引用本文: 白文紅, 郝美美, 秦娜, 鄧艷春. 長程視頻腦電監測在癲癇患者減停藥決策中的價值研究. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 199-205. doi: 10.7507/2096-0247.20160037 復制
癲癇是最常見的神經系統疾病之一,發病率高,70%的癲癇患者合理使用AEDs治療達到長期無發作[1]。無發作患者能否減停藥一直有爭議,歸根結底,是停藥高復發率的問題。ILAE基于大量研究于2013年提出至少無發作3年以上的患者可以考慮減停藥[2],減少認知、記憶等損害及藥物經濟負擔,提高生活質量[3]。關于減停藥與繼續服藥兩組復發率比較發現減停藥第一年的復發率升高約2~3倍[4]。部分復發危險因素結果即腦電圖(EEG)異常尤其是出現變異,如有新出現的癲癇波及癲癇波頻率增加、范圍擴大或波形改變等被反復證實與撤藥后的復發密切相關,從1994年Shinnar等、2008年K?l?n?等、2000年和2012年Verrotti等、2011年Pavlovic等及2013年Su等[5-9]的研究結果得出EEG異常時減停藥復發率升高1~4倍,認為EEG對減停藥前、中及后的復發有預測價值。
隨著長程腦電圖(Long term video electroenceph-alography,LEEG)普遍應用,LEEG對減停藥復發的預測價值也因EEG時程及研究設計等不同而有爭議。2008年Koepp等發現減停藥前長程動態腦電圖(AEEG)監測異常患者100%復發,認為LEEG較常規EEG (20 min)更能捕捉到癇性放電[10],而2014年Saifudheen等[11]報道24 h VEEG監測正常后指導隱源性部分性癲癇患者減停藥的1年復發率與以往數據無差異,認為VEEG預測價值甚微。但在同年國內首次報道24h VEEG正常和異常的隱源性部分性癲癇者減停藥的復發率分別是10%(8/51)、23.1%(9/39),24 h VEEG正常后減停藥復發率顯著降低[12],認為長程VEEG降低復發率優于短程VEEG或普通EEG,對癲癇停藥的判斷具有重要意義。綜上,目前VEEG在減停藥決策中的價值有待進一步研究,而且目前尚無長程VEEG正常頻次不同對復發結局影響的研究。為探討長程VEEG及其正常頻次差異在指導癲癇減停藥中的價值,回顧性觀察比較我院門診及癲癇中心無發作3年以上、連續2次24 h VEEG正常(每年1次)和1次24 h VEEG正常患者減停藥的復發情況及危險因素,為臨床減停藥決策提供一個數據基礎。
資料與方法
1 病例選擇
收集西京醫院神經內科門診及癲癇中心2013年1月-2014年12月正規AEDs治療無發作3年以上減藥的隱源性癲癇患者,首次經EEG/VEEG檢查確診、服單藥或雙藥聯合治療、CT/MRI排除顱內器質性病變且每年監測24h VEEG、減藥階段第6個月或第12個月行24 h VEEG監測1次。排除標準:①熱驚厥或1次癲癇樣發作患者;②MRI異常及癥狀性癲癇;③擬減停藥前無24 h VEEG監測及服用2種以上AEDs患者;④青少年肌陣攣癲癇綜合征(JME)。癲癇發作類型依據國際分類標準。終點為復發或至2015年12月,平均隨訪為(22.67±6.63)個月。
2 分組
根據減停藥前24 h VEEG監測正常結果分為兩組:將無發作3年以上、每年1次并連續2次24 h VEEG正常歸為2次VEEG正常組;無發作3年以上僅1次24 h VEEG正常后開始減停藥患者歸為1次VEEG正常組。
3 減停藥方法及復發后處理
