癲癇是一種神經系統常見疾病，絕大多數癲癇患者可以通過藥物控制發作，但是仍有約1/3患者為藥物難治性癲癇，在難治性癲癇中絕大多數為顳葉癲癇。對顳葉癲癇動物模型的研究有助于了解其發病機制、腦電改變及病理生理特點，為尋找其治療方法有一定幫助。現就顳葉癲癇動物模型的制作方法、行為學表現、腦電改變及病理特征進行總結。目前常用顳葉癲癇動物模型有海人酸模型和匹羅卡品模型，兩種模型均可以通過系統給藥和局部給藥方式實現，可以誘發急性癲癇持續狀態，之后出現反復自發發作從而形成慢性癲癇模型。兩種模型均可引發海馬起源的癇樣放電，造成海馬神經元變性、膠質細胞增生及苔蘚纖維出芽，與人類顳葉癲癇相似。
引用本文： 朱飛, 郎森陽, 王群. 顳葉癲癇動物模型. 癲癇雜志, 2016, 2(2): 151-154. doi: 10.7507/2096-0247.20160029 復制
癲癇是一種神經系統常見疾病，全世界大約有5 000萬癲癇患者[1]，其中70%~80%患者可以通過藥物治療控制發作，但是仍有約1/3患者為藥物難治性癲癇[2]。在難治性癲癇中絕大多數是顳葉癲癇[3, 4]。對于顳葉癲癇來說，約70%的患者具有藥物抵抗性[5, 6]。對顳葉癲癇模型的研究可以幫助我們認識這種難治性疾病，了解顳葉癲癇發生后行為學特征、腦電變化及組織病理學改變[7]，并幫助我們明確顳葉癲癇的起源和演變，為尋找治療方法以及手術定位起到一定幫助[8, 9]。
顳葉癲癇是部分性癲癇的主要類型[7]，主要表現為起源于海馬、內嗅皮層或杏仁核的復雜部分發作[10]，常常在初始腦部損傷(如癲癇持續狀態、腦炎、外傷或高熱驚厥等)后出現自發性癲癇發作，期間存在一個不恒定的潛伏期，可以是數周、數月甚至數年[11]。顳葉內側結構改變、海馬硬化是顳葉癲癇的主要病理改變[12]。理想的顳葉癲癇動物模型應具備顳葉癲癇的以海馬和杏仁核為起源的癥狀學特征；病理上特異的海馬損傷和海馬硬化；自發性反復發作；對大部分抗癲癇藥物耐受。目前尚無一種動物模型能完全模擬人類顳葉癲癇的所有臨床、病理及生理學等特征，有幾種類型動物模型與人類顳葉癲癇相似，被廣泛應用于顳葉癲癇的研究，最常見的有給予化學物質如谷氨酸受體激動劑海人酸(Kainic acid，KA)、膽堿能受體激動劑匹羅卡品(Pilocarpine，PILO)、破傷風毒素等的化學致癇模型，以及電刺激杏仁核或海馬的電點燃模型，其中以KA模型和PILO模型最常用。本研究主要介紹KA和PILO顳葉癲癇模型。
顳葉癲癇模型分為兩種類型：癇性發作模型和癲癇模型。癇性發作模型表現為神經毒性物質導致的一次急性全面發作，而癲癇模型以刺激后出現反復自發性癲癇發作為特征。KA或PILO均可以在注射后誘發急性癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)，在SE后數天到數周絕大多數動物會發展成為反復自發癲癇發作[13]。
KA和PILO均可以通過系統給藥和局部給藥兩種方式實現，系統給藥可以通過腹腔、皮下及靜脈給藥實現，以腹腔注射最常見。系統給藥的優點是操作方便，但是存在諸多缺點：① 神經損害不集中，損傷范圍廣，涉及到海馬以外區域；② 形成雙側海馬損傷，而人類顳葉癲癇往往是單側受損；③ 死亡率高；④ 對于小鼠而言，系統給藥的模型成功率及存活率低[14, 15]。局部給藥可以通過海馬、杏仁核或皮層局部注射來實現，損傷較局限、集中，而且局部給藥引發單側海馬硬化，這與人類顳葉癲癇病理表現更為相似。但是顱內給藥需要麻醉和手術，相比系統給藥來說技術要求高而且費時。
