引用本文： 高瑜, 魏曉珊, 王玉平. 青少年肌陣攣癲癇的臨床和電生理特征及抗癲癇藥物療效分析. 癲癇雜志, 2016, 2(1): 9-13. doi: 10.7507/2096-0247.20160002 復制
早在100多年前青少年肌陣攣(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)的臨床特征就已經被瑞典醫生Herpin所描述，雖然診斷該病的臨床和電生理特征已相對明確，但有研究表明JME從首次發作到正確診斷平均延誤時間為8年[1]，而且病情預后也根據臨床表現不同、臨床醫生綜合治療方案的不同有好壞之分[2]。同時，隨著對JME臨床表現、治療和預后研究的不斷深入，其表現型的異質性也給我們帶來更多的困惑。
國外已有較多大樣本的臨床研究，對JME的臨床特點和治療及預后進行歸納總結，但國內關于本病臨床研究很少。我們總結2001年7月-2014年9月宣武醫院門診就診的JME患者臨床及電生理特點、治療及預后，以期有進一步的發現并指導臨床診療和疾病長期管理。
資料與方法
1 臨床資料
參考1989年國際抗癲癇聯盟對JME特征的描述和最新的JME診斷專家共識[3, 4]。收集我院2001年7月-2014年9月門診就診的JME患者的病歷資料，包括病史、電生理資料、影像資料、治療方案，隨訪患者癲癇的控制情況。
2 統計學方法
應用SPSS 19.0統計分析軟件統計患者發病年齡、發作類型組合、發作誘因、腦電圖(EEG)特征；分析聯合使用抗癲癇藥物(AEDs)患者與EEG慢波之間有無相關性；比較不同AEDs對不同發作形式的控制效果。患者EEG特點結果分析采用校正χ2檢驗，緩解率的比較采用Fisher確切概率法，P值< 0.05為差異有統計學意義。
結果
1 臨床特點
共收集101例JME患者，其中男55例，女46例，男女比例為1.2:1。發病年齡3~29歲，平均(12.69±4.44)歲，見表 1。
表1
JME患者發作類型發病年齡(患者的發作類型和發作類型組合，見表 2。統計101例患者癲癇發作的誘發因素：光刺激15例(14.85%)，睡眠剝奪17例(16.83%)，勞累8例(7.92%)，壓力5例(5.00%)，其余56例未追問到明顯誘因。101例患者有25例(24.75%)發作主要集中在醒后，7例(6.93%)睡眠中易發作，其余69例發作無時間規律。
表2
JME患者發作類型和發作類型組合
Table2.
Epileptic seizure types and combination ofJME
101例患者既往有熱性驚厥10例(9.90%)。合并其他疾病有蛛網膜囊腫術后2例，腦炎、頭外傷、顱內動靜脈畸形、Fahr病、硬皮病各1例。101例患者中10例(9.90%)有特發性癲癇家族史。
2 腦電圖
EEG表現形式多種多樣，91例(96.81%)可見到全導多棘慢復合波(Poly spike and waves, PSW)、棘慢波(Spike and wave, SW)和(或)廣泛的尖波放電(sharp)，19例(20.21%)可見在全導放電的基礎上出現局灶慢波(Focal slow wave, FS)或者廣泛高幅慢波(General slow wave, GS)，3例(3.19%)無全導棘慢波或多棘慢波，只出現局灶慢波或者廣泛高幅慢波。統計有完整資料EEG資料的94例患者EEG結果見表 3。
表3
94例JME患者EEG特點
Table3.
EEG features of JME patients
3 影像學檢查
82例患者行影像學檢查，67例(81.70%)影像學檢查正常，15例(18.29%)有異常。異常表現分別為：一側海馬信號或體積異常5例，皮層下點狀異常信號或局部異常3例，一側顳角略增大2例，側腦室旁腦白質變性2例，右顳極蛛網膜囊腫1例，雙側基底節異常信號1例，左額異常1例。
4 治療及預后
101例患者中，11例未服藥；90例藥物控制發作，其中9例(10.00%)聯合用藥控制發作者，聯用2種藥物患者7例，聯用3種藥物患者2例。對聯合用藥患者進一步臨床特點分析，9例中合并熱性驚厥、合并Fahr各1例，有特發性癲癇家族史3例，影像學異常2例，另2例無特殊。
分析9例聯合用藥患者與EEG慢波之間有無關聯性。有完整EEG資料的94例患者中，3例EEG僅有局灶慢波或全導高幅慢波的患者與聯合用藥患者EEG相比缺少廣泛PSW或SW或sharp的共性，因此從研究樣本中剔除。按照EEG有無慢波和是否聯合用藥將患者分組。EEG有慢波的患者共19例，其中聯合用藥4例(21.05%)。EEG無慢波的患者共82例，其中聯合用藥5例(6.94%)。比較EEG有無慢波的兩組患者聯合用藥患者所占比例，兩者之間無統計學差異。見表 4。
表4
聯合用藥與EEG慢波相關性分析
Table4.