減停藥前告知患者及其家屬減停藥獲益和風險,并取得知情同意后開始實施個體化撤藥方案。減停藥過程中24h VEEG出現癲癇活動者根據患者意愿暫停或繼續減藥。AEDs從一種藥開始減量,每3個月減原劑量的1/4~1/2,直至減完。首次復發時先觀察,2次及以上時恢復原始AEDs方案。
4 設備與方法
參照國際10-20系統法放置32個電極記錄24 h,時間常數0.3 s,高頻濾波70 Hz,靈敏度5 mm= 50μV。依次行睜閉眼反應、過度通氣及1~60 Hz閃光刺激誘發試驗。觀察VEEG變化及臨床行為表現。結果評估由2位腦電專家以多種導聯同步視頻回放綜合分析,并與之前的24 h VEEG結果對比。猝發的異常EEG標準:明顯不同于背景活動的局灶性或全面性癲癇性放電(棘波、尖波、尖棘慢波)。
5 統計學方法
應用SPSS 17.0統計軟件數據處理。計數資料用頻數、百分比表示,計量資料用均數±標準差、中位數、四分位數間距表示。分別采用χ2檢驗,Kaplan-Meier法比較兩組患者復發率,累積復發率;危險因素經單因素分析選擇有統計學意義的進行COX風險回歸模型分析;兩組患者減停藥中或后始終正常VEEG與出現癲癇活動VEEG的復發率比較采用χ2檢驗。推斷的檢驗水準均為α= 0.05,P值<0.05為差異有統計學意義。
結果
1 兩組癲癇減停藥患者總體的基線期資料比較
共納入95例。2次VEEG正常組63例,其中男33例;1次VEEG正常組32例,其中男19例;年齡9~45歲間。兩組年齡、性別、減停藥年齡、癲癇發作活動期、無發作時間、AEDs種類、發作類型、出生缺氧史、熱驚厥史、癲癇家族史、減停藥復發史、停藥用時及隨訪時間差異均無統計學意義(P>0.05),見表 1。

2 2次VEEG正常組與1次VEEG正常組減停藥復發率和累積復發率比較
2次VEEG正常組復發率為7.94%(5/63),2例患者于減停藥過程中第2、7個月復發,3例分別于停藥后第5天、第1個月、第5月復發。1次VEEG正常組復發率為25%(8/32),6例于減藥過程中第12、13、14、15、16、19月復發,2例分別于停藥后第1、8個月復發。兩組復發率比較差異有統計學意義(P=0.03),見表 2。Kaplan-Meier生存函數曲線顯示:撤藥后無復發率呈階梯狀逐漸下降,2次VEEG正常組曲線下降較1次VEEG正常組緩慢(圖 1);減停藥復發率隨著隨訪時間延長而逐漸增長,減藥6個月之后的兩條曲線無交叉,較直觀的表明2次VEEG正常組的復發率較1次VEEG正常組低(圖 2)。減藥后第6、12、18、24個月及終點兩組累積復發率分別是1.6% vs 0、3.1% vs 9.4%、4.8% vs 21.9%、4.8% vs 25%、7.9% vs 25%,第18、24個月及終點時兩組累積復發率差異有統計學意義(P<0.05),見表 3。




3 無發作3年以上、VEEG監測正常減停藥復發的危險因素分析
采集95例患者的生存時間(月)、生存結局及影響因素。單因素分析有統計學意義的因素:起病年齡、發作次數、減停藥復發史及VEEG出現癲癇活動(表 4)。進一步用COX回歸模型分析,定α入=0.05、α出=0.1,青春期起病、既往有減停藥復發史和減停藥中或后VEEG出現癲癇活動是復發危險因素(P<0.05),HR分別是2.404、7.186、8.222(表 5)。


4 停藥后VEEG變化與癲癇復發的關系
