限局性皮質發育障礙(Focal cortical dysplasia, FCD), 特點為神經元遷移、增殖及分化異常, 導致的皮質分層異常及出現異常神經元、氣球細胞。FCD發作機制與多種因素有關, 哺乳動物mTOR異常是FCD結構和電生理異常的基礎, 病毒、基因、影響神經元后期遷移的腦損傷均可引起FCD。FCD易于產生癲癇樣發放并擴布至臨近部位甚至遠隔部位。國際抗癲癇聯盟(ILAE)基于組織學并結合臨床以及神經影像學將FCD分為:FCDⅠ型(FCDⅠa型、FCDⅠb型、FCDⅠc型)、FCDⅡ型(FCDⅡa型、FCDⅡb型)、FCDⅢ型(FCDⅢa型、FCDⅢb型、FCDⅢc型、FCDⅢd型)。癲癇發作是FCD最常見的癥狀, 并且發作類型僅與病變部位有關。FCD患者40%~70%有限局性發作及發作間期腦電圖異常。顱內電極可記錄到持續癲癇樣發放, 分為三型:①募集型; ②反復暴發型; ③持續性或節律性棘波＞10 s。磁光振成像(MRI)為發現FCD最重要的手段, 但區分不同亞型有一定困難。MRI后處理技術如VBM、曲線重組形態分析程序等可以明顯提高發現率。MRI主要異常為灰白質交界處模糊、皮質增厚、皮質信號異常、皮質下白質信號異常、穿透現象、溝底發育障礙及腦回腦溝異常。抗癲癇藥治療效果不佳, 外科治療可使60%左右的患者發作消失
引用本文： 鄧馨, 王薇薇, 吳遜. 限局性皮質發育障礙分型、診斷和治療. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 234-241. doi: 10.7507/2096-0247.20160044 復制
人類大腦皮質發育于胚胎8~24周，其過程包括：細胞增殖、分化、移行、凋亡、突觸形成及重組，神經元移行完成于胚胎20~24周，細胞凋亡的峰值在22~29周，最后形成有功能分層的皮質。此過程受損導致皮質發育畸形(Malformation of cortical development, MCD)。MCD為一組多種多樣的疾病。限局性皮質發育障礙(Focal cortical dysplasia, FCD)為MCD的一個亞組，特點為皮質分層異常及神經元遷移、增殖及分化異常。常位于一個腦回，或多個腦回，甚至多個腦葉以及整個半球[1-3]。
1971年Taylor等報道10例藥物難治性癲癇外科切除的標本發現有特殊的組織病理學所見：皮質結構紊亂，除第一層外各層均有大而奇異的細胞，一半有氣球細胞。他稱之為“FCD”。此后FCD一詞用于描寫一大組疾病包括皮質分層異常，細胞結構異常以及較為不明顯的白質異常[4-6]。FCD在文獻中又被稱之為輕度皮質發育障礙、輕度發育障礙[7]。
FCD的患病率不詳。在兒童的癥狀性癲癇中發生率約為25%。手術切除的標本經組織學證實在癲癇患者中20%的成人及50%的兒童為FCD[8-10]。亦有成人為14%，兒童為42%的報道[10]。Tassi等[9]在大樣本量外科治療的患者中發現FCD占30%，其中FCDⅢ型為10%。
1 FCD發生機制
迄今為止，FCD的發病機制尚不明確, 研究主要涉及以下幾個方面。
1.1 mTOR細胞信號流
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin, mTOR)異常是FCD結構和電生理異常的基礎[11]。mTOR有兩個蛋白復合體mTOR1和mTOR2，兩者對雷帕霉素的敏感性不同。mTOR含有絲氨酸/雙氨酸激酶，為發育成熟的調節者如細胞生長、增殖、能量代謝及防止自噬。激活mTOR可導致大腦皮質發育過程異常，產生的病理變化與FCDⅡb和結節性硬化相似。結節性硬化復合體TSC1、TSC2及PTEN、NFI(纖維瘤病)基因可抑制mTOR。敲除PTEN大鼠模型的組織學表現與FCD相似，雷帕霉素可以使之逆轉。FCDⅠ無mTOR激活[1, 3]。
1.2 病毒
有些FCDⅡa及Ⅱb中證實有人乳頭狀瘤病毒(HPV)16腫瘤蛋白E6，在氣球細胞中也有E6的表達。HPV16通過mTOR影響皮質發育[3]。但這些結果未經標準病毒學及組織形態學的證實[12]。
1.3 基因
DEP結構域蛋白5 (DEP domain-containing protein 5, DEPDC5)編碼mTOR。DEPDC5突變可引起FCD及癲癇。Baula等[13]報道4個家族7例癲癇伴FCD病人均有 DEPDC5基因突變。FCDⅠ和Ⅱ型據報道尚有其他基因突變如SCNIA，CNTNAP2以及 STXBPI [12, 13]。但這些基因在FCD形成中的作用及預后意義尚不清楚[12]。
1.4 其他
早產、圍產期缺血缺氧、顱內出血、嬰兒期過度搖動頭部導致腦損傷均可影響神經元后期遷移，出現FCDⅠ的病理變化[3]。
2 FCD產生發作的機制
癲癇樣發作為FCD最常見的癥狀。在發育障礙的神經元谷氨酸表達增強包括N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體諸多亞單位及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid, AMPA)受體亞單位；在巨大神經元周圍有肥大的PV(GABA能的標志物鈣結合蛋白)反應性筐籃形成和標志物下降。而且與周圍皮質神經元的聯系明顯不同于健康腦組織。在細胞水平，FCD的解剖結構異常最嚴重處有自發的起搏點，即GABA受體介導的突觸活動，非FCD者無。定量分析FCD部位的興奮性及抑制突觸不同于健康皮質，而且兩者比例亦有變化。因此易于產生發放并擴布至鄰近部位甚至遠隔部位[3, 8, 12]。氣球細胞無接受突觸的觸點，但可促進周圍皮質的突觸重組導致興奮性增加。發育障礙神經元及氣球細胞有多藥耐藥基因P糖蛋(Multidrug resistance gene P-glycoprotein, MDR1)的過度表達，因而FCD的癲癇常為藥物難治性的。
3 FCD的分類
在過去，曾有很多關于FCD的分類，但均不完善[9]。
3.1 FCD分型
2004年Palmini將FCD分為FCDⅠ型(皮質分層異常，無異形神經元)，再分為FCDⅠa型(椎體細胞無細胞結構異常)，FCDⅠb型(椎體細胞有細胞結構異常)；FCDⅡ型(伴有異形神經元的分層異常)，FCDⅡa型(無氣球細胞)，FCDⅡb型(有氣球細胞)[7, 14, 15]。
3.2 2011年ILAE基于組織學并結合臨床以及神經影像學提出新的分類[1 , 2 ]
這個分類在組織學異常及磁共振成像(MRI)方面有較一致的相關性[6, 16]。
3.2.1 FCDⅠ型(皮質分層異常)
①FCDⅠa型(有異常的輻射狀分層)；②FCDⅠb型(有異常的切線狀分層)；③FCDⅠc型(異常的輻射狀和切線狀分層相結合)。
3.2.2 FCDⅡ型(皮質分層異常伴有神經元形態異常)又稱Taylor型限局性皮質發育障礙[7 ]
①FCDⅡa型(無氣球細胞)；②FCDⅡb型(有氣球細胞)。
3.2.3 FCDⅢ型(伴有相關的其他病理變化)
