引用本文： 秦家明, 倪冠中, 方子研, 陳樹達, 蔡曉東, 周列民. 三年癲癇無發作患者減藥后復發危險因素分析. 癲癇雜志, 2016, 2(3): 193-198. doi: 10.7507/2096-0247.20160036 復制
抗癲癇藥物(AEDs)治療的最終目標是達到完全無發作并且提高生活質量。癲癇發作可以導致嚴重的生理、心理和經濟負擔。某些AEDs可以干擾正常腦組織的發育，導致神經元的凋亡，神經元的再生障礙，突觸的形成，細胞分化和遷徙困難[1, 2]。并且許多AEDs對認知功能有損害[3]。因此，在控制發作的目標達到后，下一步需要考慮何時能夠將藥物逐漸減停。
近幾十年，對減藥后癲癇復發的危險因素進行了許多的研究，Meta分析結果顯示總體的復發率為12%～67%[4]。也得出了許多相關的危險因素，包括：起病年齡、癲癇發作類型和嚴重程度、發作控制前持續時間、減藥前無發作時間、多藥治療、減藥前不正常的腦電圖(EEG)、被認為是引起癲癇發作的顱腦磁共振(MRI)異常病灶、某些診斷明確的癲癇綜合征，如青少年肌陣攣性癲癇等[5-13]。但是，2015年最新一篇Meta分析報道顯示：在成年癲癇患者減藥研究中沒有高級別的證據證明部分及全面性癲癇更精確的減藥時間和復發的相關危險因素[14]。因此，本項研究的目的在于探討引起癲癇患者減藥后復發的相關危險因素。
資料與方法
1 入組患者
本項研究已經取得了中山大學附屬第一醫院倫理委員會批準通過，并且對所有入組患者進行了知情。本項研究入組患者均來源于中山大學附屬第一醫院癲癇中心，2005年1月1日-2015年9月30日就診患者。所有候選者均1～2個月回訪一次，統計截止日期為2015年9月30日。共有68例患者符合入排標準。入組標準為：①確診為癲癇，即間隔24h以上的至少2次無明顯誘發因素的癲癇發作；②在穩定的藥物治療下，連續3年達到完全無發作；③有減藥的意愿，并能夠按時回訪；④EEG沒有尖波、棘波、尖慢和棘慢復合波等癲癇波發放。排除標準為：①心因性發作，或者通過VEEG無法確診為癲癇，或者無法大腦定位的癲癇發作，多種發作表現；②既往有癲癇手術史患者(包括γ射線治療和其他微創手術)。
2 方法
所有信息經癲癇專科醫生通過病例記錄方式記錄在案。人口學信息和危險因素收集如下：性別、起病年齡、減藥前無發作時間、減藥起始后無發作持續時間、減藥時間、顱腦MRI結果、減藥前后EEG、癲癇發作類型(根據病史分為全面性、部分性和多種發作形式)、癲癇控制時服藥數量。減藥方法為每2個月減量總量的1/6～1/4。單藥治療患者減藥時間至少6個月，多藥治療患者減藥時間多數在24個月左右。所有患者均每2個月回訪一次，直至觀察期結束。所有復發患者在首次復發后均重新給予原用有效藥物治療。
3 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析。癲癇復發采用生存分析，生存時間定義為開始減藥時間至癲癇復發或觀察結束時間。刪失數據定義為減藥復發。生存峰值用于描述減藥后的復發率。Log-rank檢驗用于獨立因素分析，Cox相對危險模型用于多因素分析。所有統計數據均采用雙側檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
結果
1 患者特征
共納入68例患者。相關人口學信息見表 1。男性患者39例(57.4%)，僅有14例患者在成年期起病(＞18歲)。減藥前無發作期最長為7年(84個月)。最多見的發作類型為部分性發作。MRI異常包括：海馬硬化(Hippocampal sclerosis, HS)、局部皮層發育不良(Focal cortical dysplasia, FCD)、海綿狀血管瘤、膠質瘤。EEG異常包括：棘波、尖波、尖慢或慢波，大部分患者為單藥治療。
表1
減藥患者基本資料
Table1.
Clinical data of epilepsy patients with reducing treatment
2 癲癇復發
在減藥后，有16例患者(23.5%)出現了癲癇復發，詳細信息見表 2。所有復發患者在復發后均重新恢復原用藥物治療，其生存曲線見圖 1。在停藥后復發的患者中5例(31.25%)在減藥后1年內復發，2年內的復發率為81.25%。
表2
癲癇復發患者基本信息
Table2.
