨詢。雖然很多患兒已明確病因，但行遺傳咨詢仍將有助于篩選高危患兒，改善其預后[3]。圖 1列出了嬰兒期痙攣發作的診療流程。
圖1
存在嬰兒期痙攣發作患兒的診療流程
注：*對于無法行腦電圖檢查的醫療單位，應立即予經驗性治療并結合臨床對癥處理
2 嬰兒期癲癇性痙攣的治療干預
國內外的多項研究均報道ACTH短期控制痙攣發作具有有效性[16-19]。ACTH結合硫酸鎂治療能夠更好地控制痙攣發作，改善EEG異常放電情況，同時能夠顯著預防治療過程中產生的血壓升高的副反應[19-21]。口服類固醇類藥物極有可能短期控制痙攣發作。對于ACTH治療的準備工作、最佳治療劑量及治療時間、口服類固醇類藥物的時間，目前仍缺乏有效數據。低劑量的ACTH被認為與高劑量的ACTH在治療嬰兒期癲癇性痙攣有相同的效果[3]。氨己烯酸對于控制短期內發作可能有效，尤其對于結節性硬化癥的患者[22]，但其嚴重的不良反應——視野缺損可出現在15%～30%的患者中，這嚴重限制了氨己烯酸的使用[23, 24]。另外，有研究表明氨己烯酸所致視野缺損在嬰兒患者中相對少見，目前仍不建議服用該藥物超過6個月[14]。ACTH治療或口服類固醇類藥物治療的患兒遠期的精神發育狀況要好于服用氨己烯酸治療的患兒，但是該結論的原因仍不明確[14]。
托吡酯無論作為單藥治療還是添加治療嬰兒期癲癇性痙攣均有一定的效果，且作為單藥治療的效果要優于添加治療[25, 26]。在不良反應方面，托吡酯主要表現為厭食、少汗及嗜睡，且上述不良反應均可逆。
無論采用何種治療方案，嬰兒期癲癇性痙攣治療后的短期無發作情況能夠明顯改善患兒遠期的精神發育結局，尤其是對于病因不明確的患兒[3]。另外，其他種類的抗癲癇藥物(AEDs)雖然仍在廣泛應用，但其治療效果仍不明確[14, 27]。表 2中詳細列出了嬰兒期癲癇性痙攣的常用內科治療方案。
表2
嬰兒期癲癇性痙攣的內科治療方案
目前國內外很多研究報道生酮飲食治療嬰兒期癲癇性痙攣的效果[28-30]。生酮飲食為一種提高飲食中脂肪比例，降低蛋白、碳水化合物比例的飲食方式。人體通過生酮飲食攝入大量脂肪，從而增加體內酮體含量，形成慢性酮癥狀態進而改變機體供能方式，產生抗癇作用。但其確切機制尚仍不清楚。對于生酮飲食治療效果，國內外學者有著相似的結論：生酮飲食作為控制首次痙攣發作的治療方案有一定效果，雖然其早期癲癇控制率低于ACTH治療的患兒，但遠期復發率及EEG緩解率則高于ACTH治療組。盡管如此，生酮飲食的具體效果仍需要進一步的研究從而提供更有效的證據。
對于有手術指征的患兒，早期的外科干預對于患兒癲癇控制及精神運動發育狀況的改善都是有著積極意義的[31]。研究表明，存在額葉及顳葉皮層病變的患兒手術效果較好[5]。但是，迷走神經刺激術后患兒的整體獲益情況仍不明確[32, 33]。
3 嬰兒期癲癇性痙攣的預后
嬰兒期癲癇性痙攣預后較差。目前研究表明，嬰兒期癲癇性痙攣發作及發作間期不正常行為的控制對于患兒的認知行為改善具有重要意義[34]。發作和治療間的延遲時間越短，精神發育越好[35]。
4 結語
嬰兒期癲癇性痙攣的治療難度相對較大且常伴發嚴重的神經精神障礙。早期全面的篩查明確病因對于指導治療具有非常重要意義。在治療方案上，ACTH大劑量與小劑量應用均有比較良好的治療效果，且ACTH治療后短時間內的發作控制對于患兒的精神運動發育有利。對于結節性硬化癥患兒出現的痙攣發作，氨己烯酸表現出較好的治療效果。托吡酯治療有一定的效果，其他AEDs、生酮飲食、手術治療的效果仍不明確，有待進一步結合臨床進行研究。對于代謝性病因所致的痙攣發作，明確病因非常重要，治療時需結合具體病因采取相應治療方案。
癲癇是一種多病因慢性起病的腦部疾病，在所有神經系統疾病中，其發病率僅次于腦血管疾病，為神經科第二大類疾病。2015年6月，我國癲癇工作者結合國內實際情況編寫了《臨床診療指南·癲癇病分冊(2015年修訂版)》[1]，對癲癇的整體診治提供了極大的幫助。但是對于嬰兒期癲癇，目前國際社會上仍缺乏循證醫學指南或推薦共識，而該階段又是癲癇發作的高峰期。在嬰兒期的所有癲癇發作形式中，癲癇性痙攣最為常見[2]，除典型的West綜合征外，其他如遺傳或代謝性病因所致癲癇也可表現為痙攣樣發作，但其治療方案卻可能完全不同。為了提高各級醫療單位醫務人員在嬰兒期癲癇性痙攣上的診治水平，本文結合《國際抗癲癇聯盟ILAE兒科協作組報告——嬰兒期癲癇管理推薦共識》[3]及我國的實際情況，提出了嬰兒期癲癇性痙攣的檢查診斷、干預原則及預后，希望對臨床醫生的實際工作給予幫助。