①FCDⅢa型(顳葉皮質分層異常伴有海馬硬化)；②FCDⅢb型(皮質分層異常鄰近有膠質或膠質神經元腫瘤)，Palmini等[17]認為發育性腫瘤周圍的分層異常是原發的或繼發的尚需要進一步證明；③FCDⅢc型(皮質分層異常鄰近有血管畸形)；④FCDⅢd型(胎兒期或出生早期有獲得性癲癇性疾病如：圍產期缺氧缺血、腦外傷及腦炎等)。
3.3 MCD分類與FCD的關系
2012年關于MCD的分類如下[18]①Ⅰ型：畸形繼發于神經元及膠質增殖或凋亡異常，包括FCDⅡa及FCDⅡb型；②Ⅱ型：由神經元遷移異常導致的畸形；③Ⅲ型：由神經元遷移后發育異常導致的畸形，包括mMCD(微皮質發育畸形)、FCDⅠ型及FCDⅢ型。
3.4 各型FCD的特點
3.4.1 mMCD
皮質結構正常，異位神經元僅位于白質。MRI異常僅在白質[10]。
3.4.2 FCDⅠ型
為移行期后皮質損害，可合并于圍產期異常，神經元密度增加皮質變薄[3]。FCDⅠ型可以有一些亞型如第2層消失，第4層消失使第3、5層不易區分以及第1~2層或2~3層邊界不清[6]。①FCDⅠa型：由于原始神經元從原始側腦室室管膜下帶呈放射狀的移行受損所以呈輻射狀發育障礙[3, 18]，有很多微圓柱狀結構(8個以上神經元垂直排列，每個神經元＜250μm2)在第3層最突出，也有未成熟小神經元或在第5層有巨大椎體神經元[6]；②FCDⅠb型：由于原始神經元從原始腦室中間隆起呈切線方向的移行受損，所以呈切線位發育障礙[3, 18, 19]。無明顯6層的切線位結構，形成均等皮質(isocortex)。整個新皮質均可受累。可以有神經元異常：未成熟神經元直徑小，第5層以外其他各層有肥大椎體細胞以及正常神經元有不對稱的樹突[6]。
3.4.3 FCDⅡ型
由于細胞發育和成熟異常，特點為有異形神經元及顯著分層異常以及白質髓鞘形成不良，有鞘纖維數目少并有成簇的膠質細胞增生，白質內有異形神經元[3, 6]。FCDⅡ型有很強致癇性[5]。①FCDⅡa型：標志為異形神經元，無氣球細胞。皮質除第1層外其他各層難以區分。異形神經元：椎體神經元直徑大為16～43μm(正常為12～25μm)，尼氏體聚集并移至周圍，細胞核大為15～28μm(正常10~18μm)，細胞內神經異構體聚集[6]；②FCDⅡb型：標志為有異形神經元及氣球細胞，其他與FCDⅡa型相同。氣球細胞為胞體大有乳狀明亮嗜酸性胞漿，缺少尼氏體，常為多核，核小并聚集成橋狀。可位于皮質任何部位(包括第1層)亦常見于皮質下方白質，常聚集成小的聚合體，也可見于附近正常皮質[6]。此外，還可以有膠質樣細胞及椎體樣中間神經元的變異細胞[6]。
3.4.4 FCDⅢ型
與FCDⅠ型相似為移行期后皮質損害，伴有其他病變時常在皮質或腦葉附近或影響附近皮質或腦葉[3, 6, 18]。
4 FCD的癥狀
癲癇發作為最常見的癥狀。起病于任何年齡，最常見于兒童期。FCD部位不同起病年齡不同：后頭部平均0.9歲，額葉3.27歲，顳葉3.5歲，頂葉4歲，中央區7.5歲。開始時常為熱性驚厥或痙攣發作。發作類型僅與病變部位有關，與FCD類型無關[10]。1/3有發作持續狀態[1]，常為藥物難治性發作。可以有認知功能及神經心理學功能受損，智商大多＜80[6]。
發育遲滯、限局性神經癥狀在FCDⅠ型更常見[3]。其臨床表現多樣常難以識別，在嬰兒及兒童常表現為癲癇性痙攣，單獨出現或合并于限局性發作，常為不對稱的[12]。FCDⅡ型的認知功能受損明顯(Ⅱa為67%，Ⅱb為68%), 兒童期出現癥狀者更顯著(兒童為62%，成人僅為34%)。癲癇發病早者認知受損更為明顯[1]。Fauser等[19]報道31例FCDⅠ型及FCDⅢa型有很多相似之處，如起病年齡、發作頻率、上腹部先兆，僅熱性驚厥(P=0.025)及先兆(P=0.03)FCDⅢa型多于FCDⅠ型。Chassoux等[20]報道手術證實的FCDⅡ型，根據MRI所見分為MRI(+)組(37例)及MRI(-)組(25例)。兩者臨床發作癥狀明確的與病變部位相關。均可長期無發作。MRI(+)組最長可達20年。睡眠相關的發作(70%以上的發作在睡眠中)MRI(-)組為72%，MRI(+)組為35%(P=0.028)，與病變是否在額葉無關。MRI(-)組常見輕度運動障礙(20%)。兩組均有16%智商低(64~76)。FCDⅢa比FCDⅡ起病年齡低(P=0.004)，先兆少(P=0.005)。臨床癥狀不能區分兩者。Kresk等[10]報道200例據Palmini分類分為mMCD、FCDⅠ、FCDⅡ三組。三組癥狀無差別。作者以前報道嚴重精神衰退及智商＜35 FCDⅡ型為27%，FCDⅠ型為55%，智商低于平均或僅為平均FCDⅡ型為33%，FCDⅠ型為5%。
5 FCD的腦電圖
FCD病人40%～70%有限局性發作時及發作間EEG異常[20]。
5.1 頭皮腦電圖
節律性癲癇樣發放(REDs)與FCDⅡ型部位相關。特點為固定形式的節律性尖或棘波＞1 s，節律性棘波可以重疊于慢波之上稱之為δ刷。REDs見于1/2 FCD，δ刷僅見于FCD。NREM睡眠可誘發REDs 80%與病變部位相符，而間斷性尖波及棘波僅43%相符。也可有間斷性或持續性慢波。頭皮電極EEG 1/4不能定位[1, 21]。發育障礙的皮質區及周圍受損不明顯皮質區為EEG異常的基礎[22]。甚至在MRI異常的FCD，電生理記錄可發現有遠隔部位的繼發發作激活區，并可成為癲癇產生區，常在頭皮電極記錄到發作間棘波。此繼發激活區可在FCD附近、FCD腦葉外甚至在對側。FCDⅠ型無特異性EEG異常，小的溝底發育障礙EEG無異常[12]。
Kresk等[10]報道200例FCD。發作間EEG僅6例正常。發作時有定位價值的EEG異常：mMCD為58%，FCDⅠa型為40%，FCDⅠb型為33%，FCDⅡa型為31%，FCDⅡb型為63%。EEG異常包括：背景變慢，限局性間斷性慢波，限局性持續性慢波，限局性發作間癇樣活動，限局性發作時波型，繼發性兩側同步[22]。Widdess-Walsh等[23]報道48例手術證實FCD。EEG 46%有限局性異常，25%可以定側，11%不能定位。Rikir等[24]報道28例MCD，研究其非侵入性電流源成像(ESI)與ECoE的癲癇源帶(EZ)比較兩者完全相符者為36%，部分相符為53%。ESI加ECoG可以增加定位價值，在MRI陽性者43%可以定位，MRI陰性者為73%。
5.2 顱內電極
常為持續癲癇樣發放(CEDs)分為三型[10, 23]：①募集型在慢波出現前節律性棘波逐漸增加至12～16 Hz；②反復暴發型10~20 Hz棘波突然暴發或成串；③持續性或節律性棘波＞10 s。1/2發作間棘波與FCD部位相符，而CEDs 82%與MRI確定的部位相符。頭皮電極的REDs與顱內電極CEDs有極強的相關性，如兩者部位一致其中80%與病變部位相符。
FCD的分型與顱內電極EEG有關。FCDⅠ型僅1/3 EEG異常區為發作的起始區，常為重復性棘波，無陣發性快活動；FCDⅡa記錄的發作起始部位即病變區，為陣發性快活動伴或不伴重復性棘波。FCDⅡa型比Ⅱb型發作間棘波更頻繁。FCDⅡb型在病變區無發作發放，因氣球細胞使癲癇源性下降。電刺激氣球細胞無發放[1]。