顳葉癲癇動物模型通常選取大鼠作為研究對象，在某些實驗中也選用小鼠作為研究對象[16, 17]。多數實驗選取200~325 g或P40~60鼠齡的SD或Wistar大鼠作為研究對象[7, 18-20]。以下主要介紹大鼠顳葉癲癇動物模型。
1 海人酸顳葉癲癇模型
KA是一種具有強烈興奮作用和致癇作用的離子型谷氨酸受體激動劑，通過作用于突觸后膜非NMDA受體，產生興奮性突觸后電位，導致癲癇發作。KA模型最初由Ben-Ari發明[21, 22]，目前被廣泛應用顳葉癲癇。
1.1 模型操作
1.1.1 系統給藥
大鼠麻醉后腹腔注射KA(5 mg/kg)，大約30 ~ 120 min大鼠出現SE。如果不出現發作可每隔1 h追加相同劑量，直至出現SE。一般注射1~4次后可以出現SE。SE持續1 h后腹腔注射地西泮終止發作(4 mg/kg)，如果發作仍不能控制可以24 h內追加相同劑量[23]。
1.1.2 局部給藥
局部給藥可以通過海馬、杏仁核、皮層或側腦室給藥實現，其中以海馬給藥最常見。
海馬局部給藥步驟：大鼠麻醉后將其俯臥位固定于立體定向儀上，剪除頭部毛發，局部消毒。沿大鼠頭部正中線切開頭皮約10 mm切口，用雙氧水腐蝕顱骨上腱膜及顱骨外膜，暴露前囟及冠狀縫。立體定向微量注射器注射KA(4 μg/kg)。注射點為 左側海馬CA3區：前囟后3.0~3.5 mm，中線旁1.4~ 2.2 mm，皮層下3.5~4.0 mm[14, 18]。調整微量注射器注射速度，使KA在10 min內緩慢、勻速注射完畢，留置5 min后緩慢退出注射器。采用相同立體坐標在右側海馬CA3區用不銹鋼雙極導聯記錄腦電放電。
1.2 行為學特征
海馬注射KA通常在注射后5~60 min出現急性期驚厥性SE[24-29]。SE定義為4~5級發作至少持續5 min，期間沒有恢復正常行為[30]。急性期動物表現為靜止不動，之后出現面部陣攣(Ⅰ級)[31]，咀嚼和點頭動作(Ⅱ級)，濕狗樣甩頭、單側或雙側前肢陣攣(Ⅲ~Ⅳ級)，四肢陣攣或跌倒(Ⅴ級)[11, 29, 32, 33]。之后發作頻率逐漸減少，程度減輕，進入靜止期，動物精神萎靡，進食活動減少。3~4周后進入慢性期，動物表現為每周1~3次的Ⅰ~Ⅴ級自發性反復發作。杏仁核注射KA的發作形式與海馬注射類似，但是在上述癥狀基礎上還可以出現流涎和眼球突出等表現。
1.3 腦電特征
KA注射后約10 min在海馬可以出現癇樣放電，在癲癇發作之前海馬腦電圖(EEG)已經發生改變，表現為陣發性爆發節律、發作間期尖波、30~50 Hz的γ震蕩。之后出現起源于海馬的癇樣放電，表現為棘波、棘慢波和多棘慢波發放，逐漸波及到同側杏仁核，并最終擴散到對側杏仁核、海馬和額葉皮質[34-36]。杏仁核注射KA后同樣出現癇樣放電，擴散到皮層、同側海馬，之后擴散到對側杏仁核和對側海馬[21, 22]。
1.4 病理特征