Clinical data of patients with recurrence
圖1
減藥后患者無發作時間的生存曲線
Figure1.
Cumulative probability of remaining seizure-free after antiepileptic drug withdrawal
3 危險因素
單因素分析用于癲癇復發的危險因素的分析。得到了兩個相對危險因素：HS和減藥時間(表 3)。從圖 2顯示不同的顱腦MRI表現及其復發的危險性有統計學意義(P＜0.01)，圖 3顯示為不同的發作類型之間無統計學差異(P＞0.05)。多因素回歸分析顯示見表 4，減藥時間、多藥治療、HS有統計學差異(P＜0.05)，其危險系數為0.861、2.223和2.137。
表3
復發患者Log rank危險因素分析
Table3.
Log rank analysis of relative risks in patients with recurrence
圖2
減藥患者MRI表現差異的生存曲線
Figure2.
Cumulative probability of remaining seizure-free identified from the MRI expression of patients
圖3
減藥后不同發作類型之間生存曲線
Figure3.
Cumulative probabilities of remaining seizure-free for patients with different seizure types
表4
Cox多重回歸分析癲癇復發危險因素
Table4.
COX analysis of epilepsy recurrence relative risks
討論
在本研究中，總體復發率為23.5%，并且大部分復發時間出現在開始減藥后的2年內。其他研究報道其復發率為12%～67%[4]。本研究結果出現較低的復發率，原因可能為人口學差異、隨訪時間的限制、統計學方法的不同等。我們的研究結果提示多藥治療、HS和減藥時間有較高的風險。其相對危險度為0.861、2.223和2.137。
Berg和Shinnar等在Meta分析中得出，在減藥后1年內復發率為25%[95%CI=(21%～34%)][5]。因此，ILAE推薦癲癇患者需至少2年完全無發作情況下，才可能考慮減藥治療[15]。在本研究中，我們將患者分成兩組：減藥前無發作時間≥3年和＜3年。我們并未找到期望的趨勢及減藥前無發作時間≥3年者有較低的復發率(P＞0.05)。但是，其他研究結果提示較長時間的無發作時間，患者的復發率將會更低，至少在成年患者是如此[8, 16]。我們推測造成這種差異可能有以下三個原因：首先，本癲癇中心進行減藥患者的整體情況均較好，癥狀較輕，更沒有嚴重的精神發育遲滯；其次，我們設計了嚴格的減藥標準，減藥前患者大部分行24hVEEG監測，達到無癲癇放電才考慮減藥；最后，為患者有很好的依從性，堅持每2個月復診，沒有自行減停藥物的患者出現。因此，我們認為在癲癇控制≥3年，患者依從性好，且VEEG未見癲癇放電的患者，可以考慮減藥治療，尤其是對全面性發作的患者，或者某些良性癲癇綜合征，兒童如良性中央回顳葉癲癇(Benign childhood central-temporal epilepsy，BECT)。
同其他報道一致，我們也得出多藥治療是引起癲癇復發的一個重要的危險因素[17, 18]。但其他研究也得出了相反的結果[19-22]。Daryoush Afshari得出多藥治療的病人由于對藥物的反應時間長于單藥治療患者，或者屬于賴藥性癲癇，其減藥后復發率明顯增高。這類病人往往MRI結果顯示有局部病灶，比如HS或者FCD。在本研究中，HS是最重要的引起癲癇復發的獨立危險因素，其復發率高達74.1%。眾所周知，HS是一種逐漸進展性疾病，大部分的HS性癲癇屬于難治性癲癇。其特點是剛開始用藥時反應良好，但隨著年齡的增加，疾病本身的進展，最終出現藥物難以控制，大多需要手術治療[23]。因此，如果患者診斷為HS性內側顳葉癲癇，我們建議此類病人減藥時需非常小心，盡量避免減藥。其他異常的顱腦MRI表現包括海綿狀血管瘤、局部軟化灶、動靜脈畸形、膠質瘤、腦白質異常等，并非復發的危險因素。