Widdess-Walsh等[23]報道48例手術證實的FCD。硬膜下電極記錄：發作間15例為緩慢重復性棘波(＜7 Hz，＞0.5s)，病變處有孤立的棘波；14例有陣發快活動(＞10 Hz，＞0.5 s，呈規律性發放)，常合并有棘波。發作時51%片狀電極覆蓋了發作起始帶，49%發作發放位于片狀電極邊緣(可能起源處在片狀電極外)。
5.3 立體定向腦電圖
立體定位腦電圖(Stereo-electroencephalography, SEEG)對FCD產生的發作活動及其擴布有確認價值，并可發現癲癇產生源超過MRI異常的范圍之外，尤其是對SEEG信號做定量分析[12]。
6 FCD的神經影像學
6.1 MRI
MRI為發現FCD最重要的手段，但區別不同亞型有一定困難，約1/4 MCD MRI目測不能發現異常[1]，尤其是非常小及不明顯的病變[5]。目測可否發現FCD與掃描序列有關[5]。3T MRI由于信噪比高及像素小優于1.5T，兩者發現FCD的比例差為10%，但1.5T偽跡少。(3T K=1.72，1.5K=0.56)[6, 25]。
MRI后處理技術如VBM(以像素為基礎的形態分析)，曲線重組形態分析程序(Morphometric analysis programme, MAP)等可以明顯提高發現率[1, 25, 26]。如Wagner等[25]報道91例FCD中MAP與目測比對FCDⅡa型的發現率為94% vs. 65%(P=0.031)，Ⅱb型為99% vs. 91%(P=0.016)。
6.1.1 MRI的主要異常
灰白質交界處模糊為FCD最常見而且是敏感的典型現象[10, 27]。為交界處有異位神經元或白質脫髓鞘以及氣球細胞。最常見于FCDⅡ型[5, 10, 27]。在MRI T1W1及T2W2及FLAIR均可見到，有同樣的表現[5]。3T MRI優于1.5T MRI[6]。
皮質增厚????為FCDⅡ型的典型表現，有神經元形態異常及氣球細胞。常與灰白質交界處模糊共同存在[10, 27]。在T1W1，T2W1及FLAIR有相同的表現[5]。3T MRI優于1.5T(K值分別為1.14及0.76)[6]。僅見于一個序列或一個層面者可稱之為假增厚[27]。
皮質信號異常????以T2W1(FLAIR最明顯)高密度最常見，少數為T1W1高密度或T1、T2均為高密度。常見于FCDⅡ型，3D FLAIR及高場強最易見到[10, 25]。
皮質下白質信號異常????在T2W1/FLAIR、T2W1為高信號，T1W1為低信號[5, 28]。白質信號異常與髓鞘化不良有關[29]。信號異常常對稱的向周邊擴布并逐漸消失[27]。
穿透現象????1977年Barkovich首先報道[2, 4]。MRI表現為腦溝下方異常信號(T2W1/FLAIR為高信號，T1W1為低信號)從腦溝軸延伸逐漸變窄垂直走向腦室表面[1, 2, 27]。其走向與原始神經元遷移的走向吻合，為皮質發育早期遷移障礙的結果，白質內有氣球細胞及異形神經元和異形細胞增生以及髓鞘形成不良，同時有皮質分層障礙[4, 27]，觀察穿透現象3T MRI優于1.5T MRI(3T K=1.72，1.5T K=0.56)[30]。最常見于FCDⅡ型尤其是Ⅱb型[5, 10]。
溝底發育障礙????溝底灰質變厚呈漏斗狀，同時有灰白質邊界模糊[1, 5, 27]。為細胞增殖異常，伴有氣球細胞。應與穿過皮質的靜脈鑒別并應注意容積效應及信噪比下降造成的皮質下白質信號異常[31]。
腦回腦溝異常????限局性蛛網膜下腔增寬，皮質卷曲。腦溝深、寬而且僵硬，并有走形角度異常[5, 27, 31]。
6.1.2 FCD各亞型的MRI異常
尚無高度敏感的MRI可真正區分各亞型[28]。①FCDⅠ型：術前MRI常無明顯異常，腦葉或半球的發育不良及腦葉萎縮為典型FCDⅠ型的MRI表現，亦可見mMCD(29%)[10, 32]。少數病理證實患者可以有皮質厚、灰白質交界處模糊、腦回或腦溝形態異常及灰質或白質信號異常[10]。大多數FCDⅠ型MRI異常不明顯很難確定病變范圍[12]。②FCDⅡ型：MRI很難明確地證實FCDⅡa型。但很易發現Ⅱb型，尤其在有穿透現象時[32]。雖然如此仍有50%的FCDⅡ型未能發現或延遲發現[27]。MRI辨別FCDⅡ型有6個標準：皮質增厚、灰白質交界處模糊、皮質信號異常、皮質下白質信號異常、穿透現象、腦溝異常[27]。Colombo等[5]報道118例經組織學證實的FCDⅡ型。MRI異常93例(79%)，未見異常25例(21%)。其中組織學診斷為FCDⅡa型37例，其中MRI異常19例(51%)，未見異常18例(49%)；組織學診斷為FCDⅡb型為81例，其中MRI異常74例(91%)，未見異常7例(9%)。以前報道MRI發現FCDⅡb型優于Ⅱa型(88%比32%)。Mellerio等[27]報道經組織學證實的FCDⅡ型71例，42例(59%)MRI異常，其中12例(29%)有全部6個標準性異常，其他至少有3個異常，27例(64%)有皮質增厚、灰白質交界處模糊及穿透現象；42例均有皮質下白質信號異常；71例中29例(41%)MRI未見異常。Chassoux等[11]報道組織學證實的FCDⅡ型56例，其中23例MRI未見異常(10例有不明確的腦溝深8例，灰白質交界處稍模糊2例)。③FCDⅢ型：MRI異常與FCDⅠ型相似同時伴有其他發育性異常或圍產期獲得性異常[32]。
6.1.3 FCD各亞型間MRI異常的比較
Kresk等[10]報道154例外科手術經組織學證實的FCD，各亞型的MRI所見表 1。
表1
154例限局性皮質發育障礙各亞型的MRI異常情況(例，%)
有鑒別價值的MRI異常：①皮質增厚，腦回/腦溝異常及穿透現象幾乎僅見于FCDⅡ型，前兩者罕見于FCDⅠ型，不見于mMCD；②腦葉發育不良/萎縮為典型FCDⅠ型的表現，可用于與FCDⅡ型鑒別，亦可見于mMCD；③灰白質交界處模糊為FCD的敏感指標；④灰質信號異常(FLAIR及T2W1)在FCDⅡ型更為常見；⑤白質信號異常(FLAIR、T1W1及T2W1)不能區分FCDⅠ型及Ⅱ型。
6.1.4 FCD MRI異常的部位
Kresk等[10]報道的154例中FCDⅡ型多位于一個腦葉(Ⅱa為43%，Ⅱb為64%)FCDⅠa型為29%，Ⅰb型為23%。位于多個腦葉者FCDⅠ型稍多(Ⅰa為14%，Ⅰb為20%)，FCDⅡa型為9%，Ⅱb型為11%。
FCD多位于額葉[5]。Mellerio等[27]報道的71例，位于額葉者60例，頂葉7例，枕及顳葉各2例。在Wagner等[25]的91例組織學診斷為FCD中MRI異常者額葉51例，顳葉12，枕葉5，島葉4，侵犯一個腦葉以上者7例。
6.2 其他神經影像學
6.2.1 磁共振波譜分析(MRS)
用1H的MRS可以在無其他影像學異常的情況證明有FCD，表現為N-乙酰天門冬氨酸(NAA)與總肌酸比例下降(因神經元遷移障礙)及膽堿和肌酸比例下降(因髓鞘發育不良)[1]。
6.2.2 彌散張量圖
FCD與周邊皮質及皮質下連系減少，白質束數目及長度均減少，彌散張量圖(Diffusion tensor imaging, DTI)可以發現彌散輻度及彌散方向異常[1]。額葉FCD在雙側穹窿FA(片段的異向性)下降以及同側白質放射狀彌散性增加；VBM(像素為基礎的形態學)楔前葉及前和后側扣帶回白質減少[33]。