KA顳葉癲癇模型引發海馬、嗅皮層和丘腦內側核的細胞死亡。KA海馬給藥引起海馬CA3和齒狀回DG區破壞最嚴重，而CA1區相對保留完整[37, 38]。KA杏仁核給藥同樣引發以注射點和海馬CA3區為主的神經變性[14]，并且可以引發類似的海馬神經退行性變[21, 22, 39]。鏡下觀察可見急性期神經元變性壞死，并逐漸出現膠質細胞增生。進入慢性期后齒狀回出現苔蘚纖維出芽并進行性增加。
2 匹羅卡品顳葉癲癇模型
PILO(毛果蕓香堿)是一種膽堿能受體激動劑，具有強烈的神經興奮作用。PILO模型具有藥物難治性特點，是一種理想的顳葉癲癇動物模型[40]。
2.1 模型操作
2.1.1 系統給藥
在給予PILO之前通常首先腹腔注射氯化鋰以增強PILO的作用，減少其用量，從而減少副作用，并預先給予阿托品以減少PILO的外周膽堿能作用。具體步驟如下：腹腔注射氯化鋰(127 mg/kg)，12~24 h后腹腔注射阿托品(1 mg/kg)和PILO(380 mg/kg)，之后動物出現Ⅲ~ Ⅴ級癲癇發作，甚至SE，可以持續30~120 min[41, 42]，如果注射PILO 30 min后仍無發作，可以每隔30 min追加一到兩次半量PILO(190 mg/kg)，從開始注射到出現SE需要最長4 h。SE持續1 h后腹腔注射地西泮(5 mg/kg)終止發作[19, 23]。
2.1.2 局部給藥
具體步驟與注射點與KA模型類似。PILO濃度0.5 mg/mL，注射速度0.05 μL/min。 可以通過EEG監測，當EEG顯示有持續＞2 min的棘波或尖波發放時即停止給藥。這種給藥方式匹魯卡品劑量小，死亡率低[19, 43]。
2.2 行為學表現
Scorza等[44]報道大鼠系統給予PILO后的行為學和EEG改變分為3個階段：① 注射后24 h—急性損傷期，出現邊緣系統癲癇持續狀態。② 注射后4~44 d—靜止期，表現為正常EEG和行為學特征；③ 慢性階段伴隨自發復發性癲癇(Spontaneously recurrent seizures，SRS)。SRS的主要發作表現類似成人復雜部分發作，每周發作1~3次。慢性期癲癇發作頻率在不同大鼠呈現出不同的特點，有幾種不同的發作模式，如表現為在數周或數月內間斷出現低頻率的發作；每天均有發作；或者表現為短時間內集中數次頻繁發作。
2.3 腦電特征
PILO和KA癲癇動物模型EEG特征。海馬局部或系統注射PILO后，均首先在海馬出現癲癇樣放電[41, 42, 45, 46]。急性期注射PILO后海馬出現顯著δ節律取代背景活動，并且皮層出現低電壓快活動。這些活動逐漸進展為高幅快活動，并在海馬出現尖波。尖波活動擴散到皮層，并演變成癇性發作。在發作間期每3~5 min復發一次，在注射后50~60 min后出現持續放電。這種模式的電活動持續幾個小時，并可能演變成為一個模式，即一個相對平坦背景下的周期性放電[13, 23, 45]。
2.4 病理特征
海馬注射PILO后主要出現海馬為主的神經退行性變，出現神經元變性、海馬硬化和軸突重塑，而系統給藥會出現更為廣泛的形態學改變，分布于丘腦、中腦黑質、齒狀回門區、大腦皮層、嗅皮層以及杏仁核[47]。PILO模型在數分鐘至數小時內會引發急性細胞死亡，神經細胞損害主要發生在海馬皮層的椎體細胞和顆粒細胞，而其他細胞層的中間神經元同樣可以受損。急性期主要病灶位于表面的新皮層區域、海馬門區、梨狀皮層和屏狀核。SE后8 h，在這些區域的損傷繼續發展，并且在內嗅皮層、杏仁核、下丘腦腹側核等區域損傷更明顯。 損傷不僅局限于SE后最初的幾個小時或幾天，在接下來的數周和數月之內會繼續發展到腦部其他區域，引發慢性神經退行性病變，丘腦常常是容易受累的區域[13, 48]。
