引用本文： 李秋鳳, 陳陽美, 曾可斌, 肖飛, 洪思琦. 線粒體腦肌病11例臨床分析. 癲癇雜志, 2016, 2(1): 18-23. doi: 10.7507/2096-0247.20160004 復制
線粒體病是最常見的先天性代謝性疾病，其發病率約為1/5 000，據報道大約200個新生兒中就有1個有線粒體DNA突變[1]。線粒體病的發生與線粒體呼吸鏈和氧化磷酸化作用密切相關。線粒體病中只引起神經肌肉癥狀的，稱線粒體肌病，如同時累及到腦部，則稱線粒體腦肌病。常見的線粒體腦肌病類型有：線粒體腦肌病伴有高乳酸血癥和卒中樣發作(Mitochondrial encephalomyopathylactic acidosis-andstroke-like episodes，MELAS)，肌陣攣癲癇及破碎紅纖維綜合征(Myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers, MERRF)，線粒體聚合酶基因(DNA polymerase gamma gene，POLG)突變相關綜合征，亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh disease)[2]。線粒體腦肌病的臨床表現多種多樣，常伴有癲癇的發作，還可以引起糖尿病、耳聾、貧血、胃功能紊亂等。線粒體病的診斷比較困難，分子基因、乳酸等指標正常亦不能排除此病，因此聯合使用多種檢查手段如神經影像學、代謝功能檢測、組織學、生化學、肌肉或肝組織活檢對確診線粒體病很有幫助[3]。線粒體病的治療以對癥治療為主，包括基本的支持治療、生酮飲食、抗氧化劑、呼吸鏈輔因子和抗癲癇藥物。基因治療尚未獲得確切證據，僅有少數動物實驗結果[4]。線粒體癲癇的預后很差，迫切需要新的治療方法和新型藥物。
為提高對本病的認識水平，現將重慶醫科大學附屬兒童醫院、附屬第一醫院、附屬第二醫院1998年2月-2014年6月入院經肌肉活檢或基因檢測證實的11例線粒體腦肌病病例的相關資料報道如下。
資料與方法
收集重慶醫科大學附屬兒童醫院、附屬第一醫院、附屬第二醫院1998年2月-2014年6月入院的經肌肉活檢或基因檢測證實的線粒體腦肌病患者，回顧分析其一般資料、臨床表現、實驗室檢查、影像學資料、肌肉活檢和基因檢測結果，以及治療和預后等，復習文獻并總結線粒體腦肌病的臨床特點。
結果
1 一般資料
11例患者中男6例，女5例；年齡5～41歲，平均17歲。病程21d～7年5個月，平均病程2年10個月。其中1例有家族史，該患者有一姐姐7歲時因“抽搐、肌無力”夭折，具體發病原因不清楚。其余均否認相關家族病史。首診誤診為腦炎者4例，多發性硬化者2例，缺氧缺血性腦病者1例；另4例無誤診。
2 臨床特點
①起病形式:發作性起病9例(82%)，表現為反復抽搐或強直發作；余2例(18%)為隱匿起病，表現為進行性發展的肢體無力。②誘因: 1例(9%)為口服藥物(具體不詳)，2例(18%)為受涼，另8例(73%)無明顯誘因。③首發癥狀:全身強直陣攣發作者6例(55%)，局部肢體抽搐者2例(18%)，強直發作者1例(9%)，卒中樣發作者2例(18%)；伴有頭痛7例(64%)，伴有視物模糊2例(18%)，出現幻視1例(9%)；表現為癲癇持續狀態1例(9%)。④臨床表現：病程中出現癲癇發作者10例(91%)，其中癲癇發作由局部發展至全身者1例(10%)，最終發展為癲癇持續狀態者4例(40%)；發育較同齡落后者2例(18%)，病程中出現頭痛8例(73%)，肢體無力8例(73%)，反應能力、認知功能或智力下降者6例(55%)，視力下降6例(55%)，聽力減退2例(18%)，吐詞不清或不能言語者2例(18%)，出現精神癥狀2例(18%)。
3 實驗室檢查
