離子通道是體內興奮性調節的物質基礎。其結構和/或功能異常，是癲癇的重要發病機制之一。鉀通道是其中分布最廣、類型最多的一類離子通道，目前已有多項研究證實鉀通道與癲癇之間關系密切。現主要對鉀通道結構與分類、鉀通道異常及其相關的癲癇作一綜述，從而為闡明癲癇的發病機制提供依據，為研制新型抗癲癇藥物提供理論基礎。
引用本文： 徐嵐, 吳洵昳, 唐興華, 洪震. 鉀通道與癲癇. 癲癇雜志, 2016, 2(2): 136-140. doi: 10.7507/2096-0247.20160026 復制
離子通道是體內興奮性調節的物質基礎。其結構和/或功能異常，引起細胞內外離子分布失衡，導致大腦神經元的異常持續興奮性增高和過度同步化放電，是癲癇的重要發病機制之一。在眾多離子通道中，鉀通道是分布最廣、類型最多的一類離子通道，參與維持細胞靜息膜電位和調節動作電位復極化過程，決定動作電位的發放頻率和幅度。因此，研究鉀通道與癲癇的關系，將對癲癇的診斷和治療產生深遠影響。現將目前研究較多的幾種鉀離子通道及其與癲癇發生的相關性綜述如下。
1 鉀通道的結構與分類
鉀通道家族成員眾多，在哺乳動物中由約80個基因編碼。所有成員結構頗為類似，由形成通道孔的α亞基和輔助的β亞基組成，α亞基由六個跨膜的α螺旋(S1～S6)、一個保守的選擇性的離子孔區以及在胞漿內的N末端和C末端組成，不同類型的鉀通道跨膜片段數目有所不同；β亞基是一個沒有跨膜序列的四聚體，可以通過加速鉀電流失活或變更鉀通道表面表達而改變α亞基的功能。按跨膜片段數(Transmembrane segment number)的不同，鉀通道可分為：內向整流鉀通道(Inward rectifier potassium channel,Kir) 、雙孔域鉀通道(Two-pore domain potassium channels,K2P)、電壓門控鉀通道(Voltage-gated potassium channels,Kv)、鈣激活性鉀通道(Calcium-activated potassium channel,KCa)等，見表 1[1, 2]。
表1
鉀通道家族與亞單位
表2
部分鉀通道亞型、基因及相關癲癇
2 鉀通道異常與癲癇
神經元靜息電位的維持、動作電位的發生和發展均與K+在細胞內外正常分布密切相關。當鉀通道開放，促進K+外流，引起神經細胞復極化和超極化，抑制神經元的爆發性放電；反之，鉀通道阻斷或下調，增加神經元的興奮性，誘發癲癇[3]。鉀通道基因的突變可導致多種疾病，如長QT綜合征、先天性耳聾、發作性共濟失調和癲癇等，這些疾病被統稱為鉀通道病(表 2)。
鉀通道基因突變時可引起癲癇，許多致癇劑如戊四氮、樹突毒素、4-氨基吡啶等通過鉀通道起作用也可證明鉀通道與癲癇之間的關系。戊四氮加速鉀通道從失活向開放轉變的時間，使動作電位的閾值減小。4-氨基吡啶也常被用來制造癲癇動物模型，它是Kv1、Kv3、Kv4通道的阻斷劑。當使用4-氨基吡啶致癇后，相應胞內Ca2+濃度明顯升高，而Kv4通道mRNA和蛋白的表達下降，說明可能當Kv4表達下降后，鉀電流減少，通過復雜的生化機制使得胞內Ca2+超載，神經元興奮性增高[4]。
2.1 電壓門控鉀通道
Kv是鉀通道中最大的家族，在人類中分為12個亞家族Kv1～12。Kv控制K+外流，與動作電位的復極化和超極化有關，從而限制神經元的興奮性[5]。