連續2次VEEG正常組患者減停藥后VEEG出現癲癇活動的2例均復發(100%),與減停藥前后VEEG始終正常患者復發率(4.92%)相比兩者有差異(P<0.05),VEEG異常表現為清醒期及睡眠Ⅱ期(右側中央、頂導)局灶性單發小尖波、棘波。1次VEEG正常組減停藥后VEEG出現癲癇活動的5例中4例復發(80%),與停藥前后VEEG始終正常患者復發率(19.32%)比較兩者有差異(P<0.05),2例VEEG異常表現為局灶性單發尖慢綜合波,1例為全導陣發性棘慢綜合波,1例為睡眠Ⅱ期局灶性單發棘慢綜合波(表 6)。

討論
本研究以無發作3年以上兒童、青少年及成人隱源性癲癇患者為研究對象,比較每年1次且連續2次VEEG正常組和1次VEEG正常組減停藥的復發情況并分析撤藥復發危險因素。該研究是首個以24h VEEG正常為前提,評估VEEG監測頻次差異對撤藥復發影響的研究。95例患者平均隨訪(22.67±6.63)個月,至隨訪終點2次VEEG正常組復發率7.94%低于1次VEEG正常組復發率25%,且兩組患者減停藥后第18、24個月及隨訪終點的累積復發率4.8% vs 21.9%、4.8% vs 25%、7.9% vs 25%,差異有統計學意義(P<0.05)。與其他隱源性部分性癲癇減停藥患者復發率37.85%[13]、24 h VEEG監測正常的隱源性部分性癲癇患者撤藥后1年復發率27.41%(17/62)[14]及Li等[15]報道的減停藥第12、24個月累積復發率16%、20.2%比較復發率顯著降低。Kaplan-Meier生存曲線和危險函數曲線能更直觀反映兩組間差異,提示無發作患者減停藥前連續2次VEEG正常(每年1次)對癲癇復發的預測價值高,對臨床減停藥決策有指導意義。
為什么VEEG連續2次正常較1次正常預測復發更有價值?每年1次且連續2次VEEG正常不僅僅強調監測正常的頻次,也間接反映了腦內神經元及膠質細胞是否相互適應達到的一種功能穩定狀態[16],即神經膠質細胞可塑性及穩定狀態。神經元活動如癇性放電和神經遞質、調質濃度的改變刺激星形膠質細胞受體發生形態結構(尤其是突起改變)及功能變化,改變與神經元的生理聯系,進一步適應神經元的突觸活動和維持離子平衡、神經遞質平衡。同時,星形膠質細胞自身釋放γ-氨基丁酸(GABA)遞質激活突觸外GABA受體負反饋抑制興奮狀態,增加緊張性抑制[17],促進VEEG趨于正常和達到無發作狀態。其次,AEDs在神經元遞質平衡調節中起作用,AEDs可增加EEG的β活動,減少背景活動;減停AEDs時減少β活動和低頻波活動,使其抑制性降低[18]。首次監測VEEG正常可能還會出現腦電波動現象,所以,連續2次(1次/年)VEEG監測正常時更能反映癲癇控制的狀態,較1次正常時VEEG發生波動的幾率更低。
既往有減停藥復發史作為獨立的危險因素之一,與目前僅有的一項研究結果相一致[14],對判斷減停藥后是否復發有實際的臨床指導意義。其次,青春期起病癲癇患者減停藥復發率是非青春期起病患者的2.4倍,這與以往報道的結果一致[19, 20],所以減停藥前仔細詢問患者病史對預測和評估減停藥后復發很關鍵。減停藥前、中、后VEEG始終正常較VEEG出現局灶性或全面性、單發或陣發的癲癇活動時減停藥的預后較好,故減停藥過程及停藥后間斷監測VEEG變化對判斷預后很必要。減停藥復發危險因素中癲癇無發作時間、癲癇活動期>1年、服藥種類、減停藥時間、出生缺氧史、癲癇家族史、熱驚厥史不增加撤藥復發風險,與以往結果一致[21]。
由于部分患者的臨床資料如發作頻率、出生缺血缺氧史等回顧性采集可能存在回憶偏倚,其次,受樣本量的限制,目前得出的結論可能比較有限。研究組擬跟進隨訪,跟蹤報道這部分患者的長期隨訪的結果。既往有減停藥復發史或減停藥失敗的患者更容易復發,可能與其癲癇的致病基因相關,可進一步對減停藥易復發患者是否存在某些癲癇易感基因展開研究,分析總結減停藥易復發的可能相關基因,從而更有助于臨床減停藥的實施。