Correlationship between combination therapy and EEG focal waves
本組獲隨訪45例患者，56例患者因更換聯系方式失訪。從中篩選出就診我院門診5個月以后(平均24.29±18.39個月)，仍持續服用單一藥物患者36例。依據發作頻率減少< 50%為無效，> 50%為減輕，100%為緩解，分析療效結果見表 5。比較左乙拉西坦和丙戊酸對肌陣攣的緩解率，兩者之間無統計學差異。用同樣的方法比較這兩種藥物對全面強直陣攣的緩解率，兩者之間無統計學差異。
表5
36例單藥治療JME患者藥物控制發作情況
Table5.
AEDs controlled epileptic seizures in 36 JME patients with monotherapy
討論
JME是一種常見的特發性全面性癲癇綜合征，占所有癲癇5%～10%，在特發性全面性癲癇中占18%[5]。根據最新的專家共識，符合以下條件應考慮JME：①不伴意識喪失的肌陣攣，主要發生在醒后；②發作間期EEG全導棘慢或多棘慢放電；③發病年齡在6~25歲之間[4]。值得一提的是，本研究中15例(18.29%)患者有影像學異常，但是對于符合以上特點的患者即使有影像學異常或者其他輔助檢查可檢測到的腦部異常，也并不妨礙JME的診斷[1]。
JME發病年齡范圍為8～26歲，更寬泛甚至到2～40歲，但主要集中在12～18歲[5]。本組患者發病年齡范圍3～29歲，平均(12.69±4.44)歲，符合既往的流行病調查結果。約有5%～10%患者有熱性驚厥史，本組有熱性驚厥史的患者占9.90%。全面強直陣攣的平均發病年齡(14.46±4.77歲)較肌陣攣(13.95±4.28歲)延遲1年，與文獻報道的1.3~3.3年相比稍提前[1]。
肌陣攣(MJ)是JME診斷必須條件，根據發作類型組合，我們將JME分為4種亞型：MJ(11.88%)、MJ+全面強直陣攣(GTCS)(75.24%)、MJ+ GTCS+失神發作(Abs) (11.88%)、MJ+Abs (1.00%)。文獻報道80%~95%患者有GTCS發作，少數可以是JME的首發癥狀[1]。本組調查GTCS的發生率為88.12%，符合既往報道。一項257例JME患者隨訪報道發現，18%患者是由兒童失神癲癇(Children absence epilepsy，CAE)演變成的JME，這種類型JME藥物控制發作完全緩解率僅為3%，遠低于不伴CAE的JME(56%~63%)[6]。有報道MJ+ GTCS+ Abs這種發作類型組合可占CAE/JME患者總數的97%[7]。本組研究發現MJ+ GTCS+ Abs占患者總數的11.88%，但很少有患者能追問出既往CAE的病史，進一步區分CAE演化來的JME較為困難，確定有以上3種類型發作的患者應重點隨訪，有助于及時發現藥物控制不佳的患者。Abs是預后不良的臨床標記[8]，本組調查中12.87%患者有Abs，符合文獻報道為10%~18%[1]。有報道長程視頻腦電監測發現38%患者有Abs[9]，長程視頻腦電監測可以檢出被患者及家屬忽視的Abs，利于預后評估。
JME間期EEG特征性廣泛SW或PSW是診斷的重要依據[10]，本組研究出現廣泛PSW、SW或尖波患者占96.81%，其中伴有局灶異常或廣泛慢波的占20.21%，只有局灶異常伴或不伴廣泛慢波的占3.19%。根據既往研究，特征性PSW、SW在75%～85%的患者中出現，另有27%的患者間期EEG是正常的，局灶異常出現率為6～40%[10]。既往研究提示EEG局灶異常提示JME患者的發作藥物控制不佳[11]。我們分析了聯合用藥與EEG上局灶慢波有無相關性，發現EEG有慢波的患者與無慢波患者的聯合用藥發生率無統計學差異，可能與樣本數太少有關，需擴大樣本量進一步驗證。