PILO引發的細胞形態學改變最常出現在海馬，齒狀回顆粒細胞層樹突和海馬GABA能中間神經元樹突分布會發生改變。其他的形態學改變可能是反應性的而不是直接損傷。在這種變化中，海馬DG區內分子層出現苔蘚纖維出芽、顆粒細胞分散、神經重塑、顆粒細胞基底樹突增長是最常見的幾種表現[13, 48, 49]。PILO誘導神經元和神經膠質細胞的神經化學物質的改變，這反過來也可以改變細胞的內環境、受體的表達水平、營養因子、酶和細胞骨架中的蛋白質,以及大分子的磷酸化狀態等[44]。細胞死亡以及驚厥狀態可以引發膠質細胞增生。這些綜合因素會導致大腦受損以及興奮性的持續增高。同時，癲癇發作后由于促進增殖的神經因子上調、神經肽Y增加等會引發神經再生及神經結構重塑[7]。
3 電刺激顳葉癲癇模型
采用電點燃模型制作顳葉癲癇模型，連續數天反復刺激從而形成慢性永久性興奮狀態，形成自發性癲癇。該模型將雙極電極埋入邊緣系統，應用閾下持續刺激邊緣結構，如杏仁核、海馬和內嗅皮質[45]。同樣可以造成神經元損傷、膠質增生、神經變性以及苔蘚纖維出芽[50]，CA1、CA3、內嗅皮層和神經元密度降低[51]。該方法的優點是可以選擇大腦特定區域，電量參數可以人為控制，并且可以進行多點刺激。然而，電點燃模型方法費時[52]，并且不形成海馬硬化，其病理改變與人類顳葉不同，而且很少出現慢性自發癲癇發作，基于以上原因該模型的有效性得到質疑[53]。
4 結語
顳葉癲癇為難治性癲癇的主要類型，對顳葉癲癇動物模型的研究有助于尋找其治療方法。目前經典的顳葉癲癇模型主要為KA和PILO動物模型，兩種模型均可以形成以海馬為起源的癇樣放電，以及以海馬、顳葉損傷為特征的行為學改變，在SE之后出現慢性反復自發發作，并造成以海馬損害為主的神經元變性、膠質細胞增生及苔蘚纖維出芽，與人類顳葉癲癇特征相似，可以作為研究顳葉癲癇的基礎。
癲癇是一種神經系統常見疾病，全世界大約有5 000萬癲癇患者[1]，其中70%~80%患者可以通過藥物治療控制發作，但是仍有約1/3患者為藥物難治性癲癇[2]。在難治性癲癇中絕大多數是顳葉癲癇[3, 4]。對于顳葉癲癇來說，約70%的患者具有藥物抵抗性[5, 6]。對顳葉癲癇模型的研究可以幫助我們認識這種難治性疾病，了解顳葉癲癇發生后行為學特征、腦電變化及組織病理學改變[7]，并幫助我們明確顳葉癲癇的起源和演變，為尋找治療方法以及手術定位起到一定幫助[8, 9]。
顳葉癲癇是部分性癲癇的主要類型[7]，主要表現為起源于海馬、內嗅皮層或杏仁核的復雜部分發作[10]，常常在初始腦部損傷(如癲癇持續狀態、腦炎、外傷或高熱驚厥等)后出現自發性癲癇發作，期間存在一個不恒定的潛伏期，可以是數周、數月甚至數年[11]。顳葉內側結構改變、海馬硬化是顳葉癲癇的主要病理改變[12]。理想的顳葉癲癇動物模型應具備顳葉癲癇的以海馬和杏仁核為起源的癥狀學特征；病理上特異的海馬損傷和海馬硬化；自發性反復發作；對大部分抗癲癇藥物耐受。目前尚無一種動物模型能完全模擬人類顳葉癲癇的所有臨床、病理及生理學等特征，有幾種類型動物模型與人類顳葉癲癇相似，被廣泛應用于顳葉癲癇的研究，最常見的有給予化學物質如谷氨酸受體激動劑海人酸(Kainic acid，KA)、膽堿能受體激動劑匹羅卡品(Pilocarpine，PILO)、破傷風毒素等的化學致癇模型，以及電刺激杏仁核或海馬的電點燃模型，其中以KA模型和PILO模型最常用。本研究主要介紹KA和PILO顳葉癲癇模型。