本組患者除2例(隱匿起病)未行血清乳酸水平測定外，余9例中8例靜息狀態下血清乳酸水平均出現升高，取該8例患者歷次住院檢測的最高水平為3.50～12.00 mmol/L，平均5.65 mmol/L(正常參考值0.70～2.10 mmol/L)，該組患者均未行運動后血清乳酸水平測定。本組2例(隱匿起病)未行任何心肌酶譜指標檢查，余9例有4例監測到血清肌酸激酸升高，取該4例患者歷次住院檢測的最高水平為277～1 387 U/L、平均842.5 U/L(正常參考值20～140 U/L)，其中3例監測到血清乳酸脫氫酶水平升高，取該3例患者歷次住院檢測的最高水平為306～449.1 U/L，平均366.4 U/L(正常參考值110～220 U/L)。
4 影像學檢查
本組2例患者(隱匿起病)未行顱磁共振(MRI)檢查，9例行MRI檢查后均發現異常，主要表現為顱內多發長T1、長T2信號，FLAIR序列呈高信號，其中6例擴散加權成像(DWI)呈高信號。9例MRI顯示病灶均未處于血管分布區，其中病變位于幕上者9例，以頂葉(9例)、顳葉(6例)、枕葉(7例)、額葉(5例)和側腦室周圍(2例)為主；位于幕下者1例，病灶位于小腦。見圖 1。本組1例患者未行腦電圖(EEG)檢查，10例中僅1例EEG未見明顯異常，9例EEG均呈現慢活動增多，并監測到尖波、棘波、尖-慢波或棘-慢波等癇樣波。11例患者中2例行肌電圖檢查，1例提示右大魚際肌、肱二頭肌、腓腸肌、股四頭肌神經源性損害；1例提示右肱二頭肌，左股四頭肌，左腓腸肌肌源性損害。
圖1
腦MRI(T2 FLAIR序列)
a.枕葉及丘腦病灶；b.頂葉、枕葉及半卵圓中心病灶；d.頂葉、枕葉病灶; e.枕葉病灶
Figure1. Brain magnetic resonance imaging(T2WI)a. Occipital lobe and thalamus lesions; b. Parietal lobe lesions; c. Parietal lobe, occipital lobe and centrum semiovale lesions; d. Parietal and occipital lobe lesions; e. Occipital lobe lesions
5 肌肉活檢及基因檢測
11例有6例行肌肉組織活檢檢查，患者均行肱二頭肌開放式肌肉組織活檢術，行Gomori染色、HE染色、NADH酶染色、ATP酶染色、細胞色素C氧化酶(COX)染色、PAS染色、琥珀酸脫氫酶(SDH)染色、油紅O(ORO)染色、脂肪染色(SBB)酸性磷酸酶染色等。6例均在光學顯微鏡觀察下發現典型的破碎紅纖維(Ragged red muscle fibers, RRF)，見圖 2。11例中有6例行分子遺傳學檢測，采用全血加抗凝劑作為標本送檢，均于線粒體DNA m.3243位點上發現A > G致病突變，符合線粒體腦肌病MELAS的基因突變類型(圖 3)。
圖2
患者肌肉活檢可見破碎紅纖維
a. SDH染色×200；b. COX染色×100；c. MGT染色×400；d. HE染色×400；e. HE染色×200；f. SDH染色×200
Figure2. Visible red broken fibers in muscle biopsiesa. SDH×200;b. COX×100;c. MGT×400;d. HE×400;e. HE×200;f. SDH×200
圖3
線粒體DNAm.3243位點A > G突變
Figure3.
Mitochondrial DNA m. 3243 lociA > Gmutation
6 治療和預后
本組出現癲癇發作10例患者均給予抗癲癇藥物(AEDs)治療以及其他一些藥物對癥支持治療，如左卡尼汀、輔酶Q10、三磷酸腺苷、B族維生素、肌苷、氨基酸、精氨酸等。其中3例使用AEDs如丙戊酸、卡馬西平、左乙拉西坦，在住院期間癲癇發作得以控制(出院后未在隨訪，情況不詳)。另7例使用AEDs后均出現癲癇復發，再次入院，1例在將丙戊酸調整為左乙拉西坦以后，住院期間癲癇發作得以控制(于2014年12月出院，出院至今尚未出現癲癇發作)。6例患者經反復調整藥物后，使用2～3種AEDs治療的情況下，4例于住院期間癲癇發作得以控制(2例失訪，2例于2014年11-12月期間出院，出院至今尚未出現癲癇發作)；1例出院后仍有反復的局灶性發作；1例因病情加重住院期間死亡。