6.2.3 正電子斷層掃描(PET)
在FCD區有限局性代謝減低，如Mellerio等[27]報道的MRI無異常的29例FCDⅡ型中25例(86%)有限局性代謝減低。
6.3 不同影像學的比較
Kim等[31]報道48例組織學證實的FCD，MRI的敏感性為62%，PET(36例)為83%，SPECT(27例)為89%。36例MRI+PET其中11例(31%)MRI未見異常，而PET有異常，2例與之相反(P=0.013)。PET與SPECT間無差別。
7 新的檢測技術
7.1 腦電圖-功能磁共振
有希望成為術前癲癇灶定位的非侵入性檢查方法，在功能磁共振(fMRI)掃描過程中記錄EEG，可以研究癲癇性發放時的代謝變化(與基礎期比血氧濃度上升或下降，BOLD)。在BOLD變化最大的腦區可推測為癲癇源區。用于FCD的術前定位，可使術后無發作率增加。EEG-fMRI有助于勾畫出MRI無異常的FCD部位。在MRI無異常的患者，如未切除BOLD變化最大區，術后發作消失的可能性明顯降低。EEG-fMRI還可用于研究癲癇網絡[34, 35]。
7.2 高頻振蕩
100~500 Hz的低電壓短振蕩為非常有效的癲癇活動的標志，高頻振蕩(HFOs)多位于發作起始區，為癲癇源區最佳標志。在FCD部位其周圍及遠隔區HFOs的頻率不同。在FCD區頻率最高，其次為周圍區，其他部位罕見。FCDⅡ型HFOs的價值高于FCDⅠ型[12, 36]。
7.3 腦磁圖
有助于發現MRI無明顯異常的FCD及指導顱內電極放置。腦磁源圖(MSI)可用于勾畫出癲癇網絡及切除范圍[37]。
7.4 超高場強MRI
7T MRI的高分辨的回波級差T2相及SWI可發現不明顯的FCD[38]。
7.5 正電子斷層掃描及正電子斷層掃描/磁共振成像融合技術
正電子斷層掃描(PET)為發現FCD高度敏感的技術，特別是MRI無異常的FCD，PET/MRI融合技術可以發現95%MRI無異常的FCDⅡ型，并可用SEEG證實。而且癲癇源帶均位于低代謝區域內。PET的應用可以明顯減少MRI異常以及MRI無異常以及可疑患者的侵入性檢測[12, 39]。
7.6 多模式技術
包括上述高敏感性及高分辨率影像技術，定量分析如VBM(像素為基礎的形態學)，這些技術的綜合應用可證實目測難以發現異常的皮質發育障礙的85%。皮質厚度的研究可以擴大組織學證實的FCD的范圍[12]。
8 治療
8.1 藥物治療
尚無對FCD不同病因藥物治療的臨床研究。僅25%~33%藥物治療有一過性的效果。但亦有發作控制＞2年，甚至＞20年的報道[12]。但FCD幾乎均為藥物難治性癲癇[27]。機制為FCD存在藥物外流載體，包括多藥耐藥基因-1 P糖蛋白(MDR1)及多藥耐藥伴隨蛋白-1(MRP1)，可以阻止細胞內AEDs達到最高濃度。在發育障礙的神經元中MDR1及MRP1表達均增高[1]。電生理研究表明FCDⅠ型和Ⅱ型的突觸變化不相同，今后應開發有針對性的AEDs[12]。
8.1.1 FCD組織學標本研究在FCDⅠ型的GABAA受體突觸后功能無變化或下降
因此對經典針對GABAA受體的AEDs可能有效。相反，FCDⅡ型無抑制性神經元，而且GABA受體亞單位對苯二氮卓類不敏感。因此經典針對GABAA受體的AEDs不敏感[40]。因FCD神經網絡中細胞內Cl-增加，今后應開發控制Cl-轉運體的藥物如丁氧苯酸，但其不良反應明顯難以持續應用。亦有研究GABAB受體在發作間活動過度并在發作活動中起作用，因此開發GABAB受體拮抗劑可能對FCD的發作有效[12]。
8.1.2 mTOR抑制劑
雷帕霉素在人腦組織可以使4-A-P-誘導的陣發性發放的頻率和波幅明顯下降。臨床研究已證明對結節性硬化(TSC)有效，在組織病理學方面TSC與FCDⅡ型相似，而且FCD存在mTOR的異常激活。因此mTOR抑制劑(雷帕霉素及Everolimus)可能對FCD的發作有治療作用[41]。
8.1.3 生酮飲食(KD)
對腦結構異常引起的癲癇有效包括FCD。Jung等[42]報道47例皮質發育障礙的發作，29例發作減少＞50%，21例(44.7%)3個月后發作消失，其中16例無發作持續2年，10例隨訪3年10個月仍無發作。國內亦有報道發現KD對癲癇，尤其是難治性癲癇具有良好的療效與安全性[43]。
8.2 外科治療
FCD手術治療應有一個訓練有素的團隊[44]，下列步驟是非常重要的：①術前應研究電臨床資料、MRI及PET與MRI融合(特別是在MRI無異常患者)，以及侵入性監測資料的相互關系；②分析患者三維大腦解剖為了精確地做術前設計；③手術中利用導航及雙極刺激技術做皮質及皮質下功能分布圖；④術后治療的選擇及康復。術后發作多為未完全切除發育障礙組織，需要重新研究。各種神經調控療法不能代替病灶切除，因其臨床效果不能肯定[12]。
FCD外科切除包括剪裁式切除效果好[27, 32]，術后40%~75%可達EngelⅠ級[1]。國內報道為60%左右[45-48]，SEEG有助于確定手術部位及切除范圍[9, 27]。FCDⅠ型和Ⅱ型在病因、組織、病理學、EEG及影像學方面均不相同，所以外科治療的預后亦不同[12]。Kim等[32]報道69例FCD，其中47例(68.1%)術后發作消失。FCDⅠ型和Ⅱ型比術后發作消失者分別為20/30及20/24(P=0.22)無差別。Ⅰ、Ⅱ型發作消失者多于Ⅲ型(40/54比7/15，P=0.044)。Tassi等[9]報道215例FCDⅠ型，其中單純FCDⅠ型66例，術后30例(46%)EngelⅠ級，7例(11%)EngelⅡ級。FCDⅠ型合并海馬硬化76例，術后EngelⅠ級62例(82%)，Ⅱ級7例(9%)；合并腫瘤49例，術后分別為40例(82%)及3例(6%)；合并缺血缺氧/感染病變者8例，術后EngelⅠ或Ⅱ級均為各2例(25%)；合并其他皮質發育異常(MCD)者16例，術后EngelⅠ級14例(88%)，EngelⅡ級為0。Chassoux等[20]報道FCDⅡ型62例，其中37例MRI有典型異常，術后94%達EngelⅠ級；MRI無異常者25例其中22例(88%)為EngelⅠ級。
8.3 術后發作復發
Widdess-Walsh等[23]報道48例FCD，術后1年58%無發作，2年為54%，3年降至45%。術后1年內仍有發作者75%于術后1個月內發作。Fauser等報道211例兒童及成人FCD。手術后隨訪2~12年。術后1年65%為EngelⅠ級，保持到最后一次隨訪。術后1年12%復發，加用AEDs后8%發作消失，再手術為2%；消退現象(runing down)為2%[49]。
8.4 影響手術預后的因素
FCDⅡ型尤其是有穿透現象者，手術時年齡小，術前癲癇發作病程短，發作類型單一，頭皮EEG為限局性異常，EEG及MRI非雙側異常，術后無棘波，硬膜下電極發作發放并非始于電極片邊緣，非彌散性發作起源，僅有1個發作起源，發作起源不在功能性腦區，完全切除發作起源區，完全切除發作間發放區，術后應用AEDs，以上諸因素手術預后好[23, 34, 45, 49]。多變量分析：手術年齡小及FCDⅡ型手術預后好[34]。發作間期頭皮EEG癲癇樣發放與FCD部位不一致者手術預后差[45]。