顳葉癲癇模型分為兩種類型：癇性發作模型和癲癇模型。癇性發作模型表現為神經毒性物質導致的一次急性全面發作，而癲癇模型以刺激后出現反復自發性癲癇發作為特征。KA或PILO均可以在注射后誘發急性癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)，在SE后數天到數周絕大多數動物會發展成為反復自發癲癇發作[13]。
KA和PILO均可以通過系統給藥和局部給藥兩種方式實現，系統給藥可以通過腹腔、皮下及靜脈給藥實現，以腹腔注射最常見。系統給藥的優點是操作方便，但是存在諸多缺點：① 神經損害不集中，損傷范圍廣，涉及到海馬以外區域；② 形成雙側海馬損傷，而人類顳葉癲癇往往是單側受損；③ 死亡率高；④ 對于小鼠而言，系統給藥的模型成功率及存活率低[14, 15]。局部給藥可以通過海馬、杏仁核或皮層局部注射來實現，損傷較局限、集中，而且局部給藥引發單側海馬硬化，這與人類顳葉癲癇病理表現更為相似。但是顱內給藥需要麻醉和手術，相比系統給藥來說技術要求高而且費時。
顳葉癲癇動物模型通常選取大鼠作為研究對象，在某些實驗中也選用小鼠作為研究對象[16, 17]。多數實驗選取200~325 g或P40~60鼠齡的SD或Wistar大鼠作為研究對象[7, 18-20]。以下主要介紹大鼠顳葉癲癇動物模型。
1 海人酸顳葉癲癇模型
KA是一種具有強烈興奮作用和致癇作用的離子型谷氨酸受體激動劑，通過作用于突觸后膜非NMDA受體，產生興奮性突觸后電位，導致癲癇發作。KA模型最初由Ben-Ari發明[21, 22]，目前被廣泛應用顳葉癲癇。
1.1 模型操作
1.1.1 系統給藥
大鼠麻醉后腹腔注射KA(5 mg/kg)，大約30 ~ 120 min大鼠出現SE。如果不出現發作可每隔1 h追加相同劑量，直至出現SE。一般注射1~4次后可以出現SE。SE持續1 h后腹腔注射地西泮終止發作(4 mg/kg)，如果發作仍不能控制可以24 h內追加相同劑量[23]。
1.1.2 局部給藥
局部給藥可以通過海馬、杏仁核、皮層或側腦室給藥實現，其中以海馬給藥最常見。
海馬局部給藥步驟：大鼠麻醉后將其俯臥位固定于立體定向儀上，剪除頭部毛發，局部消毒。沿大鼠頭部正中線切開頭皮約10 mm切口，用雙氧水腐蝕顱骨上腱膜及顱骨外膜，暴露前囟及冠狀縫。立體定向微量注射器注射KA(4 μg/kg)。注射點為 左側海馬CA3區：前囟后3.0~3.5 mm，中線旁1.4~ 2.2 mm，皮層下3.5~4.0 mm[14, 18]。調整微量注射器注射速度，使KA在10 min內緩慢、勻速注射完畢，留置5 min后緩慢退出注射器。采用相同立體坐標在右側海馬CA3區用不銹鋼雙極導聯記錄腦電放電。
1.2 行為學特征