本組患者中1例表現為進行性肌力下降，反復住院5次，經左卡尼汀、輔酶Q10、B族維生素、三磷酸腺苷、復合輔酶、精氨酸等對癥支持治療后，每次出院均較入院有好轉，但仍呈現出進行性肌力下降的表現。病程中出現肌力下降的患者共8例，其中4例于出院時肌力恢復到正常，3例于出院時肌力均有不同程度的恢復，1例住院期間死亡。
病程中出現智力、認知功能或反應能力下降的患者有6例，視力減退6例，聽力下降2例，吐詞不清或不能言語的患者2例，出現精神癥狀的患者2例。
討論
1962年由Luft首次采用改良Gomori Trichrome染色發現肌纖維中有破碎紅纖維，并且診斷了首例線粒體肌病，繼而發現此類線粒體病也可以同時累及中樞神經系統，引起多種類型的線粒體腦肌病。1977年由Shapria首次提出線粒體腦肌病的診斷標準。上世紀80年代，Wallece在Leber遺傳性視神經病變中證實了線粒體DNA的點突變。隨后Holt在線粒體腦肌病中證實有mtDNA的減失從而使人們對線粒體病有了進一步的認識。
根據本組11例患者的臨床表現，可將線粒體腦肌病的臨床特點歸納為:兒童或成人都可以發病，可呈發作性起病，也可呈漸進性起病；可無明顯誘因，也可由受涼或勞累誘發(18%)。臨床主要表現為癲癇發作(91%)、卒中樣發作(73%)、頭痛(73%)、智力或認知障礙(55%)和視覺癥狀(55%)。其中癲癇發作表現為全身強直陣攣發作(60%)，局灶發作(20%)或強直發作(10%)，部分患者最終發展為癲癇持續狀態(40%)。亦有發育落后(18%)、精神癥狀(18%)和聽力下降、吐詞不清等其他神經功能缺損癥狀(36%)。可見線粒體腦肌病的臨床表現并不典型，且癥狀復雜多樣。線粒體腦肌病常伴有癲癇發作，多見于兒童，在報道有生化確診證據的線粒體病患者中，癲癇的發生率為35%~60%[5]，同時有1/3的難治性癲癇患者有線粒體功能紊亂的生化證據[6]。線粒體腦肌病患者癲癇發作的表現形式也是多種多樣的，包括伴或不伴意識障礙的運動型癲癇，如單純或復雜性部分發作，發展至雙側的陣攣發作，部分或全身肌陣攣發作以及其他非運動型癥狀等。
本組患者首診誤診率達64%，其中誤診為腦炎者4例(36%)，多發性硬化者2例(18%)，缺氧缺血性腦病者1例(9%)。由此可見，由于線粒體腦肌病的臨床不典型，誤診率較高，極易誤診為腦炎或其他脫髓鞘性腦病。結合線粒體腦肌病患者具有病情反復發作、進行性加重的特點，同時聯合使用多種檢查手段如神經影像學、代謝功能檢測、組織學、生化學、肌肉和基因監測對確診線粒體腦肌病很有幫助。
本組行血清乳酸水平測定的9例患者中有8例均呈顯著升高(89%)，血清或腦脊液中過多的乳酸來源于線粒體中丙酮酸氧化機制被破壞而產生的過多的丙酮酸，如果血清或腦脊液的乳酸水平持續升高，結合癲癇發作、骨骼肌易疲勞等癥狀，應考慮線粒體腦肌病的可能[7]，同時由于線粒體功能紊亂后過多產生的丙酮酸在血清中也部分轉變為丙氨酸，高丙氨酸血癥亦具有提示意義。心肌酶譜是反映肌纖維壞死程度的重要生化指標。本組9例行心肌酶譜檢查的患者中有4例監測到血清肌酸激酸升高(44%)，3例監測到血清乳酸脫氫酶水平升高(33%)，這與國內外報道[8, 9]一致，提示線粒體腦肌病可存在肌纖維壞死。本組僅2例行肌電圖檢查的患者均提示有異常，1例提示神經源性損害；1例提示肌源性損害。提示線粒體腦肌病患者肌電圖可表現為肌源性或神經源性損害，且部分可以合并有周圍神經病變[5]，所以臨床中應該重視對線粒體腦肌病患者進行神經傳導速度測定，以便早期發現周圍神經病變。