癲癇是最常見的神經系統疾病之一,發病率高,70%的癲癇患者合理使用AEDs治療達到長期無發作[1]。無發作患者能否減停藥一直有爭議,歸根結底,是停藥高復發率的問題。ILAE基于大量研究于2013年提出至少無發作3年以上的患者可以考慮減停藥[2],減少認知、記憶等損害及藥物經濟負擔,提高生活質量[3]。關于減停藥與繼續服藥兩組復發率比較發現減停藥第一年的復發率升高約2~3倍[4]。部分復發危險因素結果即腦電圖(EEG)異常尤其是出現變異,如有新出現的癲癇波及癲癇波頻率增加、范圍擴大或波形改變等被反復證實與撤藥后的復發密切相關,從1994年Shinnar等、2008年K?l?n?等、2000年和2012年Verrotti等、2011年Pavlovic等及2013年Su等[5-9]的研究結果得出EEG異常時減停藥復發率升高1~4倍,認為EEG對減停藥前、中及后的復發有預測價值。
隨著長程腦電圖(Long term video electroenceph-alography,LEEG)普遍應用,LEEG對減停藥復發的預測價值也因EEG時程及研究設計等不同而有爭議。2008年Koepp等發現減停藥前長程動態腦電圖(AEEG)監測異常患者100%復發,認為LEEG較常規EEG (20 min)更能捕捉到癇性放電[10],而2014年Saifudheen等[11]報道24 h VEEG監測正常后指導隱源性部分性癲癇患者減停藥的1年復發率與以往數據無差異,認為VEEG預測價值甚微。但在同年國內首次報道24h VEEG正常和異常的隱源性部分性癲癇者減停藥的復發率分別是10%(8/51)、23.1%(9/39),24 h VEEG正常后減停藥復發率顯著降低[12],認為長程VEEG降低復發率優于短程VEEG或普通EEG,對癲癇停藥的判斷具有重要意義。綜上,目前VEEG在減停藥決策中的價值有待進一步研究,而且目前尚無長程VEEG正常頻次不同對復發結局影響的研究。為探討長程VEEG及其正常頻次差異在指導癲癇減停藥中的價值,回顧性觀察比較我院門診及癲癇中心無發作3年以上、連續2次24 h VEEG正常(每年1次)和1次24 h VEEG正常患者減停藥的復發情況及危險因素,為臨床減停藥決策提供一個數據基礎。
資料與方法
1 病例選擇
收集西京醫院神經內科門診及癲癇中心2013年1月-2014年12月正規AEDs治療無發作3年以上減藥的隱源性癲癇患者,首次經EEG/VEEG檢查確診、服單藥或雙藥聯合治療、CT/MRI排除顱內器質性病變且每年監測24h VEEG、減藥階段第6個月或第12個月行24 h VEEG監測1次。排除標準:①熱驚厥或1次癲癇樣發作患者;②MRI異常及癥狀性癲癇;③擬減停藥前無24 h VEEG監測及服用2種以上AEDs患者;④青少年肌陣攣癲癇綜合征(JME)。癲癇發作類型依據國際分類標準。終點為復發或至2015年12月,平均隨訪為(22.67±6.63)個月。
2 分組
根據減停藥前24 h VEEG監測正常結果分為兩組:將無發作3年以上、每年1次并連續2次24 h VEEG正常歸為2次VEEG正常組;無發作3年以上僅1次24 h VEEG正常后開始減停藥患者歸為1次VEEG正常組。
3 減停藥方法及復發后處理
減停藥前告知患者及其家屬減停藥獲益和風險,并取得知情同意后開始實施個體化撤藥方案。減停藥過程中24h VEEG出現癲癇活動者根據患者意愿暫停或繼續減藥。AEDs從一種藥開始減量,每3個月減原劑量的1/4~1/2,直至減完。首次復發時先觀察,2次及以上時恢復原始AEDs方案。