9 總結及展望
雖然1957年才認識FCD，但目前已成為兒童及青少年難治性癲癇的主要原因之一。手術切除FCD區是唯一有效的治療，但如何在手術前確認FCD及其部位仍有一定困難。目前主要依賴MRI確認FCD，常規MRI目測觀察仍有30%~40%未能發現異常，或僅有很輕的可疑異常，以致很多患者延誤治療。
近年MRI及EEG后處理技術發展迅速，國內已有少數癲癇中心用于FCD的診斷，如PET/MRI融合技術。此外，MRI定量分析(如VBM，腦回腦溝形態分析)也有應用前景，國外已進行這方面的研究。此外也應重視EEG的定量分析如HFOs，子波分析，直流漂移及癲癇網絡分析等對FCD診斷的價值。通過臨床及科研專家的合作，我國定會對FCD的診斷及治療做出貢獻。
人類大腦皮質發育于胚胎8~24周，其過程包括：細胞增殖、分化、移行、凋亡、突觸形成及重組，神經元移行完成于胚胎20~24周，細胞凋亡的峰值在22~29周，最后形成有功能分層的皮質。此過程受損導致皮質發育畸形(Malformation of cortical development, MCD)。MCD為一組多種多樣的疾病。限局性皮質發育障礙(Focal cortical dysplasia, FCD)為MCD的一個亞組，特點為皮質分層異常及神經元遷移、增殖及分化異常。常位于一個腦回，或多個腦回，甚至多個腦葉以及整個半球[1-3]。
1971年Taylor等報道10例藥物難治性癲癇外科切除的標本發現有特殊的組織病理學所見：皮質結構紊亂，除第一層外各層均有大而奇異的細胞，一半有氣球細胞。他稱之為“FCD”。此后FCD一詞用于描寫一大組疾病包括皮質分層異常，細胞結構異常以及較為不明顯的白質異常[4-6]。FCD在文獻中又被稱之為輕度皮質發育障礙、輕度發育障礙[7]。
FCD的患病率不詳。在兒童的癥狀性癲癇中發生率約為25%。手術切除的標本經組織學證實在癲癇患者中20%的成人及50%的兒童為FCD[8-10]。亦有成人為14%，兒童為42%的報道[10]。Tassi等[9]在大樣本量外科治療的患者中發現FCD占30%，其中FCDⅢ型為10%。
1 FCD發生機制
迄今為止，FCD的發病機制尚不明確, 研究主要涉及以下幾個方面。
1.1 mTOR細胞信號流
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin, mTOR)異常是FCD結構和電生理異常的基礎[11]。mTOR有兩個蛋白復合體mTOR1和mTOR2，兩者對雷帕霉素的敏感性不同。mTOR含有絲氨酸/雙氨酸激酶，為發育成熟的調節者如細胞生長、增殖、能量代謝及防止自噬。激活mTOR可導致大腦皮質發育過程異常，產生的病理變化與FCDⅡb和結節性硬化相似。結節性硬化復合體TSC1、TSC2及PTEN、NFI(纖維瘤病)基因可抑制mTOR。敲除PTEN大鼠模型的組織學表現與FCD相似，雷帕霉素可以使之逆轉。FCDⅠ無mTOR激活[1, 3]。
1.2 病毒
有些FCDⅡa及Ⅱb中證實有人乳頭狀瘤病毒(HPV)16腫瘤蛋白E6，在氣球細胞中也有E6的表達。HPV16通過mTOR影響皮質發育[3]。但這些結果未經標準病毒學及組織形態學的證實[12]。
1.3 基因
DEP結構域蛋白5 (DEP domain-containing protein 5, DEPDC5)編碼mTOR。DEPDC5突變可引起FCD及癲癇。Baula等[13]報道4個家族7例癲癇伴FCD病人均有 DEPDC5基因突變。FCDⅠ和Ⅱ型據報道尚有其他基因突變如SCNIA，CNTNAP2以及 STXBPI [12, 13]。但這些基因在FCD形成中的作用及預后意義尚不清楚[12]。
1.4 其他
早產、圍產期缺血缺氧、顱內出血、嬰兒期過度搖動頭部導致腦損傷均可影響神經元后期遷移，出現FCDⅠ的病理變化[3]。
2 FCD產生發作的機制
癲癇樣發作為FCD最常見的癥狀。在發育障礙的神經元谷氨酸表達增強包括N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體諸多亞單位及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid, AMPA)受體亞單位；在巨大神經元周圍有肥大的PV(GABA能的標志物鈣結合蛋白)反應性筐籃形成和標志物下降。而且與周圍皮質神經元的聯系明顯不同于健康腦組織。在細胞水平，FCD的解剖結構異常最嚴重處有自發的起搏點，即GABA受體介導的突觸活動，非FCD者無。定量分析FCD部位的興奮性及抑制突觸不同于健康皮質，而且兩者比例亦有變化。因此易于產生發放并擴布至鄰近部位甚至遠隔部位[3, 8, 12]。氣球細胞無接受突觸的觸點，但可促進周圍皮質的突觸重組導致興奮性增加。發育障礙神經元及氣球細胞有多藥耐藥基因P糖蛋(Multidrug resistance gene P-glycoprotein, MDR1)的過度表達，因而FCD的癲癇常為藥物難治性的。
3 FCD的分類
在過去，曾有很多關于FCD的分類，但均不完善[9]。
3.1 FCD分型
2004年Palmini將FCD分為FCDⅠ型(皮質分層異常，無異形神經元)，再分為FCDⅠa型(椎體細胞無細胞結構異常)，FCDⅠb型(椎體細胞有細胞結構異常)；FCDⅡ型(伴有異形神經元的分層異常)，FCDⅡa型(無氣球細胞)，FCDⅡb型(有氣球細胞)[7, 14, 15]。
3.2 2011年ILAE基于組織學并結合臨床以及神經影像學提出新的分類[1 , 2 ]
這個分類在組織學異常及磁共振成像(MRI)方面有較一致的相關性[6, 16]。
3.2.1 FCDⅠ型(皮質分層異常)
①FCDⅠa型(有異常的輻射狀分層)；②FCDⅠb型(有異常的切線狀分層)；③FCDⅠc型(異常的輻射狀和切線狀分層相結合)。
3.2.2 FCDⅡ型(皮質分層異常伴有神經元形態異常)又稱Taylor型限局性皮質發育障礙[7 ]
①FCDⅡa型(無氣球細胞)；②FCDⅡb型(有氣球細胞)。
3.2.3 FCDⅢ型(伴有相關的其他病理變化)
①FCDⅢa型(顳葉皮質分層異常伴有海馬硬化)；②FCDⅢb型(皮質分層異常鄰近有膠質或膠質神經元腫瘤)，Palmini等[17]認為發育性腫瘤周圍的分層異常是原發的或繼發的尚需要進一步證明；③FCDⅢc型(皮質分層異常鄰近有血管畸形)；④FCDⅢd型(胎兒期或出生早期有獲得性癲癇性疾病如：圍產期缺氧缺血、腦外傷及腦炎等)。
3.3 MCD分類與FCD的關系
2012年關于MCD的分類如下[18]①Ⅰ型：畸形繼發于神經元及膠質增殖或凋亡異常，包括FCDⅡa及FCDⅡb型；②Ⅱ型：由神經元遷移異常導致的畸形；③Ⅲ型：由神經元遷移后發育異常導致的畸形，包括mMCD(微皮質發育畸形)、FCDⅠ型及FCDⅢ型。
3.4 各型FCD的特點
3.4.1 mMCD
皮質結構正常，異位神經元僅位于白質。MRI異常僅在白質[10]。
3.4.2 FCDⅠ型