海馬注射KA通常在注射后5~60 min出現急性期驚厥性SE[24-29]。SE定義為4~5級發作至少持續5 min，期間沒有恢復正常行為[30]。急性期動物表現為靜止不動，之后出現面部陣攣(Ⅰ級)[31]，咀嚼和點頭動作(Ⅱ級)，濕狗樣甩頭、單側或雙側前肢陣攣(Ⅲ~Ⅳ級)，四肢陣攣或跌倒(Ⅴ級)[11, 29, 32, 33]。之后發作頻率逐漸減少，程度減輕，進入靜止期，動物精神萎靡，進食活動減少。3~4周后進入慢性期，動物表現為每周1~3次的Ⅰ~Ⅴ級自發性反復發作。杏仁核注射KA的發作形式與海馬注射類似，但是在上述癥狀基礎上還可以出現流涎和眼球突出等表現。
1.3 腦電特征
KA注射后約10 min在海馬可以出現癇樣放電，在癲癇發作之前海馬腦電圖(EEG)已經發生改變，表現為陣發性爆發節律、發作間期尖波、30~50 Hz的γ震蕩。之后出現起源于海馬的癇樣放電，表現為棘波、棘慢波和多棘慢波發放，逐漸波及到同側杏仁核，并最終擴散到對側杏仁核、海馬和額葉皮質[34-36]。杏仁核注射KA后同樣出現癇樣放電，擴散到皮層、同側海馬，之后擴散到對側杏仁核和對側海馬[21, 22]。
1.4 病理特征
KA顳葉癲癇模型引發海馬、嗅皮層和丘腦內側核的細胞死亡。KA海馬給藥引起海馬CA3和齒狀回DG區破壞最嚴重，而CA1區相對保留完整[37, 38]。KA杏仁核給藥同樣引發以注射點和海馬CA3區為主的神經變性[14]，并且可以引發類似的海馬神經退行性變[21, 22, 39]。鏡下觀察可見急性期神經元變性壞死，并逐漸出現膠質細胞增生。進入慢性期后齒狀回出現苔蘚纖維出芽并進行性增加。
2 匹羅卡品顳葉癲癇模型
PILO(毛果蕓香堿)是一種膽堿能受體激動劑，具有強烈的神經興奮作用。PILO模型具有藥物難治性特點，是一種理想的顳葉癲癇動物模型[40]。
2.1 模型操作
2.1.1 系統給藥
在給予PILO之前通常首先腹腔注射氯化鋰以增強PILO的作用，減少其用量，從而減少副作用，并預先給予阿托品以減少PILO的外周膽堿能作用。具體步驟如下：腹腔注射氯化鋰(127 mg/kg)，12~24 h后腹腔注射阿托品(1 mg/kg)和PILO(380 mg/kg)，之后動物出現Ⅲ~ Ⅴ級癲癇發作，甚至SE，可以持續30~120 min[41, 42]，如果注射PILO 30 min后仍無發作，可以每隔30 min追加一到兩次半量PILO(190 mg/kg)，從開始注射到出現SE需要最長4 h。SE持續1 h后腹腔注射地西泮(5 mg/kg)終止發作[19, 23]。
2.1.2 局部給藥
具體步驟與注射點與KA模型類似。PILO濃度0.5 mg/mL，注射速度0.05 μL/min。 可以通過EEG監測，當EEG顯示有持續＞2 min的棘波或尖波發放時即停止給藥。這種給藥方式匹魯卡品劑量小，死亡率低[19, 43]。
2.2 行為學表現
Scorza等[44]報道大鼠系統給予PILO后的行為學和EEG改變分為3個階段：① 注射后24 h—急性損傷期，出現邊緣系統癲癇持續狀態。② 注射后4~44 d—靜止期，表現為正常EEG和行為學特征；③ 慢性階段伴隨自發復發性癲癇(Spontaneously recurrent seizures，SRS)。SRS的主要發作表現類似成人復雜部分發作，每周發作1~3次。慢性期癲癇發作頻率在不同大鼠呈現出不同的特點，有幾種不同的發作模式，如表現為在數周或數月內間斷出現低頻率的發作；每天均有發作；或者表現為短時間內集中數次頻繁發作。