本臨床研究比較了各種AEDs對發作的控制情況，丙戊酸對各種類型發作的緩解率最高。左乙拉西坦對3種類型的發作都有一定作用，比較丙戊酸和左乙拉西坦對MJ、GTCS的緩解率，兩者無統計學差異。拉莫三嗪、托吡酯樣本量過少，不具有說服力。既往研究報道丙戊酸對JME的控制率最高達90%，丙戊酸對JME的療效是肯定的，作為治療的一線用藥[12]。目前并無其他研究比較丙戊酸與左乙拉西坦對JME各種發作療效的差異，本研究發現兩者在對MJ和GTCS的緩解率相當，可以作為丙戊酸之外的選擇。但是本研究的樣本量較少，需擴大樣本量驗證上述結論。對于不能耐受丙戊酸或丙戊酸無效者，拉莫三嗪也可作為替代，有報道拉莫三嗪和丙戊酸療效相當且耐受性更佳[13]。另外，也可根據其發作特點選擇合適的藥物治療，丙戊酸對3種發作均有良好效果[12]，拉莫三嗪對不伴GTCS的JME效果好[14]，左乙拉西坦對MJ突出的患者效果好。有報道稱托吡酯療效甚至優于丙戊酸，尤其對控制GTCS，但其耐受性不及丙戊酸和拉莫三嗪，故只作為一線治療失敗后的選擇或者輔助用藥[12]。
JME的發作有明顯時間依賴性，其癇樣放電集中在晨起和傍晚，MJ和GTCS也集中在晨起后0.5到1.5 h內[15]。相關睡眠研究發現，JEM患者多有夜間失眠，白天嗜睡現象[16]。眾多誘因當中，疲勞、睡眠剝奪為首要的誘發因素，占70%~80%[1]，本研究中首要的誘發因素也是睡眠剝奪(16.8%)，因此對JME患者睡眠的管理可能會影響藥物的控制效果。癲癇控制情況的影響因素還有，患者的依從性、合并疾病的管理、酒精和煙草的使用等[17]。正確的診斷和良好的藥物反應并不意味著良好的發作控制效果，JME可能是一種終身疾病，對于患者生活的管理也是治療的一部分。
JME有高度表現型異質性，掌握其臨床特點有利于臨床醫生及時作出正確診斷。明確診斷并不意味著JME患者都能得到最優的治療。JME的預后與發作類型、EEG表現、合并疾病和對藥物反應等多種因素相關。丙戊酸是JME患者的首選藥物，左乙拉西坦、拉莫三嗪可作為丙戊酸之外的治療選擇。臨床醫生應全面了解JME患者臨床表現、電生理特點、藥物反應、誘因、生活習慣等諸多因素，制定個體化治療方案。
早在100多年前青少年肌陣攣(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)的臨床特征就已經被瑞典醫生Herpin所描述，雖然診斷該病的臨床和電生理特征已相對明確，但有研究表明JME從首次發作到正確診斷平均延誤時間為8年[1]，而且病情預后也根據臨床表現不同、臨床醫生綜合治療方案的不同有好壞之分[2]。同時，隨著對JME臨床表現、治療和預后研究的不斷深入，其表現型的異質性也給我們帶來更多的困惑。
國外已有較多大樣本的臨床研究，對JME的臨床特點和治療及預后進行歸納總結，但國內關于本病臨床研究很少。我們總結2001年7月-2014年9月宣武醫院門診就診的JME患者臨床及電生理特點、治療及預后，以期有進一步的發現并指導臨床診療和疾病長期管理。
資料與方法
1 臨床資料
參考1989年國際抗癲癇聯盟對JME特征的描述和最新的JME診斷專家共識[3, 4]。收集我院2001年7月-2014年9月門診就診的JME患者的病歷資料，包括病史、電生理資料、影像資料、治療方案，隨訪患者癲癇的控制情況。
2 統計學方法
應用SPSS 19.0統計分析軟件統計患者發病年齡、發作類型組合、發作誘因、腦電圖(EEG)特征；分析聯合使用抗癲癇藥物(AEDs)患者與EEG慢波之間有無相關性；比較不同AEDs對不同發作形式的控制效果。患者EEG特點結果分析采用校正χ2檢驗，緩解率的比較采用Fisher確切概率法，P值< 0.05為差異有統計學意義。
結果
1 臨床特點
共收集101例JME患者，其中男55例，女46例，男女比例為1.2:1。發病年齡3~29歲，平均(12.69±4.44)歲，見表 1。
表1
JME患者發作類型發病年齡(患者的發作類型和發作類型組合，見表 2。統計101例患者癲癇發作的誘發因素：光刺激15例(14.85%)，睡眠剝奪17例(16.83%)，勞累8例(7.92%)，壓力5例(5.00%)，其余56例未追問到明顯誘因。101例患者有25例(24.75%)發作主要集中在醒后，7例(6.93%)睡眠中易發作，其余69例發作無時間規律。
表2
JME患者發作類型和發作類型組合
Table2.