在2010年國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類工作匯報中，癲癇性痙攣已被明確為一種獨立的發作類型[4]。目前研究表明，其發作可能起源于局部皮層[5]，其中最多見病變位于顳葉，其次為額葉[5, 6]。該類型發作表現為突發的，主要累及軀干中軸和雙側肢體近端肌肉的強直性收縮，歷時0.2～2.0 s，突發突止，發作可成串并伴有短時意識喪失。在臨床上，痙攣發作主要分為屈肌痙攣(多見)和伸肌痙攣。嬰兒期癲癇性痙攣為特定在嬰兒期起病的痙攣發作，常表現為成串發作的點頭擁抱樣動作，也偶見單次發作。在所有癲癇性痙攣中，West綜合征最為常見，該病以痙攣發作、腦電圖(EEG)、精神運動發育遲滯的電-臨床三聯征為主要特點，發病率約為每10 000名活產兒中2～3例[7, 8]。在所有類型癲癇中，嬰兒期癲癇性痙攣的藥物治療難度較大。長期觀察表明，75%～90%的患兒存在精神運動發育落后，50%～60%的患兒5年之內復發其他形式的癲癇[2, 9]。所以，嬰兒期癲癇性痙攣是一種預后不良的癲癇分型。另外，該病的并發癥之一——孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorders，ASD)在病程早期通常較難發現，因此常導致干預的延遲。所以對患兒的早期評估，尤其是對于ASD的干預非常重要。
近年來，隨著癲癇診治手段的提高，多數以往診斷不明確的癲癇借助新的診斷技術尤其是遺傳學診斷技術，已能夠從病因學予以診斷并對不同病因所致癲癇進行精準治療。就癲癇性痙攣，目前研究表明，通過影像學、感染指標相關檢查及遺傳代謝篩查等手段，多數患兒可明確病因進而指導治療。對于這些患兒，其痙攣發作可能是由于生后感染、卒中、缺血缺氧性腦病或代謝性腦病、染色體異常、神經皮膚綜合征或腦部畸形所致[10]。盡管如此，仍有少部分患兒的病因是不明確的，而以往的研究表明，該部分患兒往往存在遺傳背景的異常，針對臨床懷疑疾病相關基因的檢查或對病因未明確患兒的全外顯子組測序等檢查均提高了病因的檢出率，這對患兒進一步的治療和改善預后提供了很大的幫助[11]。
1 嬰兒期癲癇性痙攣檢查診斷
發病初期即進行干預對改善患兒的預后有積極作用[12]。隨著科技發展，移動設備作為便攜的拍攝終端，在一定程度上提高了嬰兒痙攣發作的早期診斷率，這有助于早期干預、改善預后[13]。
根據最新的推薦共識，所有疑診嬰兒期痙攣的患兒均應行頭顱核磁共振檢查[14]。通過影像學檢查，50%～73%的患兒可發現病因[11]。對高度懷疑基因缺陷或代謝障礙的患兒可行基因檢查或代謝篩查。腦電圖(EEG)檢查，在實際工作中如可能，患兒應盡量行長程腦電圖(LEEG)檢查，EEG中應包括清醒期，睡眠期及覺醒過程中的腦電描記，這對于癲癇性痙攣的診治非常必要。然而，目前仍沒有足夠的數據能統計出不同病因應檢查的EEG的時長。24h視頻腦電圖(VEEG)最容易發現患兒的高度失律和痙攣發作。對于有相應設備的單位，VEEG被推薦為最優醫療方案。有相應設備的醫療單位應對擬診患兒行3～12hEEG檢查以幫助得到足夠的數據明確診斷。EEG結合臨床數據對于診斷有較高的價值。但除非臨床及EEG均不支持癲癇診斷，否則單純的EEG未描記到異常并不能作為癲癇的排除診斷標準[3]。在精神運動發育方面，三級醫療單位應對患兒行發育評估檢查。另外，早期的癲癇發作和孤獨癥行為及智力缺陷是有一定相關性的。因此，ASD和精神運動發育落后可認為是其主要的并發癥。美國兒科學會也建議對于高危人群行ASD篩查[3]。
很多代謝性病因所致癲癇也可表現為痙攣發作。常見的導致癲癇性痙攣的代謝性疾病包括:生物素酰胺酶缺乏癥、Menkes’病、有機酸尿癥、氨基酸代謝病、線粒體呼吸鏈疾病。其中一些代謝性疾病如果早期發現并予以特定的干預，預后較好。如一些輔因子依賴性癲癇，補充輔因子如維生素B6、亞葉酸、生物素后也可產生較好的治療效果。本文列舉了懷疑為代謝性疾病時應進行的檢查，但是關于這些疾病的診療常規仍需進一步研究統計，見表 1。