最早發現與癲癇相關的鉀通道基因是編碼Kv1.1的Kcna1，使小鼠在出生后3周出現類似于邊緣葉癲癇發作的發作形式，這些小鼠海馬CA3區域的神經元表現出高興奮性。在人類中，Kv1.1通道突變主要引起發作性共濟失調l型 (Episodic ataxia type 1,EA-l)，該疾病在中樞和外周均具有高興奮 性，導致部分性癲癇發作和肌纖維搐顫。Kv1.1通道在神經遞質釋放、動作電位產生和軸索沖動傳導中都發揮重要作用。目前發現的突變主要為錯義突變，致病基因的突變可能減少了鉀通道的表達或者改變了鉀通道激活、失活的電壓，從而產生了一系列的臨床癥狀[6]。近年來，更有研究發現Kv1.1與癲癇猝死(Sudden unexplained death in epilepsy,SUDEP) 有關。缺乏Kv1.1鉀通道的小鼠表現出嚴重的癲癇發作和早夭。盡管Kv1.1主要在大腦中表達，而在小鼠心肌中表達極少，但是敲除Kv1.1的小鼠在發作間期表現出惡性心律失常，房室傳導阻滯時間呈5倍延長，并且伴有心動過緩和室性早搏。敲除Kv1.1的小鼠在癲癇發作時房室傳導阻滯的頻率明顯增多，從而易于發生猝死。盡管該類小鼠心肌結構沒有異常，但是Kv1.1分布于迷走神經近節旁段，可能引起副交感神經功能紊亂，從而導致神經系統對心臟自律系統的調節失控。因此，編碼Kv1.1的Kcna1可能也是人類癲癇猝死的一個重要基因[7]。早期研究認為Kv1.2與Kv1.1在腦細胞中構成異構體共表達，當Kv1.1突變時，使Kv1.2也失去功能，從而在EA-I發病中發揮作用[8]。隨后的研究發現，僅Kv1.2通道喪失功能已足以增加神經元的興奮性，使用抗癲癇藥物治療致癇小鼠后，其海馬神經元上表達下調的Kv1.2蛋白也在一定程度上恢復了表達水平[9, 10]。目前還沒有在癲癇患者中發現明確的Kv1.2的突變，因此一般認為Kv1.2在Kv1.1受損時起到替補作用[11]。
鉀通道基因KCNQ2和KCNQ3，屬于Kv7 通道，可以引起良性家族性新生兒驚厥(Benign familial neonatal-infantile seizures ,BFNC) [12]。KCNQ2和KCNQ3基因相互作用，二者共同裝配表達所形成的二聚體產物，即為M型鉀通道，M通道是一種慢激活/失活的Kv，因其可被M受體激動劑抑制而得名。它的活動可導致細胞在接受興奮性沖動后只產生一個動作電位，阻斷M通道則可使神經元輕度去極化，并在接受興奮性沖動后產生多個動作電位[13]。盡管BFNC在出生后3個月左右常能緩解甚至不再發作，但在成年后癲癇發生可能性增高至16%，說明KCNQ2/Q3是癲癇的易感基因。目前發現的KCNQ2相關突變有38種，KCNQ3有4種[14-16]。
Zhang 等發現Kv12.2是海馬錐體神經元興奮性的一個有力調節者。Kv12通道家族自多細胞生物發育起即留存至今，而Kv12.2在海馬及皮層錐體神經元上高表達。由于其超極化的電壓活化特性，敲除Kv12.2的基因或者將該通道阻滯后，明顯降低了錐體神經元的興奮閾值。Kv12.2基因敲除的小鼠則表現出持續的神經元興奮性增高，包括頻繁的發作間期棘波、自發性發作以及對致癇劑五甲烯四氮唑的敏感性增高[17]。
2.2 內向整流鉀通道
Kir是鉀通道中功能較為特殊的一類，通過其內向整流作用，使得K+流入細胞內的效率遠比流出細胞外高。Kir通道亞家族分為Kir 1～7，其與癲癇的關系已經由許多研究證實。生理狀況下，當細胞外鉀(離子)濃度([K+]0)升高時，存在于神經膠質細胞上的Kir通道開放，K+內流，緩沖了細胞外過度的鉀負荷；病理狀態下，這種平衡作用失調，局部K+失衡，[K+]0異常增高，靜息電位偏離K+平衡電位，成為癇性發作的基礎[18]。