Epileptic seizure types and combination ofJME
101例患者既往有熱性驚厥10例(9.90%)。合并其他疾病有蛛網膜囊腫術后2例，腦炎、頭外傷、顱內動靜脈畸形、Fahr病、硬皮病各1例。101例患者中10例(9.90%)有特發性癲癇家族史。
2 腦電圖
EEG表現形式多種多樣，91例(96.81%)可見到全導多棘慢復合波(Poly spike and waves, PSW)、棘慢波(Spike and wave, SW)和(或)廣泛的尖波放電(sharp)，19例(20.21%)可見在全導放電的基礎上出現局灶慢波(Focal slow wave, FS)或者廣泛高幅慢波(General slow wave, GS)，3例(3.19%)無全導棘慢波或多棘慢波，只出現局灶慢波或者廣泛高幅慢波。統計有完整資料EEG資料的94例患者EEG結果見表 3。
表3
94例JME患者EEG特點
Table3.
EEG features of JME patients
3 影像學檢查
82例患者行影像學檢查，67例(81.70%)影像學檢查正常，15例(18.29%)有異常。異常表現分別為：一側海馬信號或體積異常5例，皮層下點狀異常信號或局部異常3例，一側顳角略增大2例，側腦室旁腦白質變性2例，右顳極蛛網膜囊腫1例，雙側基底節異常信號1例，左額異常1例。
4 治療及預后
101例患者中，11例未服藥；90例藥物控制發作，其中9例(10.00%)聯合用藥控制發作者，聯用2種藥物患者7例，聯用3種藥物患者2例。對聯合用藥患者進一步臨床特點分析，9例中合并熱性驚厥、合并Fahr各1例，有特發性癲癇家族史3例，影像學異常2例，另2例無特殊。
分析9例聯合用藥患者與EEG慢波之間有無關聯性。有完整EEG資料的94例患者中，3例EEG僅有局灶慢波或全導高幅慢波的患者與聯合用藥患者EEG相比缺少廣泛PSW或SW或sharp的共性，因此從研究樣本中剔除。按照EEG有無慢波和是否聯合用藥將患者分組。EEG有慢波的患者共19例，其中聯合用藥4例(21.05%)。EEG無慢波的患者共82例，其中聯合用藥5例(6.94%)。比較EEG有無慢波的兩組患者聯合用藥患者所占比例，兩者之間無統計學差異。見表 4。
表4
聯合用藥與EEG慢波相關性分析
Table4.
Correlationship between combination therapy and EEG focal waves
本組獲隨訪45例患者，56例患者因更換聯系方式失訪。從中篩選出就診我院門診5個月以后(平均24.29±18.39個月)，仍持續服用單一藥物患者36例。依據發作頻率減少< 50%為無效，> 50%為減輕，100%為緩解，分析療效結果見表 5。比較左乙拉西坦和丙戊酸對肌陣攣的緩解率，兩者之間無統計學差異。用同樣的方法比較這兩種藥物對全面強直陣攣的緩解率，兩者之間無統計學差異。
表5
36例單藥治療JME患者藥物控制發作情況
Table5.
AEDs controlled epileptic seizures in 36 JME patients with monotherapy
討論
JME是一種常見的特發性全面性癲癇綜合征，占所有癲癇5%～10%，在特發性全面性癲癇中占18%[5]。根據最新的專家共識，符合以下條件應考慮JME：①不伴意識喪失的肌陣攣，主要發生在醒后；②發作間期EEG全導棘慢或多棘慢放電；③發病年齡在6~25歲之間[4]。值得一提的是，本研究中15例(18.29%)患者有影像學異常，但是對于符合以上特點的患者即使有影像學異常或者其他輔助檢查可檢測到的腦部異常，也并不妨礙JME的診斷[1]。
JME發病年齡范圍為8～26歲，更寬泛甚至到2～40歲，但主要集中在12～18歲[5]。本組患者發病年齡范圍3～29歲，平均(12.69±4.44)歲，符合既往的流行病調查結果。約有5%～10%患者有熱性驚厥史，本組有熱性驚厥史的患者占9.90%。全面強直陣攣的平均發病年齡(14.46±4.77歲)較肌陣攣(13.95±4.28歲)延遲1年，與文獻報道的1.3~3.3年相比稍提前[1]。