2.3 腦電特征
PILO和KA癲癇動物模型EEG特征。海馬局部或系統注射PILO后，均首先在海馬出現癲癇樣放電[41, 42, 45, 46]。急性期注射PILO后海馬出現顯著δ節律取代背景活動，并且皮層出現低電壓快活動。這些活動逐漸進展為高幅快活動，并在海馬出現尖波。尖波活動擴散到皮層，并演變成癇性發作。在發作間期每3~5 min復發一次，在注射后50~60 min后出現持續放電。這種模式的電活動持續幾個小時，并可能演變成為一個模式，即一個相對平坦背景下的周期性放電[13, 23, 45]。
2.4 病理特征
海馬注射PILO后主要出現海馬為主的神經退行性變，出現神經元變性、海馬硬化和軸突重塑，而系統給藥會出現更為廣泛的形態學改變，分布于丘腦、中腦黑質、齒狀回門區、大腦皮層、嗅皮層以及杏仁核[47]。PILO模型在數分鐘至數小時內會引發急性細胞死亡，神經細胞損害主要發生在海馬皮層的椎體細胞和顆粒細胞，而其他細胞層的中間神經元同樣可以受損。急性期主要病灶位于表面的新皮層區域、海馬門區、梨狀皮層和屏狀核。SE后8 h，在這些區域的損傷繼續發展，并且在內嗅皮層、杏仁核、下丘腦腹側核等區域損傷更明顯。 損傷不僅局限于SE后最初的幾個小時或幾天，在接下來的數周和數月之內會繼續發展到腦部其他區域，引發慢性神經退行性病變，丘腦常常是容易受累的區域[13, 48]。
PILO引發的細胞形態學改變最常出現在海馬，齒狀回顆粒細胞層樹突和海馬GABA能中間神經元樹突分布會發生改變。其他的形態學改變可能是反應性的而不是直接損傷。在這種變化中，海馬DG區內分子層出現苔蘚纖維出芽、顆粒細胞分散、神經重塑、顆粒細胞基底樹突增長是最常見的幾種表現[13, 48, 49]。PILO誘導神經元和神經膠質細胞的神經化學物質的改變，這反過來也可以改變細胞的內環境、受體的表達水平、營養因子、酶和細胞骨架中的蛋白質,以及大分子的磷酸化狀態等[44]。細胞死亡以及驚厥狀態可以引發膠質細胞增生。這些綜合因素會導致大腦受損以及興奮性的持續增高。同時，癲癇發作后由于促進增殖的神經因子上調、神經肽Y增加等會引發神經再生及神經結構重塑[7]。
3 電刺激顳葉癲癇模型
采用電點燃模型制作顳葉癲癇模型，連續數天反復刺激從而形成慢性永久性興奮狀態，形成自發性癲癇。該模型將雙極電極埋入邊緣系統，應用閾下持續刺激邊緣結構，如杏仁核、海馬和內嗅皮質[45]。同樣可以造成神經元損傷、膠質增生、神經變性以及苔蘚纖維出芽[50]，CA1、CA3、內嗅皮層和神經元密度降低[51]。該方法的優點是可以選擇大腦特定區域，電量參數可以人為控制，并且可以進行多點刺激。然而，電點燃模型方法費時[52]，并且不形成海馬硬化，其病理改變與人類顳葉不同，而且很少出現慢性自發癲癇發作，基于以上原因該模型的有效性得到質疑[53]。
4 結語
顳葉癲癇為難治性癲癇的主要類型，對顳葉癲癇動物模型的研究有助于尋找其治療方法。目前經典的顳葉癲癇模型主要為KA和PILO動物模型，兩種模型均可以形成以海馬為起源的癇樣放電，以及以海馬、顳葉損傷為特征的行為學改變，在SE之后出現慢性反復自發發作，并造成以海馬損害為主的神經元變性、膠質細胞增生及苔蘚纖維出芽，與人類顳葉癲癇特征相似，可以作為研究顳葉癲癇的基礎。