Kir通道亞家族成員眾多，何種亞家族引起癲癇發生尚無定論。編碼Kir 3.1的KCNJ3發生突變，可引起失神發作[19]；KCNJ6突變的小鼠則使Kir通道失去對K+的選擇性[20]；KCNJ10基因發生突變時,增加了癲癇易感性[21]；而KCNJ11的變異引起了全身性癲癇發作[22]。有學者利用膜片鉗技術發現，顳葉癲癇患者硬化海馬星形膠質細胞上Kir 4.1對于細胞外K+([K+]0)緩沖能力降低，而細胞外K+濃度([K+]0)微摩爾水平的升高就可以急劇增加癲癇樣活動的發生[23]。本課題組的研究則發現Kir 2.3通道在慢性顳葉癲癇大鼠海馬中表達下降，可能是導致癲癇反復發作的機制之一[24]。
2.3 鈣激活性鉀通道
根據電導特性，KCa可分為三大亞型[25]：大電導激活KCa通道(Large conductance activation KCa,BK,100～300 PS)、中間電導激活KCa通道(Intermediate conductance activation KCa,IK,25～100 PS)和小電導激活KCa通道(Small conductance activation KCa,SK,2～25 PS)。BK電導強大、對Ca2+ 敏感性高，對其研究最多。BK在中樞神經系統中分布廣泛，主要位于初級投射纖維的末梢；在皮層和海馬中，其在谷氨酸能神經末梢的分布要遠多于γ-氨基丁酸(γ-aminobutyris acid,GABA)能神經末梢，在海馬齒狀突的苔蘚纖維中也為數不少[26]。
BK表現為明顯的電壓依賴性和胞內Ca2+依賴性，膜去極化和細胞內鈣濃度增加均可激活BK。BK將膜電位和細胞內鈣濃度這兩種細胞信號形式耦聯起來，作為一種重要的反饋機制調節胞內離子平衡及細胞興奮性。通過BK，K+外流增加、神經元復極加速，興奮性降低，BK失去功能則導致神經元興奮性增高，引起顳葉癲癇、強直陣攣發作和酒精戒斷性發作。阻斷BK通道同樣亦導致癲癇發作和癲癇持續狀態。但是，矛盾的是，BK功能上調也會誘發癲癇發作。在人類，當編碼BK通道的KCNMA1基因發生突變時，引起特發性全面性癲癇發作(主要表現為失神發作，部分表現為強直發作)和陣發性運動障礙[27]。這一突變以BK功能上調為特征，表現為其對Ca2+ 的敏感性增高，電壓依賴于鈣依賴的通道活性增加，膜電流增加，通道平均開放時間增加。由此可見，BK功能復雜，其功能上調或者下降均可以成為藥物治療相應類別癲癇發作的分子靶點[25]。
SK的主要作用則是產生超極化的后電位。當神經毒素apamin阻斷SK活動時，使海馬神經元產生癲癇樣活動[28]。但是對其使用激動劑EBIO時，則抑制了這種癲癇樣活動[29]。
2.4 雙孔域鉀通道
K2P主要包括形成孔域的4種亞型：TWIK,，TASK，TRAAK和TREK 通道[30]。K2P通道參與細胞的弱電流，因此對細胞興奮性可能影響不大，但也在動物失神癲癇模型中發現了一項突變，累及TASK3[31]。
2.5 鉀通道β亞基與癲癇
既往研究多涉及鉀通道α亞基的突變與癲癇發作的關系，但編碼輔助亞基β2的KCNAB2發生變異也可引起癲癇發作，許多有此變異的個體表現為發育障礙、部分性或全身性的癲癇發作。在相應基因缺失的小鼠中，也表現出與人類類似的癲癇發作形式。β亞基的減少會直接導致細胞膜表面功能性通道的減少，引起動作電位的延長，Ca2+ 內流和神經遞質釋放的增加，導致神經元過度興奮[32]。
2.6 鉀通道開放劑與阻滯劑