為移行期后皮質損害，可合并于圍產期異常，神經元密度增加皮質變薄[3]。FCDⅠ型可以有一些亞型如第2層消失，第4層消失使第3、5層不易區分以及第1~2層或2~3層邊界不清[6]。①FCDⅠa型：由于原始神經元從原始側腦室室管膜下帶呈放射狀的移行受損所以呈輻射狀發育障礙[3, 18]，有很多微圓柱狀結構(8個以上神經元垂直排列，每個神經元＜250μm2)在第3層最突出，也有未成熟小神經元或在第5層有巨大椎體神經元[6]；②FCDⅠb型：由于原始神經元從原始腦室中間隆起呈切線方向的移行受損，所以呈切線位發育障礙[3, 18, 19]。無明顯6層的切線位結構，形成均等皮質(isocortex)。整個新皮質均可受累。可以有神經元異常：未成熟神經元直徑小，第5層以外其他各層有肥大椎體細胞以及正常神經元有不對稱的樹突[6]。
3.4.3 FCDⅡ型
由于細胞發育和成熟異常，特點為有異形神經元及顯著分層異常以及白質髓鞘形成不良，有鞘纖維數目少并有成簇的膠質細胞增生，白質內有異形神經元[3, 6]。FCDⅡ型有很強致癇性[5]。①FCDⅡa型：標志為異形神經元，無氣球細胞。皮質除第1層外其他各層難以區分。異形神經元：椎體神經元直徑大為16～43μm(正常為12～25μm)，尼氏體聚集并移至周圍，細胞核大為15～28μm(正常10~18μm)，細胞內神經異構體聚集[6]；②FCDⅡb型：標志為有異形神經元及氣球細胞，其他與FCDⅡa型相同。氣球細胞為胞體大有乳狀明亮嗜酸性胞漿，缺少尼氏體，常為多核，核小并聚集成橋狀。可位于皮質任何部位(包括第1層)亦常見于皮質下方白質，常聚集成小的聚合體，也可見于附近正常皮質[6]。此外，還可以有膠質樣細胞及椎體樣中間神經元的變異細胞[6]。
3.4.4 FCDⅢ型
與FCDⅠ型相似為移行期后皮質損害，伴有其他病變時常在皮質或腦葉附近或影響附近皮質或腦葉[3, 6, 18]。
4 FCD的癥狀
癲癇發作為最常見的癥狀。起病于任何年齡，最常見于兒童期。FCD部位不同起病年齡不同：后頭部平均0.9歲，額葉3.27歲，顳葉3.5歲，頂葉4歲，中央區7.5歲。開始時常為熱性驚厥或痙攣發作。發作類型僅與病變部位有關，與FCD類型無關[10]。1/3有發作持續狀態[1]，常為藥物難治性發作。可以有認知功能及神經心理學功能受損，智商大多＜80[6]。
發育遲滯、限局性神經癥狀在FCDⅠ型更常見[3]。其臨床表現多樣常難以識別，在嬰兒及兒童常表現為癲癇性痙攣，單獨出現或合并于限局性發作，常為不對稱的[12]。FCDⅡ型的認知功能受損明顯(Ⅱa為67%，Ⅱb為68%), 兒童期出現癥狀者更顯著(兒童為62%，成人僅為34%)。癲癇發病早者認知受損更為明顯[1]。Fauser等[19]報道31例FCDⅠ型及FCDⅢa型有很多相似之處，如起病年齡、發作頻率、上腹部先兆，僅熱性驚厥(P=0.025)及先兆(P=0.03)FCDⅢa型多于FCDⅠ型。Chassoux等[20]報道手術證實的FCDⅡ型，根據MRI所見分為MRI(+)組(37例)及MRI(-)組(25例)。兩者臨床發作癥狀明確的與病變部位相關。均可長期無發作。MRI(+)組最長可達20年。睡眠相關的發作(70%以上的發作在睡眠中)MRI(-)組為72%，MRI(+)組為35%(P=0.028)，與病變是否在額葉無關。MRI(-)組常見輕度運動障礙(20%)。兩組均有16%智商低(64~76)。FCDⅢa比FCDⅡ起病年齡低(P=0.004)，先兆少(P=0.005)。臨床癥狀不能區分兩者。Kresk等[10]報道200例據Palmini分類分為mMCD、FCDⅠ、FCDⅡ三組。三組癥狀無差別。作者以前報道嚴重精神衰退及智商＜35 FCDⅡ型為27%，FCDⅠ型為55%，智商低于平均或僅為平均FCDⅡ型為33%，FCDⅠ型為5%。
5 FCD的腦電圖
FCD病人40%～70%有限局性發作時及發作間EEG異常[20]。
5.1 頭皮腦電圖
節律性癲癇樣發放(REDs)與FCDⅡ型部位相關。特點為固定形式的節律性尖或棘波＞1 s，節律性棘波可以重疊于慢波之上稱之為δ刷。REDs見于1/2 FCD，δ刷僅見于FCD。NREM睡眠可誘發REDs 80%與病變部位相符，而間斷性尖波及棘波僅43%相符。也可有間斷性或持續性慢波。頭皮電極EEG 1/4不能定位[1, 21]。發育障礙的皮質區及周圍受損不明顯皮質區為EEG異常的基礎[22]。甚至在MRI異常的FCD，電生理記錄可發現有遠隔部位的繼發發作激活區，并可成為癲癇產生區，常在頭皮電極記錄到發作間棘波。此繼發激活區可在FCD附近、FCD腦葉外甚至在對側。FCDⅠ型無特異性EEG異常，小的溝底發育障礙EEG無異常[12]。
Kresk等[10]報道200例FCD。發作間EEG僅6例正常。發作時有定位價值的EEG異常：mMCD為58%，FCDⅠa型為40%，FCDⅠb型為33%，FCDⅡa型為31%，FCDⅡb型為63%。EEG異常包括：背景變慢，限局性間斷性慢波，限局性持續性慢波，限局性發作間癇樣活動，限局性發作時波型，繼發性兩側同步[22]。Widdess-Walsh等[23]報道48例手術證實FCD。EEG 46%有限局性異常，25%可以定側，11%不能定位。Rikir等[24]報道28例MCD，研究其非侵入性電流源成像(ESI)與ECoE的癲癇源帶(EZ)比較兩者完全相符者為36%，部分相符為53%。ESI加ECoG可以增加定位價值，在MRI陽性者43%可以定位，MRI陰性者為73%。
5.2 顱內電極
常為持續癲癇樣發放(CEDs)分為三型[10, 23]：①募集型在慢波出現前節律性棘波逐漸增加至12～16 Hz；②反復暴發型10~20 Hz棘波突然暴發或成串；③持續性或節律性棘波＞10 s。1/2發作間棘波與FCD部位相符，而CEDs 82%與MRI確定的部位相符。頭皮電極的REDs與顱內電極CEDs有極強的相關性，如兩者部位一致其中80%與病變部位相符。
FCD的分型與顱內電極EEG有關。FCDⅠ型僅1/3 EEG異常區為發作的起始區，常為重復性棘波，無陣發性快活動；FCDⅡa記錄的發作起始部位即病變區，為陣發性快活動伴或不伴重復性棘波。FCDⅡa型比Ⅱb型發作間棘波更頻繁。FCDⅡb型在病變區無發作發放，因氣球細胞使癲癇源性下降。電刺激氣球細胞無發放[1]。
Widdess-Walsh等[23]報道48例手術證實的FCD。硬膜下電極記錄：發作間15例為緩慢重復性棘波(＜7 Hz，＞0.5s)，病變處有孤立的棘波；14例有陣發快活動(＞10 Hz，＞0.5 s，呈規律性發放)，常合并有棘波。發作時51%片狀電極覆蓋了發作起始帶，49%發作發放位于片狀電極邊緣(可能起源處在片狀電極外)。
5.3 立體定向腦電圖
立體定位腦電圖(Stereo-electroencephalography, SEEG)對FCD產生的發作活動及其擴布有確認價值，并可發現癲癇產生源超過MRI異常的范圍之外，尤其是對SEEG信號做定量分析[12]。
6 FCD的神經影像學
6.1 MRI
MRI為發現FCD最重要的手段，但區別不同亞型有一定困難，約1/4 MCD MRI目測不能發現異常[1]，尤其是非常小及不明顯的病變[5]。目測可否發現FCD與掃描序列有關[5]。3T MRI由于信噪比高及像素小優于1.5T，兩者發現FCD的比例差為10%，但1.5T偽跡少。(3T K=1.72，1.5K=0.56)[6, 25]。