線粒體腦肌病主要累及非主要顱內動脈分布區域(頂葉、顳葉、枕葉等)，且具有顱內多部位同時受累的特點。本組中9例患者行MRI檢查后均發現異常，主要表現為顱內多發長T1、長T2信號，FLAIR呈高信號，其中6例患者擴散加權成像(DWI)呈高信號(67%)；顯示為頂葉、顳葉、枕葉、額葉、側腦室周圍或小腦等部位同時受累，但受累部位與腦血管分布無明顯相關性，這是其與腦血管疾病相鑒別的一個重要特點。由于線粒體腦肌病的顱內病變可累及額葉、顳葉，因此容易被誤診為病毒性腦炎，但線粒體腦肌病所累及的部位比病毒性腦炎更加廣泛，這可以作為鑒別要點，另外線粒體腦肌病腦脊液生化檢查蛋白正常，這也是與病毒性腦炎相鑒別的重要特點。Gieraerts等曾報道1例被誤診為腦炎的MELAS患者，腦MRI提示雙側島葉和顳葉病變，并延伸至豆狀核、扣帶回，但DWI僅提示輕微病變，據此提出DWI可以作為鑒別腦炎和MELAS的重要輔助檢查手段，可以用作臨床參考[10]。目前線粒體腦肌病主要通過肌肉活檢或基因檢測確診。本組11例中6例行肌肉組織活檢檢查，均在光學顯微鏡觀察下發現典型的RRF。6例行分子遺傳學檢測，均于線粒體DNA m.3243位點上發現A > G致病突變。線粒體腦肌病在遺傳學上具有多樣化，包括37個線粒體編碼基因和80多個核編碼基因，其中37個線粒體DNA編碼的18種蛋白質全部參與到呼吸鏈的組成。如MELAS可由多種mtDNA突變引起，最常見的是MTTL1上的m.3243A > G突變，MERRF常見于MTTK上的m.8344A > G m.8356T > C或m.8361G > A突變所致，POLG是由于編碼mtDNA聚合酶的核基因突變所致。
線粒體腦肌病的發病機制的研究尚處于初級階段，目前比較被認可的相關學說有：線粒體血管病學說、線粒體代謝異常學說和非缺血性神經-血管細胞學說。其中線粒體血管病學說認為，由于腦小血管的線粒體結構和功能障礙，導致線粒體小血管病，引起組織缺氧、缺血。線粒體代謝異常學說認為，腦組織細胞線粒體功能障礙、能量代謝衰竭，代謝產物堆積，導致神經細胞過度興奮和死亡。而非缺血性神經-血管細胞學說認為：線粒體功能障礙引起病變區域神經元興奮性增加，發生癇樣放電并向周圍擴散，最終導致能量代謝失去平衡[11-13]。關于線粒體功能障礙和癲癇發作之間的因果關系尚存爭論，有學者認為線粒體病和癲癇是一個互為因果的惡性循環[14]。
線粒體腦肌病目前尚無特異性治療措施，基因治療也尚未獲得確鑿的證據，仍以對癥治療為主。AEDs的應用目前仍是控制線粒體腦肌病患者癲癇發作的首選治療方式。本組發生癲癇發作的10例患者中，有3例使用AEDs在住院期間癲癇發作得以控制；另7例使用AEDs后均出現癲癇復發，其中1例將丙戊酸調整為左乙拉西坦后，于住院期間癲癇發作得以控制，余6例經反復調整藥物后，在使用2~3種AEDs治療的情況下，4例于住院期間癲癇發作得以控制，1例出院后仍有反復的局灶性發作；1例在住院期間因病情加重死亡。已有的研究證實丙戊酸具有線粒體損害、肝損害、致畸、抑制肉堿攝取等作用；而丙戊酸應用于線粒體病患者后加重癲癇和誘發卒中樣發作的案例[15-18]，更嚴重的后果出現在POLG突變的患者中，可導致爆發性、致命性的肝衰竭[19-21]。也有報道顯示如果使用其他AEDs難以控制，可預防性聯合使用丙戊酸和左旋肉堿減輕丙戊酸的不良反應[22]。新型AEDs如左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪的抗痙攣作用已經被證實，同時還發現存在可能的神經保護作用，其中左乙拉西坦被認為是MERRF控制肌陣攣的首選藥。卡馬西平、加巴噴丁、氨己烯酸等AEDs被認為均可加重進行性肌陣攣癲癇，臨床不建議使用[23]。本組患者經左卡尼汀、輔酶Q10、B族維生素、三磷酸腺苷、復合輔酶、精氨酸等對癥支持治療后肌無力、疲勞等癥狀均有所改善。也有學者經過臨床研究發現針對線粒體腦肌病患者應用中藥治療(健脾、祛濕、益氣、活血化瘀等)效果顯著[24]。
線粒體腦肌病的預后較差，早期的診斷和對癥支持治療顯得尤為重要。有報道顯示線粒體病繼發的癲癇占所有癲癇發作的60%[25]，因此對于癲癇發作患者應該警惕其合并有線粒體腦肌病，有條件的患者應給予必要的篩查，以利于有效治療。