表1
懷疑代謝性疾病的嬰兒期癲癇性痙攣推薦干預手段
在是否應進行遺傳學檢查方面，目前的研究已發現大量可導致嬰兒期癲癇性痙攣的突變位點[15]，但因突變本身復雜多樣且同一突變在不同患者身上表現出較大差異，所以，早期積極的遺傳學檢查的意義仍不明確。ILAE兒科委員會推薦所有患兒均應行遺傳咨詢。雖然很多患兒已明確病因，但行遺傳咨詢仍將有助于篩選高危患兒，改善其預后[3]。圖 1列出了嬰兒期痙攣發作的診療流程。
圖1
存在嬰兒期痙攣發作患兒的診療流程
注：*對于無法行腦電圖檢查的醫療單位，應立即予經驗性治療并結合臨床對癥處理
2 嬰兒期癲癇性痙攣的治療干預
國內外的多項研究均報道ACTH短期控制痙攣發作具有有效性[16-19]。ACTH結合硫酸鎂治療能夠更好地控制痙攣發作，改善EEG異常放電情況，同時能夠顯著預防治療過程中產生的血壓升高的副反應[19-21]。口服類固醇類藥物極有可能短期控制痙攣發作。對于ACTH治療的準備工作、最佳治療劑量及治療時間、口服類固醇類藥物的時間，目前仍缺乏有效數據。低劑量的ACTH被認為與高劑量的ACTH在治療嬰兒期癲癇性痙攣有相同的效果[3]。氨己烯酸對于控制短期內發作可能有效，尤其對于結節性硬化癥的患者[22]，但其嚴重的不良反應——視野缺損可出現在15%～30%的患者中，這嚴重限制了氨己烯酸的使用[23, 24]。另外，有研究表明氨己烯酸所致視野缺損在嬰兒患者中相對少見，目前仍不建議服用該藥物超過6個月[14]。ACTH治療或口服類固醇類藥物治療的患兒遠期的精神發育狀況要好于服用氨己烯酸治療的患兒，但是該結論的原因仍不明確[14]。
托吡酯無論作為單藥治療還是添加治療嬰兒期癲癇性痙攣均有一定的效果，且作為單藥治療的效果要優于添加治療[25, 26]。在不良反應方面，托吡酯主要表現為厭食、少汗及嗜睡，且上述不良反應均可逆。
無論采用何種治療方案，嬰兒期癲癇性痙攣治療后的短期無發作情況能夠明顯改善患兒遠期的精神發育結局，尤其是對于病因不明確的患兒[3]。另外，其他種類的抗癲癇藥物(AEDs)雖然仍在廣泛應用，但其治療效果仍不明確[14, 27]。表 2中詳細列出了嬰兒期癲癇性痙攣的常用內科治療方案。
表2
嬰兒期癲癇性痙攣的內科治療方案
目前國內外很多研究報道生酮飲食治療嬰兒期癲癇性痙攣的效果[28-30]。生酮飲食為一種提高飲食中脂肪比例，降低蛋白、碳水化合物比例的飲食方式。人體通過生酮飲食攝入大量脂肪，從而增加體內酮體含量，形成慢性酮癥狀態進而改變機體供能方式，產生抗癇作用。但其確切機制尚仍不清楚。對于生酮飲食治療效果，國內外學者有著相似的結論：生酮飲食作為控制首次痙攣發作的治療方案有一定效果，雖然其早期癲癇控制率低于ACTH治療的患兒，但遠期復發率及EEG緩解率則高于ACTH治療組。盡管如此，生酮飲食的具體效果仍需要進一步的研究從而提供更有效的證據。
對于有手術指征的患兒，早期的外科干預對于患兒癲癇控制及精神運動發育狀況的改善都是有著積極意義的[31]。研究表明，存在額葉及顳葉皮層病變的患兒手術效果較好[5]。但是，迷走神經刺激術后患兒的整體獲益情況仍不明確[32, 33]。
3 嬰兒期癲癇性痙攣的預后
嬰兒期癲癇性痙攣預后較差。目前研究表明，嬰兒期癲癇性痙攣發作及發作間期不正常行為的控制對于患兒的認知行為改善具有重要意義[34]。發作和治療間的延遲時間越短，精神發育越好[35]。
4 結語
嬰兒期癲癇性痙攣的治療難度相對較大且常伴發嚴重的神經精神障礙。早期全面的篩查明確病因對于指導治療具有非常重要意義。在治療方案上，ACTH大劑量與小劑量應用均有比較良好的治療效果，且ACTH治療后短時間內的發作控制對于患兒的精神運動發育有利。對于結節性硬化癥患兒出現的痙攣發作，氨己烯酸表現出較好的治療效果。托吡酯治療有一定的效果，其他AEDs、生酮飲食、手術治療的效果仍不明確，有待進一步結合臨床進行研究。對于代謝性病因所致的痙攣發作，明確病因非常重要，治療時需結合具體病因采取相應治療方案。