MRI后處理技術如VBM(以像素為基礎的形態分析)，曲線重組形態分析程序(Morphometric analysis programme, MAP)等可以明顯提高發現率[1, 25, 26]。如Wagner等[25]報道91例FCD中MAP與目測比對FCDⅡa型的發現率為94% vs. 65%(P=0.031)，Ⅱb型為99% vs. 91%(P=0.016)。
6.1.1 MRI的主要異常
灰白質交界處模糊為FCD最常見而且是敏感的典型現象[10, 27]。為交界處有異位神經元或白質脫髓鞘以及氣球細胞。最常見于FCDⅡ型[5, 10, 27]。在MRI T1W1及T2W2及FLAIR均可見到，有同樣的表現[5]。3T MRI優于1.5T MRI[6]。
皮質增厚????為FCDⅡ型的典型表現，有神經元形態異常及氣球細胞。常與灰白質交界處模糊共同存在[10, 27]。在T1W1，T2W1及FLAIR有相同的表現[5]。3T MRI優于1.5T(K值分別為1.14及0.76)[6]。僅見于一個序列或一個層面者可稱之為假增厚[27]。
皮質信號異常????以T2W1(FLAIR最明顯)高密度最常見，少數為T1W1高密度或T1、T2均為高密度。常見于FCDⅡ型，3D FLAIR及高場強最易見到[10, 25]。
皮質下白質信號異常????在T2W1/FLAIR、T2W1為高信號，T1W1為低信號[5, 28]。白質信號異常與髓鞘化不良有關[29]。信號異常常對稱的向周邊擴布并逐漸消失[27]。
穿透現象????1977年Barkovich首先報道[2, 4]。MRI表現為腦溝下方異常信號(T2W1/FLAIR為高信號，T1W1為低信號)從腦溝軸延伸逐漸變窄垂直走向腦室表面[1, 2, 27]。其走向與原始神經元遷移的走向吻合，為皮質發育早期遷移障礙的結果，白質內有氣球細胞及異形神經元和異形細胞增生以及髓鞘形成不良，同時有皮質分層障礙[4, 27]，觀察穿透現象3T MRI優于1.5T MRI(3T K=1.72，1.5T K=0.56)[30]。最常見于FCDⅡ型尤其是Ⅱb型[5, 10]。
溝底發育障礙????溝底灰質變厚呈漏斗狀，同時有灰白質邊界模糊[1, 5, 27]。為細胞增殖異常，伴有氣球細胞。應與穿過皮質的靜脈鑒別并應注意容積效應及信噪比下降造成的皮質下白質信號異常[31]。
腦回腦溝異常????限局性蛛網膜下腔增寬，皮質卷曲。腦溝深、寬而且僵硬，并有走形角度異常[5, 27, 31]。
6.1.2 FCD各亞型的MRI異常
尚無高度敏感的MRI可真正區分各亞型[28]。①FCDⅠ型：術前MRI常無明顯異常，腦葉或半球的發育不良及腦葉萎縮為典型FCDⅠ型的MRI表現，亦可見mMCD(29%)[10, 32]。少數病理證實患者可以有皮質厚、灰白質交界處模糊、腦回或腦溝形態異常及灰質或白質信號異常[10]。大多數FCDⅠ型MRI異常不明顯很難確定病變范圍[12]。②FCDⅡ型：MRI很難明確地證實FCDⅡa型。但很易發現Ⅱb型，尤其在有穿透現象時[32]。雖然如此仍有50%的FCDⅡ型未能發現或延遲發現[27]。MRI辨別FCDⅡ型有6個標準：皮質增厚、灰白質交界處模糊、皮質信號異常、皮質下白質信號異常、穿透現象、腦溝異常[27]。Colombo等[5]報道118例經組織學證實的FCDⅡ型。MRI異常93例(79%)，未見異常25例(21%)。其中組織學診斷為FCDⅡa型37例，其中MRI異常19例(51%)，未見異常18例(49%)；組織學診斷為FCDⅡb型為81例，其中MRI異常74例(91%)，未見異常7例(9%)。以前報道MRI發現FCDⅡb型優于Ⅱa型(88%比32%)。Mellerio等[27]報道經組織學證實的FCDⅡ型71例，42例(59%)MRI異常，其中12例(29%)有全部6個標準性異常，其他至少有3個異常，27例(64%)有皮質增厚、灰白質交界處模糊及穿透現象；42例均有皮質下白質信號異常；71例中29例(41%)MRI未見異常。Chassoux等[11]報道組織學證實的FCDⅡ型56例，其中23例MRI未見異常(10例有不明確的腦溝深8例，灰白質交界處稍模糊2例)。③FCDⅢ型：MRI異常與FCDⅠ型相似同時伴有其他發育性異常或圍產期獲得性異常[32]。
6.1.3 FCD各亞型間MRI異常的比較
Kresk等[10]報道154例外科手術經組織學證實的FCD，各亞型的MRI所見表 1。
表1
154例限局性皮質發育障礙各亞型的MRI異常情況(例，%)
有鑒別價值的MRI異常：①皮質增厚，腦回/腦溝異常及穿透現象幾乎僅見于FCDⅡ型，前兩者罕見于FCDⅠ型，不見于mMCD；②腦葉發育不良/萎縮為典型FCDⅠ型的表現，可用于與FCDⅡ型鑒別，亦可見于mMCD；③灰白質交界處模糊為FCD的敏感指標；④灰質信號異常(FLAIR及T2W1)在FCDⅡ型更為常見；⑤白質信號異常(FLAIR、T1W1及T2W1)不能區分FCDⅠ型及Ⅱ型。
6.1.4 FCD MRI異常的部位
Kresk等[10]報道的154例中FCDⅡ型多位于一個腦葉(Ⅱa為43%，Ⅱb為64%)FCDⅠa型為29%，Ⅰb型為23%。位于多個腦葉者FCDⅠ型稍多(Ⅰa為14%，Ⅰb為20%)，FCDⅡa型為9%，Ⅱb型為11%。
FCD多位于額葉[5]。Mellerio等[27]報道的71例，位于額葉者60例，頂葉7例，枕及顳葉各2例。在Wagner等[25]的91例組織學診斷為FCD中MRI異常者額葉51例，顳葉12，枕葉5，島葉4，侵犯一個腦葉以上者7例。
6.2 其他神經影像學
6.2.1 磁共振波譜分析(MRS)
用1H的MRS可以在無其他影像學異常的情況證明有FCD，表現為N-乙酰天門冬氨酸(NAA)與總肌酸比例下降(因神經元遷移障礙)及膽堿和肌酸比例下降(因髓鞘發育不良)[1]。
6.2.2 彌散張量圖
FCD與周邊皮質及皮質下連系減少，白質束數目及長度均減少，彌散張量圖(Diffusion tensor imaging, DTI)可以發現彌散輻度及彌散方向異常[1]。額葉FCD在雙側穹窿FA(片段的異向性)下降以及同側白質放射狀彌散性增加；VBM(像素為基礎的形態學)楔前葉及前和后側扣帶回白質減少[33]。
6.2.3 正電子斷層掃描(PET)
在FCD區有限局性代謝減低，如Mellerio等[27]報道的MRI無異常的29例FCDⅡ型中25例(86%)有限局性代謝減低。
6.3 不同影像學的比較
Kim等[31]報道48例組織學證實的FCD，MRI的敏感性為62%，PET(36例)為83%，SPECT(27例)為89%。36例MRI+PET其中11例(31%)MRI未見異常，而PET有異常，2例與之相反(P=0.013)。PET與SPECT間無差別。
7 新的檢測技術
7.1 腦電圖-功能磁共振