4 設備與方法
參照國際10-20系統法放置32個電極記錄24 h,時間常數0.3 s,高頻濾波70 Hz,靈敏度5 mm= 50μV。依次行睜閉眼反應、過度通氣及1~60 Hz閃光刺激誘發試驗。觀察VEEG變化及臨床行為表現。結果評估由2位腦電專家以多種導聯同步視頻回放綜合分析,并與之前的24 h VEEG結果對比。猝發的異常EEG標準:明顯不同于背景活動的局灶性或全面性癲癇性放電(棘波、尖波、尖棘慢波)。
5 統計學方法
應用SPSS 17.0統計軟件數據處理。計數資料用頻數、百分比表示,計量資料用均數±標準差、中位數、四分位數間距表示。分別采用χ2檢驗,Kaplan-Meier法比較兩組患者復發率,累積復發率;危險因素經單因素分析選擇有統計學意義的進行COX風險回歸模型分析;兩組患者減停藥中或后始終正常VEEG與出現癲癇活動VEEG的復發率比較采用χ2檢驗。推斷的檢驗水準均為α= 0.05,P值<0.05為差異有統計學意義。
結果
1 兩組癲癇減停藥患者總體的基線期資料比較
共納入95例。2次VEEG正常組63例,其中男33例;1次VEEG正常組32例,其中男19例;年齡9~45歲間。兩組年齡、性別、減停藥年齡、癲癇發作活動期、無發作時間、AEDs種類、發作類型、出生缺氧史、熱驚厥史、癲癇家族史、減停藥復發史、停藥用時及隨訪時間差異均無統計學意義(P>0.05),見表 1。

2 2次VEEG正常組與1次VEEG正常組減停藥復發率和累積復發率比較
2次VEEG正常組復發率為7.94%(5/63),2例患者于減停藥過程中第2、7個月復發,3例分別于停藥后第5天、第1個月、第5月復發。1次VEEG正常組復發率為25%(8/32),6例于減藥過程中第12、13、14、15、16、19月復發,2例分別于停藥后第1、8個月復發。兩組復發率比較差異有統計學意義(P=0.03),見表 2。Kaplan-Meier生存函數曲線顯示:撤藥后無復發率呈階梯狀逐漸下降,2次VEEG正常組曲線下降較1次VEEG正常組緩慢(圖 1);減停藥復發率隨著隨訪時間延長而逐漸增長,減藥6個月之后的兩條曲線無交叉,較直觀的表明2次VEEG正常組的復發率較1次VEEG正常組低(圖 2)。減藥后第6、12、18、24個月及終點兩組累積復發率分別是1.6% vs 0、3.1% vs 9.4%、4.8% vs 21.9%、4.8% vs 25%、7.9% vs 25%,第18、24個月及終點時兩組累積復發率差異有統計學意義(P<0.05),見表 3。




3 無發作3年以上、VEEG監測正常減停藥復發的危險因素分析
采集95例患者的生存時間(月)、生存結局及影響因素。單因素分析有統計學意義的因素:起病年齡、發作次數、減停藥復發史及VEEG出現癲癇活動(表 4)。進一步用COX回歸模型分析,定α入=0.05、α出=0.1,青春期起病、既往有減停藥復發史和減停藥中或后VEEG出現癲癇活動是復發危險因素(P<0.05),HR分別是2.404、7.186、8.222(表 5)。


4 停藥后VEEG變化與癲癇復發的關系
連續2次VEEG正常組患者減停藥后VEEG出現癲癇活動的2例均復發(100%),與減停藥前后VEEG始終正常患者復發率(4.92%)相比兩者有差異(P<0.05),VEEG異常表現為清醒期及睡眠Ⅱ期(右側中央、頂導)局灶性單發小尖波、棘波。1次VEEG正常組減停藥后VEEG出現癲癇活動的5例中4例復發(80%),與停藥前后VEEG始終正常患者復發率(19.32%)比較兩者有差異(P<0.05),2例VEEG異常表現為局灶性單發尖慢綜合波,1例為全導陣發性棘慢綜合波,1例為睡眠Ⅱ期局灶性單發棘慢綜合波(表 6)。