在本研究中，患者減藥時間過短也是引起癲癇復發的危險因素之一(P=0.012)。我們建議本中心患者減藥方法為逐漸緩慢減量，每次減量為總量的1/6～1/4，每2個月減量一次，先快后慢：一般單藥患者長于6個月，多藥患者一般為12個月以上。本中心單藥治療患者平均減藥時間為12.4個月，多藥治療患者為16.8個月。某些病人擔心復發風險，或者誘因的存在(如疲勞、飲酒、駕駛等)，長期小劑量服藥數年，盡管后期藥物濃度完全不在有效范圍之內，但這種方法能夠使患者逐漸適應減藥的過程，心理改變，盡可能的減少其復發。與之相反，Tennison和Serra等[20, 21]發現減藥時間短于9個月并不會增加癲癇復發的風險，這比本研究平均減藥時間要短。另外，其他報道也提出在減藥后1年內是癲癇最易復發的時間。因此，我們認為長時間的減藥時間可以有效的避免癲癇的復發。我們建議減藥時間均應＞1年，即使是單藥治療的患者。
目前，EEG對癲癇的診斷和判斷預后非常重要，對于癲癇撤藥，EEG的標準尚無統一標準。2001年潘光強等[24]對24例常規EEG正常的3年無發作病人進行12～24 h VEEG監測，有10例存在癲癇性異常波發放(尖波、棘波、慢波、睡眠紡錘缺如)，其中9例復發。本研究中，5例復發患者均行常規EEG，未進行VEEG監測；且5例患者復發均為部分性發作，常規EEG陽性率檢測不高。故對部分性發作的病人，減藥時最好行24 h VEEG監測，正常時停藥，可能會減少復發率。另外，需避免影響癲癇發作的誘因，如疲勞、飲酒、緊張等。
對于AEDs停藥后復發的具體原因，目前還沒有找到非常明確的機制。Armijo等[25]曾經對停藥后復發提出了兩種可能性的假設:一是癲癇患兒的機體可能缺乏保護性的機制; 二是長期藥物治療后突然停藥的戒斷綜合征。考慮到長期服藥帶來的不良反應和生活負擔，并且撤藥后復發患者重建藥物治療效果不一定差，而且撤藥可改善癲癇患者認知功能及行為能力。所以在進行了系統的評估之后，最好能逐漸撤藥。
我們認為，癲癇患者經過3年以上無發作且VEEG正常者可考慮撤藥，減藥時間至少1年或者以上。但是，對于磁共振有HS的部分性發作的患者，最好適當延長用藥時間，或者不考慮撤藥。
抗癲癇藥物(AEDs)治療的最終目標是達到完全無發作并且提高生活質量。癲癇發作可以導致嚴重的生理、心理和經濟負擔。某些AEDs可以干擾正常腦組織的發育，導致神經元的凋亡，神經元的再生障礙，突觸的形成，細胞分化和遷徙困難[1, 2]。并且許多AEDs對認知功能有損害[3]。因此，在控制發作的目標達到后，下一步需要考慮何時能夠將藥物逐漸減停。
近幾十年，對減藥后癲癇復發的危險因素進行了許多的研究，Meta分析結果顯示總體的復發率為12%～67%[4]。也得出了許多相關的危險因素，包括：起病年齡、癲癇發作類型和嚴重程度、發作控制前持續時間、減藥前無發作時間、多藥治療、減藥前不正常的腦電圖(EEG)、被認為是引起癲癇發作的顱腦磁共振(MRI)異常病灶、某些診斷明確的癲癇綜合征，如青少年肌陣攣性癲癇等[5-13]。但是，2015年最新一篇Meta分析報道顯示：在成年癲癇患者減藥研究中沒有高級別的證據證明部分及全面性癲癇更精確的減藥時間和復發的相關危險因素[14]。因此，本項研究的目的在于探討引起癲癇患者減藥后復發的相關危險因素。
資料與方法
1 入組患者
本項研究已經取得了中山大學附屬第一醫院倫理委員會批準通過，并且對所有入組患者進行了知情。本項研究入組患者均來源于中山大學附屬第一醫院癲癇中心，2005年1月1日-2015年9月30日就診患者。所有候選者均1～2個月回訪一次，統計截止日期為2015年9月30日。共有68例患者符合入排標準。入組標準為：①確診為癲癇，即間隔24h以上的至少2次無明顯誘發因素的癲癇發作；②在穩定的藥物治療下，連續3年達到完全無發作；③有減藥的意愿，并能夠按時回訪；④EEG沒有尖波、棘波、尖慢和棘慢復合波等癲癇波發放。排除標準為：①心因性發作，或者通過VEEG無法確診為癲癇，或者無法大腦定位的癲癇發作，多種發作表現；②既往有癲癇手術史患者(包括γ射線治療和其他微創手術)。