線粒體病是最常見的先天性代謝性疾病，其發病率約為1/5 000，據報道大約200個新生兒中就有1個有線粒體DNA突變[1]。線粒體病的發生與線粒體呼吸鏈和氧化磷酸化作用密切相關。線粒體病中只引起神經肌肉癥狀的，稱線粒體肌病，如同時累及到腦部，則稱線粒體腦肌病。常見的線粒體腦肌病類型有：線粒體腦肌病伴有高乳酸血癥和卒中樣發作(Mitochondrial encephalomyopathylactic acidosis-andstroke-like episodes，MELAS)，肌陣攣癲癇及破碎紅纖維綜合征(Myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers, MERRF)，線粒體聚合酶基因(DNA polymerase gamma gene，POLG)突變相關綜合征，亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh disease)[2]。線粒體腦肌病的臨床表現多種多樣，常伴有癲癇的發作，還可以引起糖尿病、耳聾、貧血、胃功能紊亂等。線粒體病的診斷比較困難，分子基因、乳酸等指標正常亦不能排除此病，因此聯合使用多種檢查手段如神經影像學、代謝功能檢測、組織學、生化學、肌肉或肝組織活檢對確診線粒體病很有幫助[3]。線粒體病的治療以對癥治療為主，包括基本的支持治療、生酮飲食、抗氧化劑、呼吸鏈輔因子和抗癲癇藥物。基因治療尚未獲得確切證據，僅有少數動物實驗結果[4]。線粒體癲癇的預后很差，迫切需要新的治療方法和新型藥物。
為提高對本病的認識水平，現將重慶醫科大學附屬兒童醫院、附屬第一醫院、附屬第二醫院1998年2月-2014年6月入院經肌肉活檢或基因檢測證實的11例線粒體腦肌病病例的相關資料報道如下。
資料與方法
收集重慶醫科大學附屬兒童醫院、附屬第一醫院、附屬第二醫院1998年2月-2014年6月入院的經肌肉活檢或基因檢測證實的線粒體腦肌病患者，回顧分析其一般資料、臨床表現、實驗室檢查、影像學資料、肌肉活檢和基因檢測結果，以及治療和預后等，復習文獻并總結線粒體腦肌病的臨床特點。
結果
1 一般資料
11例患者中男6例，女5例；年齡5～41歲，平均17歲。病程21d～7年5個月，平均病程2年10個月。其中1例有家族史，該患者有一姐姐7歲時因“抽搐、肌無力”夭折，具體發病原因不清楚。其余均否認相關家族病史。首診誤診為腦炎者4例，多發性硬化者2例，缺氧缺血性腦病者1例；另4例無誤診。
2 臨床特點
①起病形式:發作性起病9例(82%)，表現為反復抽搐或強直發作；余2例(18%)為隱匿起病，表現為進行性發展的肢體無力。②誘因: 1例(9%)為口服藥物(具體不詳)，2例(18%)為受涼，另8例(73%)無明顯誘因。③首發癥狀:全身強直陣攣發作者6例(55%)，局部肢體抽搐者2例(18%)，強直發作者1例(9%)，卒中樣發作者2例(18%)；伴有頭痛7例(64%)，伴有視物模糊2例(18%)，出現幻視1例(9%)；表現為癲癇持續狀態1例(9%)。④臨床表現：病程中出現癲癇發作者10例(91%)，其中癲癇發作由局部發展至全身者1例(10%)，最終發展為癲癇持續狀態者4例(40%)；發育較同齡落后者2例(18%)，病程中出現頭痛8例(73%)，肢體無力8例(73%)，反應能力、認知功能或智力下降者6例(55%)，視力下降6例(55%)，聽力減退2例(18%)，吐詞不清或不能言語者2例(18%)，出現精神癥狀2例(18%)。
3 實驗室檢查