討論
本研究以無發作3年以上兒童、青少年及成人隱源性癲癇患者為研究對象,比較每年1次且連續2次VEEG正常組和1次VEEG正常組減停藥的復發情況并分析撤藥復發危險因素。該研究是首個以24h VEEG正常為前提,評估VEEG監測頻次差異對撤藥復發影響的研究。95例患者平均隨訪(22.67±6.63)個月,至隨訪終點2次VEEG正常組復發率7.94%低于1次VEEG正常組復發率25%,且兩組患者減停藥后第18、24個月及隨訪終點的累積復發率4.8% vs 21.9%、4.8% vs 25%、7.9% vs 25%,差異有統計學意義(P<0.05)。與其他隱源性部分性癲癇減停藥患者復發率37.85%[13]、24 h VEEG監測正常的隱源性部分性癲癇患者撤藥后1年復發率27.41%(17/62)[14]及Li等[15]報道的減停藥第12、24個月累積復發率16%、20.2%比較復發率顯著降低。Kaplan-Meier生存曲線和危險函數曲線能更直觀反映兩組間差異,提示無發作患者減停藥前連續2次VEEG正常(每年1次)對癲癇復發的預測價值高,對臨床減停藥決策有指導意義。
為什么VEEG連續2次正常較1次正常預測復發更有價值?每年1次且連續2次VEEG正常不僅僅強調監測正常的頻次,也間接反映了腦內神經元及膠質細胞是否相互適應達到的一種功能穩定狀態[16],即神經膠質細胞可塑性及穩定狀態。神經元活動如癇性放電和神經遞質、調質濃度的改變刺激星形膠質細胞受體發生形態結構(尤其是突起改變)及功能變化,改變與神經元的生理聯系,進一步適應神經元的突觸活動和維持離子平衡、神經遞質平衡。同時,星形膠質細胞自身釋放γ-氨基丁酸(GABA)遞質激活突觸外GABA受體負反饋抑制興奮狀態,增加緊張性抑制[17],促進VEEG趨于正常和達到無發作狀態。其次,AEDs在神經元遞質平衡調節中起作用,AEDs可增加EEG的β活動,減少背景活動;減停AEDs時減少β活動和低頻波活動,使其抑制性降低[18]。首次監測VEEG正常可能還會出現腦電波動現象,所以,連續2次(1次/年)VEEG監測正常時更能反映癲癇控制的狀態,較1次正常時VEEG發生波動的幾率更低。
既往有減停藥復發史作為獨立的危險因素之一,與目前僅有的一項研究結果相一致[14],對判斷減停藥后是否復發有實際的臨床指導意義。其次,青春期起病癲癇患者減停藥復發率是非青春期起病患者的2.4倍,這與以往報道的結果一致[19, 20],所以減停藥前仔細詢問患者病史對預測和評估減停藥后復發很關鍵。減停藥前、中、后VEEG始終正常較VEEG出現局灶性或全面性、單發或陣發的癲癇活動時減停藥的預后較好,故減停藥過程及停藥后間斷監測VEEG變化對判斷預后很必要。減停藥復發危險因素中癲癇無發作時間、癲癇活動期>1年、服藥種類、減停藥時間、出生缺氧史、癲癇家族史、熱驚厥史不增加撤藥復發風險,與以往結果一致[21]。
由于部分患者的臨床資料如發作頻率、出生缺血缺氧史等回顧性采集可能存在回憶偏倚,其次,受樣本量的限制,目前得出的結論可能比較有限。研究組擬跟進隨訪,跟蹤報道這部分患者的長期隨訪的結果。既往有減停藥復發史或減停藥失敗的患者更容易復發,可能與其癲癇的致病基因相關,可進一步對減停藥易復發患者是否存在某些癲癇易感基因展開研究,分析總結減停藥易復發的可能相關基因,從而更有助于臨床減停藥的實施。