利用鉀通道的這些特性，鉀通道開放劑成為治療癲癇的潛在藥物作用靶點。最早發現的便是KATP (Kir 6.x)通道開放劑——克羅卡林(Cromakalim)。據報道它可以抑制癲癇樣放電，減少由于神經毒素引起的癲癇發作。但KATP通道在心臟和血管中也廣泛存在，具有顯著的外周副作用，因此尚不能應用于臨床。瑞替加濱(Retigabine)也是一種鉀通道的開放劑。過去一直認為瑞替加濱是通過GABA發揮抑制性作用，但后來這一觀點被推翻。研究發現，瑞替加濱通過KCNQ2和KCNQ3編碼形成的M通道產生強大的鉀電流，使靜息膜電位向超極化方向發展，減少神經元的興奮性[32]。目前瑞替加濱已被FDA批準用于18歲及以上成人部分性癲癇發作的添加治療[33]。甲氯氨苯酸(Meclofenamate)和雙氯芬酸(Diclofenac)這兩種非甾體類抗炎藥也是KCNQ2/Q3的開放劑，可以降低皮層神經元的興奮性，將來或可作為抗癲癇藥物的選擇之一[34]。ICA-105665是近年來新研究的KCNQ2/Q3和KCNQ3/Q5通道的開放劑，已在人體試驗中證實了其能顯著降低光敏性癲癇患者的電癲癇反應，且該效應與劑量相關[35, 36]。
如前所述，BK功能上調或下調均可能引起相應的癲癇發作。BK基因突變引起通道功能上調和特發性全面性癲癇發作，那么阻滯BK就可以抑制癲癇發作。乙琥胺就是針對神經元BK的抑制劑。而另一種BK的抑制劑騰毒素(Paxilline)也在動物實驗中證實了其抗癲癇療效[37, 38]。唑尼沙胺則由于其具有一定的激活BK通道的功能，從而在那些BK通道失活導致的癲癇發作如顳葉癲癇中發揮療效。而我們的研究也發現對慢性顳葉癲癇大鼠使用Kir 2.3通道的開放劑替尼達普(Tenidap)后，Kir 2.3 mRNA和蛋白表達增加，表明替尼達普除具有Kir2.3通道開放作用之外，還可能通過增加Kir 2.3蛋白的表達，使受損的內向整流作用得到一定程度的恢復，維持靜息膜電位，降低神經元興奮性，最終可能減少癇樣放電的產生[24]。
3 結語
由此可見，鉀通道與癲癇發病密切相關。不僅少數特發性癲癇明確由鉀通道基因突變所致，癥狀性癲癇等亦與鉀通道蛋白表達及結構和/或功能的變化息息相關。而鉀通道僅是眾多離子通道中的一類。研究離子通道，對于我們探索癲癇發病機制和發掘更具有針對性的新型抗癲癇藥物，將具有重要意義。
離子通道是體內興奮性調節的物質基礎。其結構和/或功能異常，引起細胞內外離子分布失衡，導致大腦神經元的異常持續興奮性增高和過度同步化放電，是癲癇的重要發病機制之一。在眾多離子通道中，鉀通道是分布最廣、類型最多的一類離子通道，參與維持細胞靜息膜電位和調節動作電位復極化過程，決定動作電位的發放頻率和幅度。因此，研究鉀通道與癲癇的關系，將對癲癇的診斷和治療產生深遠影響。現將目前研究較多的幾種鉀離子通道及其與癲癇發生的相關性綜述如下。
1 鉀通道的結構與分類
鉀通道家族成員眾多，在哺乳動物中由約80個基因編碼。所有成員結構頗為類似，由形成通道孔的α亞基和輔助的β亞基組成，α亞基由六個跨膜的α螺旋(S1～S6)、一個保守的選擇性的離子孔區以及在胞漿內的N末端和C末端組成，不同類型的鉀通道跨膜片段數目有所不同；β亞基是一個沒有跨膜序列的四聚體，可以通過加速鉀電流失活或變更鉀通道表面表達而改變α亞基的功能。按跨膜片段數(Transmembrane segment number)的不同，鉀通道可分為：內向整流鉀通道(Inward rectifier potassium channel,Kir) 、雙孔域鉀通道(Two-pore domain potassium channels,K2P)、電壓門控鉀通道(Voltage-gated potassium channels,Kv)、鈣激活性鉀通道(Calcium-activated potassium channel,KCa)等，見表 1[1, 2]。