本組患者除2例(隱匿起病)未行血清乳酸水平測定外，余9例中8例靜息狀態下血清乳酸水平均出現升高，取該8例患者歷次住院檢測的最高水平為3.50～12.00 mmol/L，平均5.65 mmol/L(正常參考值0.70～2.10 mmol/L)，該組患者均未行運動后血清乳酸水平測定。本組2例(隱匿起病)未行任何心肌酶譜指標檢查，余9例有4例監測到血清肌酸激酸升高，取該4例患者歷次住院檢測的最高水平為277～1 387 U/L、平均842.5 U/L(正常參考值20～140 U/L)，其中3例監測到血清乳酸脫氫酶水平升高，取該3例患者歷次住院檢測的最高水平為306～449.1 U/L，平均366.4 U/L(正常參考值110～220 U/L)。
4 影像學檢查
本組2例患者(隱匿起病)未行顱磁共振(MRI)檢查，9例行MRI檢查后均發現異常，主要表現為顱內多發長T1、長T2信號，FLAIR序列呈高信號，其中6例擴散加權成像(DWI)呈高信號。9例MRI顯示病灶均未處于血管分布區，其中病變位于幕上者9例，以頂葉(9例)、顳葉(6例)、枕葉(7例)、額葉(5例)和側腦室周圍(2例)為主；位于幕下者1例，病灶位于小腦。見圖 1。本組1例患者未行腦電圖(EEG)檢查，10例中僅1例EEG未見明顯異常，9例EEG均呈現慢活動增多，并監測到尖波、棘波、尖-慢波或棘-慢波等癇樣波。11例患者中2例行肌電圖檢查，1例提示右大魚際肌、肱二頭肌、腓腸肌、股四頭肌神經源性損害；1例提示右肱二頭肌，左股四頭肌，左腓腸肌肌源性損害。
圖1
腦MRI(T2 FLAIR序列)
a.枕葉及丘腦病灶；b.頂葉、枕葉及半卵圓中心病灶；d.頂葉、枕葉病灶; e.枕葉病灶
Figure1. Brain magnetic resonance imaging(T2WI)a. Occipital lobe and thalamus lesions; b. Parietal lobe lesions; c. Parietal lobe, occipital lobe and centrum semiovale lesions; d. Parietal and occipital lobe lesions; e. Occipital lobe lesions
5 肌肉活檢及基因檢測
11例有6例行肌肉組織活檢檢查，患者均行肱二頭肌開放式肌肉組織活檢術，行Gomori染色、HE染色、NADH酶染色、ATP酶染色、細胞色素C氧化酶(COX)染色、PAS染色、琥珀酸脫氫酶(SDH)染色、油紅O(ORO)染色、脂肪染色(SBB)酸性磷酸酶染色等。6例均在光學顯微鏡觀察下發現典型的破碎紅纖維(Ragged red muscle fibers, RRF)，見圖 2。11例中有6例行分子遺傳學檢測，采用全血加抗凝劑作為標本送檢，均于線粒體DNA m.3243位點上發現A > G致病突變，符合線粒體腦肌病MELAS的基因突變類型(圖 3)。
圖2
患者肌肉活檢可見破碎紅纖維
a. SDH染色×200；b. COX染色×100；c. MGT染色×400；d. HE染色×400；e. HE染色×200；f. SDH染色×200
Figure2. Visible red broken fibers in muscle biopsiesa. SDH×200;b. COX×100;c. MGT×400;d. HE×400;e. HE×200;f. SDH×200
圖3
線粒體DNAm.3243位點A > G突變
Figure3.
Mitochondrial DNA m. 3243 lociA > Gmutation
6 治療和預后
本組出現癲癇發作10例患者均給予抗癲癇藥物(AEDs)治療以及其他一些藥物對癥支持治療，如左卡尼汀、輔酶Q10、三磷酸腺苷、B族維生素、肌苷、氨基酸、精氨酸等。其中3例使用AEDs如丙戊酸、卡馬西平、左乙拉西坦，在住院期間癲癇發作得以控制(出院后未在隨訪，情況不詳)。另7例使用AEDs后均出現癲癇復發，再次入院，1例在將丙戊酸調整為左乙拉西坦以后，住院期間癲癇發作得以控制(于2014年12月出院，出院至今尚未出現癲癇發作)。6例患者經反復調整藥物后，使用2～3種AEDs治療的情況下，4例于住院期間癲癇發作得以控制(2例失訪，2例于2014年11-12月期間出院，出院至今尚未出現癲癇發作)；1例出院后仍有反復的局灶性發作；1例因病情加重住院期間死亡。