肌陣攣(MJ)是JME診斷必須條件，根據發作類型組合，我們將JME分為4種亞型：MJ(11.88%)、MJ+全面強直陣攣(GTCS)(75.24%)、MJ+ GTCS+失神發作(Abs) (11.88%)、MJ+Abs (1.00%)。文獻報道80%~95%患者有GTCS發作，少數可以是JME的首發癥狀[1]。本組調查GTCS的發生率為88.12%，符合既往報道。一項257例JME患者隨訪報道發現，18%患者是由兒童失神癲癇(Children absence epilepsy，CAE)演變成的JME，這種類型JME藥物控制發作完全緩解率僅為3%，遠低于不伴CAE的JME(56%~63%)[6]。有報道MJ+ GTCS+ Abs這種發作類型組合可占CAE/JME患者總數的97%[7]。本組研究發現MJ+ GTCS+ Abs占患者總數的11.88%，但很少有患者能追問出既往CAE的病史，進一步區分CAE演化來的JME較為困難，確定有以上3種類型發作的患者應重點隨訪，有助于及時發現藥物控制不佳的患者。Abs是預后不良的臨床標記[8]，本組調查中12.87%患者有Abs，符合文獻報道為10%~18%[1]。有報道長程視頻腦電監測發現38%患者有Abs[9]，長程視頻腦電監測可以檢出被患者及家屬忽視的Abs，利于預后評估。
JME間期EEG特征性廣泛SW或PSW是診斷的重要依據[10]，本組研究出現廣泛PSW、SW或尖波患者占96.81%，其中伴有局灶異常或廣泛慢波的占20.21%，只有局灶異常伴或不伴廣泛慢波的占3.19%。根據既往研究，特征性PSW、SW在75%～85%的患者中出現，另有27%的患者間期EEG是正常的，局灶異常出現率為6～40%[10]。既往研究提示EEG局灶異常提示JME患者的發作藥物控制不佳[11]。我們分析了聯合用藥與EEG上局灶慢波有無相關性，發現EEG有慢波的患者與無慢波患者的聯合用藥發生率無統計學差異，可能與樣本數太少有關，需擴大樣本量進一步驗證。
本臨床研究比較了各種AEDs對發作的控制情況，丙戊酸對各種類型發作的緩解率最高。左乙拉西坦對3種類型的發作都有一定作用，比較丙戊酸和左乙拉西坦對MJ、GTCS的緩解率，兩者無統計學差異。拉莫三嗪、托吡酯樣本量過少，不具有說服力。既往研究報道丙戊酸對JME的控制率最高達90%，丙戊酸對JME的療效是肯定的，作為治療的一線用藥[12]。目前并無其他研究比較丙戊酸與左乙拉西坦對JME各種發作療效的差異，本研究發現兩者在對MJ和GTCS的緩解率相當，可以作為丙戊酸之外的選擇。但是本研究的樣本量較少，需擴大樣本量驗證上述結論。對于不能耐受丙戊酸或丙戊酸無效者，拉莫三嗪也可作為替代，有報道拉莫三嗪和丙戊酸療效相當且耐受性更佳[13]。另外，也可根據其發作特點選擇合適的藥物治療，丙戊酸對3種發作均有良好效果[12]，拉莫三嗪對不伴GTCS的JME效果好[14]，左乙拉西坦對MJ突出的患者效果好。有報道稱托吡酯療效甚至優于丙戊酸，尤其對控制GTCS，但其耐受性不及丙戊酸和拉莫三嗪，故只作為一線治療失敗后的選擇或者輔助用藥[12]。
JME的發作有明顯時間依賴性，其癇樣放電集中在晨起和傍晚，MJ和GTCS也集中在晨起后0.5到1.5 h內[15]。相關睡眠研究發現，JEM患者多有夜間失眠，白天嗜睡現象[16]。眾多誘因當中，疲勞、睡眠剝奪為首要的誘發因素，占70%~80%[1]，本研究中首要的誘發因素也是睡眠剝奪(16.8%)，因此對JME患者睡眠的管理可能會影響藥物的控制效果。癲癇控制情況的影響因素還有，患者的依從性、合并疾病的管理、酒精和煙草的使用等[17]。正確的診斷和良好的藥物反應并不意味著良好的發作控制效果，JME可能是一種終身疾病，對于患者生活的管理也是治療的一部分。
JME有高度表現型異質性，掌握其臨床特點有利于臨床醫生及時作出正確診斷。明確診斷并不意味著JME患者都能得到最優的治療。JME的預后與發作類型、EEG表現、合并疾病和對藥物反應等多種因素相關。丙戊酸是JME患者的首選藥物，左乙拉西坦、拉莫三嗪可作為丙戊酸之外的治療選擇。臨床醫生應全面了解JME患者臨床表現、電生理特點、藥物反應、誘因、生活習慣等諸多因素，制定個體化治療方案。