表1
鉀通道家族與亞單位
表2
部分鉀通道亞型、基因及相關癲癇
2 鉀通道異常與癲癇
神經元靜息電位的維持、動作電位的發生和發展均與K+在細胞內外正常分布密切相關。當鉀通道開放，促進K+外流，引起神經細胞復極化和超極化，抑制神經元的爆發性放電；反之，鉀通道阻斷或下調，增加神經元的興奮性，誘發癲癇[3]。鉀通道基因的突變可導致多種疾病，如長QT綜合征、先天性耳聾、發作性共濟失調和癲癇等，這些疾病被統稱為鉀通道病(表 2)。
鉀通道基因突變時可引起癲癇，許多致癇劑如戊四氮、樹突毒素、4-氨基吡啶等通過鉀通道起作用也可證明鉀通道與癲癇之間的關系。戊四氮加速鉀通道從失活向開放轉變的時間，使動作電位的閾值減小。4-氨基吡啶也常被用來制造癲癇動物模型，它是Kv1、Kv3、Kv4通道的阻斷劑。當使用4-氨基吡啶致癇后，相應胞內Ca2+濃度明顯升高，而Kv4通道mRNA和蛋白的表達下降，說明可能當Kv4表達下降后，鉀電流減少，通過復雜的生化機制使得胞內Ca2+超載，神經元興奮性增高[4]。
2.1 電壓門控鉀通道
Kv是鉀通道中最大的家族，在人類中分為12個亞家族Kv1～12。Kv控制K+外流，與動作電位的復極化和超極化有關，從而限制神經元的興奮性[5]。
最早發現與癲癇相關的鉀通道基因是編碼Kv1.1的Kcna1，使小鼠在出生后3周出現類似于邊緣葉癲癇發作的發作形式，這些小鼠海馬CA3區域的神經元表現出高興奮性。在人類中，Kv1.1通道突變主要引起發作性共濟失調l型 (Episodic ataxia type 1,EA-l)，該疾病在中樞和外周均具有高興奮 性，導致部分性癲癇發作和肌纖維搐顫。Kv1.1通道在神經遞質釋放、動作電位產生和軸索沖動傳導中都發揮重要作用。目前發現的突變主要為錯義突變，致病基因的突變可能減少了鉀通道的表達或者改變了鉀通道激活、失活的電壓，從而產生了一系列的臨床癥狀[6]。近年來，更有研究發現Kv1.1與癲癇猝死(Sudden unexplained death in epilepsy,SUDEP) 有關。缺乏Kv1.1鉀通道的小鼠表現出嚴重的癲癇發作和早夭。盡管Kv1.1主要在大腦中表達，而在小鼠心肌中表達極少，但是敲除Kv1.1的小鼠在發作間期表現出惡性心律失常，房室傳導阻滯時間呈5倍延長，并且伴有心動過緩和室性早搏。敲除Kv1.1的小鼠在癲癇發作時房室傳導阻滯的頻率明顯增多，從而易于發生猝死。盡管該類小鼠心肌結構沒有異常，但是Kv1.1分布于迷走神經近節旁段，可能引起副交感神經功能紊亂，從而導致神經系統對心臟自律系統的調節失控。因此，編碼Kv1.1的Kcna1可能也是人類癲癇猝死的一個重要基因[7]。早期研究認為Kv1.2與Kv1.1在腦細胞中構成異構體共表達，當Kv1.1突變時，使Kv1.2也失去功能，從而在EA-I發病中發揮作用[8]。隨后的研究發現，僅Kv1.2通道喪失功能已足以增加神經元的興奮性，使用抗癲癇藥物治療致癇小鼠后，其海馬神經元上表達下調的Kv1.2蛋白也在一定程度上恢復了表達水平[9, 10]。目前還沒有在癲癇患者中發現明確的Kv1.2的突變，因此一般認為Kv1.2在Kv1.1受損時起到替補作用[11]。
鉀通道基因KCNQ2和KCNQ3，屬于Kv7 通道，可以引起良性家族性新生兒驚厥(Benign familial neonatal-infantile seizures ,BFNC) [12]。KCNQ2和KCNQ3基因相互作用，二者共同裝配表達所形成的二聚體產物，即為M型鉀通道，M通道是一種慢激活/失活的Kv，因其可被M受體激動劑抑制而得名。它的活動可導致細胞在接受興奮性沖動后只產生一個動作電位，阻斷M通道則可使神經元輕度去極化，并在接受興奮性沖動后產生多個動作電位[13]。盡管BFNC在出生后3個月左右常能緩解甚至不再發作，但在成年后癲癇發生可能性增高至16%，說明KCNQ2/Q3是癲癇的易感基因。目前發現的KCNQ2相關突變有38種，KCNQ3有4種[14-16]。