本組患者中1例表現為進行性肌力下降，反復住院5次，經左卡尼汀、輔酶Q10、B族維生素、三磷酸腺苷、復合輔酶、精氨酸等對癥支持治療后，每次出院均較入院有好轉，但仍呈現出進行性肌力下降的表現。病程中出現肌力下降的患者共8例，其中4例于出院時肌力恢復到正常，3例于出院時肌力均有不同程度的恢復，1例住院期間死亡。
病程中出現智力、認知功能或反應能力下降的患者有6例，視力減退6例，聽力下降2例，吐詞不清或不能言語的患者2例，出現精神癥狀的患者2例。
討論
1962年由Luft首次采用改良Gomori Trichrome染色發現肌纖維中有破碎紅纖維，并且診斷了首例線粒體肌病，繼而發現此類線粒體病也可以同時累及中樞神經系統，引起多種類型的線粒體腦肌病。1977年由Shapria首次提出線粒體腦肌病的診斷標準。上世紀80年代，Wallece在Leber遺傳性視神經病變中證實了線粒體DNA的點突變。隨后Holt在線粒體腦肌病中證實有mtDNA的減失從而使人們對線粒體病有了進一步的認識。
根據本組11例患者的臨床表現，可將線粒體腦肌病的臨床特點歸納為:兒童或成人都可以發病，可呈發作性起病，也可呈漸進性起病；可無明顯誘因，也可由受涼或勞累誘發(18%)。臨床主要表現為癲癇發作(91%)、卒中樣發作(73%)、頭痛(73%)、智力或認知障礙(55%)和視覺癥狀(55%)。其中癲癇發作表現為全身強直陣攣發作(60%)，局灶發作(20%)或強直發作(10%)，部分患者最終發展為癲癇持續狀態(40%)。亦有發育落后(18%)、精神癥狀(18%)和聽力下降、吐詞不清等其他神經功能缺損癥狀(36%)。可見線粒體腦肌病的臨床表現并不典型，且癥狀復雜多樣。線粒體腦肌病常伴有癲癇發作，多見于兒童，在報道有生化確診證據的線粒體病患者中，癲癇的發生率為35%~60%[5]，同時有1/3的難治性癲癇患者有線粒體功能紊亂的生化證據[6]。線粒體腦肌病患者癲癇發作的表現形式也是多種多樣的，包括伴或不伴意識障礙的運動型癲癇，如單純或復雜性部分發作，發展至雙側的陣攣發作，部分或全身肌陣攣發作以及其他非運動型癥狀等。
本組患者首診誤診率達64%，其中誤診為腦炎者4例(36%)，多發性硬化者2例(18%)，缺氧缺血性腦病者1例(9%)。由此可見，由于線粒體腦肌病的臨床不典型，誤診率較高，極易誤診為腦炎或其他脫髓鞘性腦病。結合線粒體腦肌病患者具有病情反復發作、進行性加重的特點，同時聯合使用多種檢查手段如神經影像學、代謝功能檢測、組織學、生化學、肌肉和基因監測對確診線粒體腦肌病很有幫助。
本組行血清乳酸水平測定的9例患者中有8例均呈顯著升高(89%)，血清或腦脊液中過多的乳酸來源于線粒體中丙酮酸氧化機制被破壞而產生的過多的丙酮酸，如果血清或腦脊液的乳酸水平持續升高，結合癲癇發作、骨骼肌易疲勞等癥狀，應考慮線粒體腦肌病的可能[7]，同時由于線粒體功能紊亂后過多產生的丙酮酸在血清中也部分轉變為丙氨酸，高丙氨酸血癥亦具有提示意義。心肌酶譜是反映肌纖維壞死程度的重要生化指標。本組9例行心肌酶譜檢查的患者中有4例監測到血清肌酸激酸升高(44%)，3例監測到血清乳酸脫氫酶水平升高(33%)，這與國內外報道[8, 9]一致，提示線粒體腦肌病可存在肌纖維壞死。本組僅2例行肌電圖檢查的患者均提示有異常，1例提示神經源性損害；1例提示肌源性損害。提示線粒體腦肌病患者肌電圖可表現為肌源性或神經源性損害，且部分可以合并有周圍神經病變[5]，所以臨床中應該重視對線粒體腦肌病患者進行神經傳導速度測定，以便早期發現周圍神經病變。