2 方法
所有信息經癲癇專科醫生通過病例記錄方式記錄在案。人口學信息和危險因素收集如下：性別、起病年齡、減藥前無發作時間、減藥起始后無發作持續時間、減藥時間、顱腦MRI結果、減藥前后EEG、癲癇發作類型(根據病史分為全面性、部分性和多種發作形式)、癲癇控制時服藥數量。減藥方法為每2個月減量總量的1/6～1/4。單藥治療患者減藥時間至少6個月，多藥治療患者減藥時間多數在24個月左右。所有患者均每2個月回訪一次，直至觀察期結束。所有復發患者在首次復發后均重新給予原用有效藥物治療。
3 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析。癲癇復發采用生存分析，生存時間定義為開始減藥時間至癲癇復發或觀察結束時間。刪失數據定義為減藥復發。生存峰值用于描述減藥后的復發率。Log-rank檢驗用于獨立因素分析，Cox相對危險模型用于多因素分析。所有統計數據均采用雙側檢驗，P值＜0.05為有統計學意義。
結果
1 患者特征
共納入68例患者。相關人口學信息見表 1。男性患者39例(57.4%)，僅有14例患者在成年期起病(＞18歲)。減藥前無發作期最長為7年(84個月)。最多見的發作類型為部分性發作。MRI異常包括：海馬硬化(Hippocampal sclerosis, HS)、局部皮層發育不良(Focal cortical dysplasia, FCD)、海綿狀血管瘤、膠質瘤。EEG異常包括：棘波、尖波、尖慢或慢波，大部分患者為單藥治療。
表1
減藥患者基本資料
Table1.
Clinical data of epilepsy patients with reducing treatment
2 癲癇復發
在減藥后，有16例患者(23.5%)出現了癲癇復發，詳細信息見表 2。所有復發患者在復發后均重新恢復原用藥物治療，其生存曲線見圖 1。在停藥后復發的患者中5例(31.25%)在減藥后1年內復發，2年內的復發率為81.25%。
表2
癲癇復發患者基本信息
Table2.
Clinical data of patients with recurrence
圖1
減藥后患者無發作時間的生存曲線
Figure1.
Cumulative probability of remaining seizure-free after antiepileptic drug withdrawal
3 危險因素
單因素分析用于癲癇復發的危險因素的分析。得到了兩個相對危險因素：HS和減藥時間(表 3)。從圖 2顯示不同的顱腦MRI表現及其復發的危險性有統計學意義(P＜0.01)，圖 3顯示為不同的發作類型之間無統計學差異(P＞0.05)。多因素回歸分析顯示見表 4，減藥時間、多藥治療、HS有統計學差異(P＜0.05)，其危險系數為0.861、2.223和2.137。
表3
復發患者Log rank危險因素分析
Table3.
Log rank analysis of relative risks in patients with recurrence
圖2
減藥患者MRI表現差異的生存曲線
Figure2.
Cumulative probability of remaining seizure-free identified from the MRI expression of patients
圖3
減藥后不同發作類型之間生存曲線
Figure3.
Cumulative probabilities of remaining seizure-free for patients with different seizure types
表4
Cox多重回歸分析癲癇復發危險因素
Table4.