有希望成為術前癲癇灶定位的非侵入性檢查方法，在功能磁共振(fMRI)掃描過程中記錄EEG，可以研究癲癇性發放時的代謝變化(與基礎期比血氧濃度上升或下降，BOLD)。在BOLD變化最大的腦區可推測為癲癇源區。用于FCD的術前定位，可使術后無發作率增加。EEG-fMRI有助于勾畫出MRI無異常的FCD部位。在MRI無異常的患者，如未切除BOLD變化最大區，術后發作消失的可能性明顯降低。EEG-fMRI還可用于研究癲癇網絡[34, 35]。
7.2 高頻振蕩
100~500 Hz的低電壓短振蕩為非常有效的癲癇活動的標志，高頻振蕩(HFOs)多位于發作起始區，為癲癇源區最佳標志。在FCD部位其周圍及遠隔區HFOs的頻率不同。在FCD區頻率最高，其次為周圍區，其他部位罕見。FCDⅡ型HFOs的價值高于FCDⅠ型[12, 36]。
7.3 腦磁圖
有助于發現MRI無明顯異常的FCD及指導顱內電極放置。腦磁源圖(MSI)可用于勾畫出癲癇網絡及切除范圍[37]。
7.4 超高場強MRI
7T MRI的高分辨的回波級差T2相及SWI可發現不明顯的FCD[38]。
7.5 正電子斷層掃描及正電子斷層掃描/磁共振成像融合技術
正電子斷層掃描(PET)為發現FCD高度敏感的技術，特別是MRI無異常的FCD，PET/MRI融合技術可以發現95%MRI無異常的FCDⅡ型，并可用SEEG證實。而且癲癇源帶均位于低代謝區域內。PET的應用可以明顯減少MRI異常以及MRI無異常以及可疑患者的侵入性檢測[12, 39]。
7.6 多模式技術
包括上述高敏感性及高分辨率影像技術，定量分析如VBM(像素為基礎的形態學)，這些技術的綜合應用可證實目測難以發現異常的皮質發育障礙的85%。皮質厚度的研究可以擴大組織學證實的FCD的范圍[12]。
8 治療
8.1 藥物治療
尚無對FCD不同病因藥物治療的臨床研究。僅25%~33%藥物治療有一過性的效果。但亦有發作控制＞2年，甚至＞20年的報道[12]。但FCD幾乎均為藥物難治性癲癇[27]。機制為FCD存在藥物外流載體，包括多藥耐藥基因-1 P糖蛋白(MDR1)及多藥耐藥伴隨蛋白-1(MRP1)，可以阻止細胞內AEDs達到最高濃度。在發育障礙的神經元中MDR1及MRP1表達均增高[1]。電生理研究表明FCDⅠ型和Ⅱ型的突觸變化不相同，今后應開發有針對性的AEDs[12]。
8.1.1 FCD組織學標本研究在FCDⅠ型的GABAA受體突觸后功能無變化或下降
因此對經典針對GABAA受體的AEDs可能有效。相反，FCDⅡ型無抑制性神經元，而且GABA受體亞單位對苯二氮卓類不敏感。因此經典針對GABAA受體的AEDs不敏感[40]。因FCD神經網絡中細胞內Cl-增加，今后應開發控制Cl-轉運體的藥物如丁氧苯酸，但其不良反應明顯難以持續應用。亦有研究GABAB受體在發作間活動過度并在發作活動中起作用，因此開發GABAB受體拮抗劑可能對FCD的發作有效[12]。
8.1.2 mTOR抑制劑
雷帕霉素在人腦組織可以使4-A-P-誘導的陣發性發放的頻率和波幅明顯下降。臨床研究已證明對結節性硬化(TSC)有效，在組織病理學方面TSC與FCDⅡ型相似，而且FCD存在mTOR的異常激活。因此mTOR抑制劑(雷帕霉素及Everolimus)可能對FCD的發作有治療作用[41]。
8.1.3 生酮飲食(KD)
對腦結構異常引起的癲癇有效包括FCD。Jung等[42]報道47例皮質發育障礙的發作，29例發作減少＞50%，21例(44.7%)3個月后發作消失，其中16例無發作持續2年，10例隨訪3年10個月仍無發作。國內亦有報道發現KD對癲癇，尤其是難治性癲癇具有良好的療效與安全性[43]。
8.2 外科治療
FCD手術治療應有一個訓練有素的團隊[44]，下列步驟是非常重要的：①術前應研究電臨床資料、MRI及PET與MRI融合(特別是在MRI無異常患者)，以及侵入性監測資料的相互關系；②分析患者三維大腦解剖為了精確地做術前設計；③手術中利用導航及雙極刺激技術做皮質及皮質下功能分布圖；④術后治療的選擇及康復。術后發作多為未完全切除發育障礙組織，需要重新研究。各種神經調控療法不能代替病灶切除，因其臨床效果不能肯定[12]。
FCD外科切除包括剪裁式切除效果好[27, 32]，術后40%~75%可達EngelⅠ級[1]。國內報道為60%左右[45-48]，SEEG有助于確定手術部位及切除范圍[9, 27]。FCDⅠ型和Ⅱ型在病因、組織、病理學、EEG及影像學方面均不相同，所以外科治療的預后亦不同[12]。Kim等[32]報道69例FCD，其中47例(68.1%)術后發作消失。FCDⅠ型和Ⅱ型比術后發作消失者分別為20/30及20/24(P=0.22)無差別。Ⅰ、Ⅱ型發作消失者多于Ⅲ型(40/54比7/15，P=0.044)。Tassi等[9]報道215例FCDⅠ型，其中單純FCDⅠ型66例，術后30例(46%)EngelⅠ級，7例(11%)EngelⅡ級。FCDⅠ型合并海馬硬化76例，術后EngelⅠ級62例(82%)，Ⅱ級7例(9%)；合并腫瘤49例，術后分別為40例(82%)及3例(6%)；合并缺血缺氧/感染病變者8例，術后EngelⅠ或Ⅱ級均為各2例(25%)；合并其他皮質發育異常(MCD)者16例，術后EngelⅠ級14例(88%)，EngelⅡ級為0。Chassoux等[20]報道FCDⅡ型62例，其中37例MRI有典型異常，術后94%達EngelⅠ級；MRI無異常者25例其中22例(88%)為EngelⅠ級。
8.3 術后發作復發
Widdess-Walsh等[23]報道48例FCD，術后1年58%無發作，2年為54%，3年降至45%。術后1年內仍有發作者75%于術后1個月內發作。Fauser等報道211例兒童及成人FCD。手術后隨訪2~12年。術后1年65%為EngelⅠ級，保持到最后一次隨訪。術后1年12%復發，加用AEDs后8%發作消失，再手術為2%；消退現象(runing down)為2%[49]。
8.4 影響手術預后的因素
FCDⅡ型尤其是有穿透現象者，手術時年齡小，術前癲癇發作病程短，發作類型單一，頭皮EEG為限局性異常，EEG及MRI非雙側異常，術后無棘波，硬膜下電極發作發放并非始于電極片邊緣，非彌散性發作起源，僅有1個發作起源，發作起源不在功能性腦區，完全切除發作起源區，完全切除發作間發放區，術后應用AEDs，以上諸因素手術預后好[23, 34, 45, 49]。多變量分析：手術年齡小及FCDⅡ型手術預后好[34]。發作間期頭皮EEG癲癇樣發放與FCD部位不一致者手術預后差[45]。
9 總結及展望
雖然1957年才認識FCD，但目前已成為兒童及青少年難治性癲癇的主要原因之一。手術切除FCD區是唯一有效的治療，但如何在手術前確認FCD及其部位仍有一定困難。目前主要依賴MRI確認FCD，常規MRI目測觀察仍有30%~40%未能發現異常，或僅有很輕的可疑異常，以致很多患者延誤治療。
近年MRI及EEG后處理技術發展迅速，國內已有少數癲癇中心用于FCD的診斷，如PET/MRI融合技術。此外，MRI定量分析(如VBM，腦回腦溝形態分析)也有應用前景，國外已進行這方面的研究。此外也應重視EEG的定量分析如HFOs，子波分析，直流漂移及癲癇網絡分析等對FCD診斷的價值。通過臨床及科研專家的合作，我國定會對FCD的診斷及治療做出貢獻。