線粒體腦肌病主要累及非主要顱內動脈分布區域(頂葉、顳葉、枕葉等)，且具有顱內多部位同時受累的特點。本組中9例患者行MRI檢查后均發現異常，主要表現為顱內多發長T1、長T2信號，FLAIR呈高信號，其中6例患者擴散加權成像(DWI)呈高信號(67%)；顯示為頂葉、顳葉、枕葉、額葉、側腦室周圍或小腦等部位同時受累，但受累部位與腦血管分布無明顯相關性，這是其與腦血管疾病相鑒別的一個重要特點。由于線粒體腦肌病的顱內病變可累及額葉、顳葉，因此容易被誤診為病毒性腦炎，但線粒體腦肌病所累及的部位比病毒性腦炎更加廣泛，這可以作為鑒別要點，另外線粒體腦肌病腦脊液生化檢查蛋白正常，這也是與病毒性腦炎相鑒別的重要特點。Gieraerts等曾報道1例被誤診為腦炎的MELAS患者，腦MRI提示雙側島葉和顳葉病變，并延伸至豆狀核、扣帶回，但DWI僅提示輕微病變，據此提出DWI可以作為鑒別腦炎和MELAS的重要輔助檢查手段，可以用作臨床參考[10]。目前線粒體腦肌病主要通過肌肉活檢或基因檢測確診。本組11例中6例行肌肉組織活檢檢查，均在光學顯微鏡觀察下發現典型的RRF。6例行分子遺傳學檢測，均于線粒體DNA m.3243位點上發現A > G致病突變。線粒體腦肌病在遺傳學上具有多樣化，包括37個線粒體編碼基因和80多個核編碼基因，其中37個線粒體DNA編碼的18種蛋白質全部參與到呼吸鏈的組成。如MELAS可由多種mtDNA突變引起，最常見的是MTTL1上的m.3243A > G突變，MERRF常見于MTTK上的m.8344A > G m.8356T > C或m.8361G > A突變所致，POLG是由于編碼mtDNA聚合酶的核基因突變所致。
線粒體腦肌病的發病機制的研究尚處于初級階段，目前比較被認可的相關學說有：線粒體血管病學說、線粒體代謝異常學說和非缺血性神經-血管細胞學說。其中線粒體血管病學說認為，由于腦小血管的線粒體結構和功能障礙，導致線粒體小血管病，引起組織缺氧、缺血。線粒體代謝異常學說認為，腦組織細胞線粒體功能障礙、能量代謝衰竭，代謝產物堆積，導致神經細胞過度興奮和死亡。而非缺血性神經-血管細胞學說認為：線粒體功能障礙引起病變區域神經元興奮性增加，發生癇樣放電并向周圍擴散，最終導致能量代謝失去平衡[11-13]。關于線粒體功能障礙和癲癇發作之間的因果關系尚存爭論，有學者認為線粒體病和癲癇是一個互為因果的惡性循環[14]。
線粒體腦肌病目前尚無特異性治療措施，基因治療也尚未獲得確鑿的證據，仍以對癥治療為主。AEDs的應用目前仍是控制線粒體腦肌病患者癲癇發作的首選治療方式。本組發生癲癇發作的10例患者中，有3例使用AEDs在住院期間癲癇發作得以控制；另7例使用AEDs后均出現癲癇復發，其中1例將丙戊酸調整為左乙拉西坦后，于住院期間癲癇發作得以控制，余6例經反復調整藥物后，在使用2~3種AEDs治療的情況下，4例于住院期間癲癇發作得以控制，1例出院后仍有反復的局灶性發作；1例在住院期間因病情加重死亡。已有的研究證實丙戊酸具有線粒體損害、肝損害、致畸、抑制肉堿攝取等作用；而丙戊酸應用于線粒體病患者后加重癲癇和誘發卒中樣發作的案例[15-18]，更嚴重的后果出現在POLG突變的患者中，可導致爆發性、致命性的肝衰竭[19-21]。也有報道顯示如果使用其他AEDs難以控制，可預防性聯合使用丙戊酸和左旋肉堿減輕丙戊酸的不良反應[22]。新型AEDs如左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪的抗痙攣作用已經被證實，同時還發現存在可能的神經保護作用，其中左乙拉西坦被認為是MERRF控制肌陣攣的首選藥。卡馬西平、加巴噴丁、氨己烯酸等AEDs被認為均可加重進行性肌陣攣癲癇，臨床不建議使用[23]。本組患者經左卡尼汀、輔酶Q10、B族維生素、三磷酸腺苷、復合輔酶、精氨酸等對癥支持治療后肌無力、疲勞等癥狀均有所改善。也有學者經過臨床研究發現針對線粒體腦肌病患者應用中藥治療(健脾、祛濕、益氣、活血化瘀等)效果顯著[24]。
線粒體腦肌病的預后較差，早期的診斷和對癥支持治療顯得尤為重要。有報道顯示線粒體病繼發的癲癇占所有癲癇發作的60%[25]，因此對于癲癇發作患者應該警惕其合并有線粒體腦肌病，有條件的患者應給予必要的篩查，以利于有效治療。