Zhang 等發現Kv12.2是海馬錐體神經元興奮性的一個有力調節者。Kv12通道家族自多細胞生物發育起即留存至今，而Kv12.2在海馬及皮層錐體神經元上高表達。由于其超極化的電壓活化特性，敲除Kv12.2的基因或者將該通道阻滯后，明顯降低了錐體神經元的興奮閾值。Kv12.2基因敲除的小鼠則表現出持續的神經元興奮性增高，包括頻繁的發作間期棘波、自發性發作以及對致癇劑五甲烯四氮唑的敏感性增高[17]。
2.2 內向整流鉀通道
Kir是鉀通道中功能較為特殊的一類，通過其內向整流作用，使得K+流入細胞內的效率遠比流出細胞外高。Kir通道亞家族分為Kir 1～7，其與癲癇的關系已經由許多研究證實。生理狀況下，當細胞外鉀(離子)濃度([K+]0)升高時，存在于神經膠質細胞上的Kir通道開放，K+內流，緩沖了細胞外過度的鉀負荷；病理狀態下，這種平衡作用失調，局部K+失衡，[K+]0異常增高，靜息電位偏離K+平衡電位，成為癇性發作的基礎[18]。
Kir通道亞家族成員眾多，何種亞家族引起癲癇發生尚無定論。編碼Kir 3.1的KCNJ3發生突變，可引起失神發作[19]；KCNJ6突變的小鼠則使Kir通道失去對K+的選擇性[20]；KCNJ10基因發生突變時,增加了癲癇易感性[21]；而KCNJ11的變異引起了全身性癲癇發作[22]。有學者利用膜片鉗技術發現，顳葉癲癇患者硬化海馬星形膠質細胞上Kir 4.1對于細胞外K+([K+]0)緩沖能力降低，而細胞外K+濃度([K+]0)微摩爾水平的升高就可以急劇增加癲癇樣活動的發生[23]。本課題組的研究則發現Kir 2.3通道在慢性顳葉癲癇大鼠海馬中表達下降，可能是導致癲癇反復發作的機制之一[24]。
2.3 鈣激活性鉀通道
根據電導特性，KCa可分為三大亞型[25]：大電導激活KCa通道(Large conductance activation KCa,BK,100～300 PS)、中間電導激活KCa通道(Intermediate conductance activation KCa,IK,25～100 PS)和小電導激活KCa通道(Small conductance activation KCa,SK,2～25 PS)。BK電導強大、對Ca2+ 敏感性高，對其研究最多。BK在中樞神經系統中分布廣泛，主要位于初級投射纖維的末梢；在皮層和海馬中，其在谷氨酸能神經末梢的分布要遠多于γ-氨基丁酸(γ-aminobutyris acid,GABA)能神經末梢，在海馬齒狀突的苔蘚纖維中也為數不少[26]。
BK表現為明顯的電壓依賴性和胞內Ca2+依賴性，膜去極化和細胞內鈣濃度增加均可激活BK。BK將膜電位和細胞內鈣濃度這兩種細胞信號形式耦聯起來，作為一種重要的反饋機制調節胞內離子平衡及細胞興奮性。通過BK，K+外流增加、神經元復極加速，興奮性降低，BK失去功能則導致神經元興奮性增高，引起顳葉癲癇、強直陣攣發作和酒精戒斷性發作。阻斷BK通道同樣亦導致癲癇發作和癲癇持續狀態。但是，矛盾的是，BK功能上調也會誘發癲癇發作。在人類，當編碼BK通道的KCNMA1基因發生突變時，引起特發性全面性癲癇發作(主要表現為失神發作，部分表現為強直發作)和陣發性運動障礙[27]。這一突變以BK功能上調為特征，表現為其對Ca2+ 的敏感性增高，電壓依賴于鈣依賴的通道活性增加，膜電流增加，通道平均開放時間增加。由此可見，BK功能復雜，其功能上調或者下降均可以成為藥物治療相應類別癲癇發作的分子靶點[25]。