COX analysis of epilepsy recurrence relative risks
討論
在本研究中，總體復發率為23.5%，并且大部分復發時間出現在開始減藥后的2年內。其他研究報道其復發率為12%～67%[4]。本研究結果出現較低的復發率，原因可能為人口學差異、隨訪時間的限制、統計學方法的不同等。我們的研究結果提示多藥治療、HS和減藥時間有較高的風險。其相對危險度為0.861、2.223和2.137。
Berg和Shinnar等在Meta分析中得出，在減藥后1年內復發率為25%[95%CI=(21%～34%)][5]。因此，ILAE推薦癲癇患者需至少2年完全無發作情況下，才可能考慮減藥治療[15]。在本研究中，我們將患者分成兩組：減藥前無發作時間≥3年和＜3年。我們并未找到期望的趨勢及減藥前無發作時間≥3年者有較低的復發率(P＞0.05)。但是，其他研究結果提示較長時間的無發作時間，患者的復發率將會更低，至少在成年患者是如此[8, 16]。我們推測造成這種差異可能有以下三個原因：首先，本癲癇中心進行減藥患者的整體情況均較好，癥狀較輕，更沒有嚴重的精神發育遲滯；其次，我們設計了嚴格的減藥標準，減藥前患者大部分行24hVEEG監測，達到無癲癇放電才考慮減藥；最后，為患者有很好的依從性，堅持每2個月復診，沒有自行減停藥物的患者出現。因此，我們認為在癲癇控制≥3年，患者依從性好，且VEEG未見癲癇放電的患者，可以考慮減藥治療，尤其是對全面性發作的患者，或者某些良性癲癇綜合征，兒童如良性中央回顳葉癲癇(Benign childhood central-temporal epilepsy，BECT)。
同其他報道一致，我們也得出多藥治療是引起癲癇復發的一個重要的危險因素[17, 18]。但其他研究也得出了相反的結果[19-22]。Daryoush Afshari得出多藥治療的病人由于對藥物的反應時間長于單藥治療患者，或者屬于賴藥性癲癇，其減藥后復發率明顯增高。這類病人往往MRI結果顯示有局部病灶，比如HS或者FCD。在本研究中，HS是最重要的引起癲癇復發的獨立危險因素，其復發率高達74.1%。眾所周知，HS是一種逐漸進展性疾病，大部分的HS性癲癇屬于難治性癲癇。其特點是剛開始用藥時反應良好，但隨著年齡的增加，疾病本身的進展，最終出現藥物難以控制，大多需要手術治療[23]。因此，如果患者診斷為HS性內側顳葉癲癇，我們建議此類病人減藥時需非常小心，盡量避免減藥。其他異常的顱腦MRI表現包括海綿狀血管瘤、局部軟化灶、動靜脈畸形、膠質瘤、腦白質異常等，并非復發的危險因素。
在本研究中，患者減藥時間過短也是引起癲癇復發的危險因素之一(P=0.012)。我們建議本中心患者減藥方法為逐漸緩慢減量，每次減量為總量的1/6～1/4，每2個月減量一次，先快后慢：一般單藥患者長于6個月，多藥患者一般為12個月以上。本中心單藥治療患者平均減藥時間為12.4個月，多藥治療患者為16.8個月。某些病人擔心復發風險，或者誘因的存在(如疲勞、飲酒、駕駛等)，長期小劑量服藥數年，盡管后期藥物濃度完全不在有效范圍之內，但這種方法能夠使患者逐漸適應減藥的過程，心理改變，盡可能的減少其復發。與之相反，Tennison和Serra等[20, 21]發現減藥時間短于9個月并不會增加癲癇復發的風險，這比本研究平均減藥時間要短。另外，其他報道也提出在減藥后1年內是癲癇最易復發的時間。因此，我們認為長時間的減藥時間可以有效的避免癲癇的復發。我們建議減藥時間均應＞1年，即使是單藥治療的患者。
目前，EEG對癲癇的診斷和判斷預后非常重要，對于癲癇撤藥，EEG的標準尚無統一標準。2001年潘光強等[24]對24例常規EEG正常的3年無發作病人進行12～24 h VEEG監測，有10例存在癲癇性異常波發放(尖波、棘波、慢波、睡眠紡錘缺如)，其中9例復發。本研究中，5例復發患者均行常規EEG，未進行VEEG監測；且5例患者復發均為部分性發作，常規EEG陽性率檢測不高。故對部分性發作的病人，減藥時最好行24 h VEEG監測，正常時停藥，可能會減少復發率。另外，需避免影響癲癇發作的誘因，如疲勞、飲酒、緊張等。
對于AEDs停藥后復發的具體原因，目前還沒有找到非常明確的機制。Armijo等[25]曾經對停藥后復發提出了兩種可能性的假設:一是癲癇患兒的機體可能缺乏保護性的機制; 二是長期藥物治療后突然停藥的戒斷綜合征。考慮到長期服藥帶來的不良反應和生活負擔，并且撤藥后復發患者重建藥物治療效果不一定差，而且撤藥可改善癲癇患者認知功能及行為能力。所以在進行了系統的評估之后，最好能逐漸撤藥。
我們認為，癲癇患者經過3年以上無發作且VEEG正常者可考慮撤藥，減藥時間至少1年或者以上。但是，對于磁共振有HS的部分性發作的患者，最好適當延長用藥時間，或者不考慮撤藥。