SK的主要作用則是產生超極化的后電位。當神經毒素apamin阻斷SK活動時，使海馬神經元產生癲癇樣活動[28]。但是對其使用激動劑EBIO時，則抑制了這種癲癇樣活動[29]。
2.4 雙孔域鉀通道
K2P主要包括形成孔域的4種亞型：TWIK,，TASK，TRAAK和TREK 通道[30]。K2P通道參與細胞的弱電流，因此對細胞興奮性可能影響不大，但也在動物失神癲癇模型中發現了一項突變，累及TASK3[31]。
2.5 鉀通道β亞基與癲癇
既往研究多涉及鉀通道α亞基的突變與癲癇發作的關系，但編碼輔助亞基β2的KCNAB2發生變異也可引起癲癇發作，許多有此變異的個體表現為發育障礙、部分性或全身性的癲癇發作。在相應基因缺失的小鼠中，也表現出與人類類似的癲癇發作形式。β亞基的減少會直接導致細胞膜表面功能性通道的減少，引起動作電位的延長，Ca2+ 內流和神經遞質釋放的增加，導致神經元過度興奮[32]。
2.6 鉀通道開放劑與阻滯劑
利用鉀通道的這些特性，鉀通道開放劑成為治療癲癇的潛在藥物作用靶點。最早發現的便是KATP (Kir 6.x)通道開放劑——克羅卡林(Cromakalim)。據報道它可以抑制癲癇樣放電，減少由于神經毒素引起的癲癇發作。但KATP通道在心臟和血管中也廣泛存在，具有顯著的外周副作用，因此尚不能應用于臨床。瑞替加濱(Retigabine)也是一種鉀通道的開放劑。過去一直認為瑞替加濱是通過GABA發揮抑制性作用，但后來這一觀點被推翻。研究發現，瑞替加濱通過KCNQ2和KCNQ3編碼形成的M通道產生強大的鉀電流，使靜息膜電位向超極化方向發展，減少神經元的興奮性[32]。目前瑞替加濱已被FDA批準用于18歲及以上成人部分性癲癇發作的添加治療[33]。甲氯氨苯酸(Meclofenamate)和雙氯芬酸(Diclofenac)這兩種非甾體類抗炎藥也是KCNQ2/Q3的開放劑，可以降低皮層神經元的興奮性，將來或可作為抗癲癇藥物的選擇之一[34]。ICA-105665是近年來新研究的KCNQ2/Q3和KCNQ3/Q5通道的開放劑，已在人體試驗中證實了其能顯著降低光敏性癲癇患者的電癲癇反應，且該效應與劑量相關[35, 36]。
如前所述，BK功能上調或下調均可能引起相應的癲癇發作。BK基因突變引起通道功能上調和特發性全面性癲癇發作，那么阻滯BK就可以抑制癲癇發作。乙琥胺就是針對神經元BK的抑制劑。而另一種BK的抑制劑騰毒素(Paxilline)也在動物實驗中證實了其抗癲癇療效[37, 38]。唑尼沙胺則由于其具有一定的激活BK通道的功能，從而在那些BK通道失活導致的癲癇發作如顳葉癲癇中發揮療效。而我們的研究也發現對慢性顳葉癲癇大鼠使用Kir 2.3通道的開放劑替尼達普(Tenidap)后，Kir 2.3 mRNA和蛋白表達增加，表明替尼達普除具有Kir2.3通道開放作用之外，還可能通過增加Kir 2.3蛋白的表達，使受損的內向整流作用得到一定程度的恢復，維持靜息膜電位，降低神經元興奮性，最終可能減少癇樣放電的產生[24]。
3 結語
由此可見，鉀通道與癲癇發病密切相關。不僅少數特發性癲癇明確由鉀通道基因突變所致，癥狀性癲癇等亦與鉀通道蛋白表達及結構和/或功能的變化息息相關。而鉀通道僅是眾多離子通道中的一類。研究離子通道，對于我們探索癲癇發病機制和發掘更具有針對性的新型抗癲癇藥物，將具有重要意義。
