顱內海綿狀血管瘤(Cerebral cavernous malformations, CCMs)是一種已被明確的, 最常見的單發病變, 約占人群的0.4%～0.9%。癲癇發作是CCMs患者最常見的癥狀, 并嚴重影響患者的社會功能和生活質量。然而在接受手術切除治療的CCMs所致癲癇(CCMs related epilepsy, CRE)患者中僅有75%達到無癲癇發作。這是由于對致癇灶區域評估的不充分所致。國際抗癲癇聯盟(ILAE)治療方法委員會手術治療協作組及受邀專家回顧了與CRE相關的文獻資料, 提出以下觀點:根據診斷評估及針對病因的特殊處理不同, 推薦使用"確定的CRE"與"可能的CRE"來描述診斷。未來需要前瞻性的臨床研究來明確CRE的最佳手術時機及手術方案, 以及含鐵血黃素沉積邊緣與致癇灶之間的關系。
引用本文： 郭佳南, 慕潔. 國際抗癲癇聯盟治療方法委員會手術治療協作組報告——海綿狀血管瘤所致癲癇治療的回顧及推薦. 癲癇雜志, 2015, 1(3): 251-260. doi: 10.7507/2096-0247.20150043 復制
癲癇發作是顱內海綿狀血管瘤(Cerebral cavernous malformations, CCMs)患者最常見的癥狀。CCMs的診斷常常是明確的，但僅有75%的CCMs所致癲癇(CCMs related epilepsy, CRE)患者在術后達到無癲癇發作。在最新的癲癇分類標準中強調了癲癇治療與病因的相關性，并強調了根據病因制定治療指南的重要性。本文作為基于病因治療的樣例推出。
方法
下文所述協作組亞組(表 1)均為回顧CRE相關各項研究所劃分，以便改進CRE患者的管理。各亞組的報告在2011年德國馬爾堡召開的會議上進行了討論，討論后的初稿在會后由本文全部作者進行了修改和完善，并撰寫為終稿。
定義、自然史和流行病學
1 推薦定義
1.1 確定的CRE
至少有一處CCMs病灶且有證據表明癇性發作的起源區鄰近CCMs。例如，一例有左手強直陣攣發作的患者在右半球M1區即手運動區有一處CCMs。
1.2 可能的CRE
患者至少有一處CCMs病灶且癇性發作為起源于同側大腦半球的部分性發作，但致癇灶不一定鄰近CCMs病灶。同時，癲癇發作不可用其他病因解釋。例如，患者有左側枕葉的CCMs且病史中有右側的偏轉發作，提示發作起源于左側大腦半球。
1.3 與癲癇發作不相關的海綿狀血管瘤
患者至少有一處CCMs且有證據表明CCMs與癲癇發作不存在因果關系。例如，患者有覺醒后的雙側肌陣攣發作，腦電圖表現為3~4Hz的多棘慢波且可被閃光刺激誘發，提示發作為青少年肌陣攣癲癇(Juvenile myoclonic epilepsy, JME)，患者有一處右側顳葉的CCMs病灶。
2 自然史、流行病學與遺傳學
在新診斷的癲癇患者中偶然發現為非致癇灶的CCMs的概率與在普通人群中發現的概率相近，約是0.4%~0.9%。但是在同時有癲癇且有MRI證實的CCMs的患者中，有超過99%最終被證實為CRE。
CCMs是一種多分葉狀的血管畸形，由線性排列的上皮細胞構成海綿狀結構，沒有成熟的血管壁結構。CCMs總是處于進行性生長與反復出血的動態變化中。大部分CCMs(48%)都是在MRI檢查中偶然被發現，但繼發于癲癇的癇性發作是CCMs第二常見的初發臨床表現，約在25%的CCMs患者中出現，而這部分患者多合并幕上CCMs。CCMs患者在首次非誘發的癇性發作后的再發風險是94%，所以在首次發作后即可考慮診斷癲癇并開始抗癲癇藥物治療。
CCMs可以為單發或多發病灶，盡管在散發CCMs病例中多發CCMs患者僅有12%~20%；但50%以上的家族性CCMs患者合并多處血管畸形。而在多發CCMs患者中約有70%為家族性CCMs。早在1928年由Kufs提出來“遺傳性家族性血管瘤病”以來，隨后有更多的家系被發現，并由此發現了3個與家族性海綿狀血管瘤相關的基因，分別命名為CCM1、CCM2和CCM3。CCM1是一處生殖細胞的基因突變(約占50%，基因位于7號染色體長臂11.2~21位)；CCM2基因(約占20%，于7號染色體短臂15~13處)；CCM3基因(約占10%，于3號染色體長臂25.2~27處)；這3個基因的突變可見于80%的家族性CCMs患者中，而新的CCMs相關基因可能在未來逐漸被發現。
CRE的風險
多項研究都旨在探究癲癇與CCMs之間的關系，并指出CCMs發展為CRE的危險因素。
1 已知危險因素
1.1 幕上CCMs較幕下CCMs易發
一系列的研究表明，幕下CCMs患者約有0~18%會伴發癇性發作，而幕上CCMs患者伴發癇性發作的比例為50%~63%。
表1
協作組各亞組人員名單
1.2 幕上CCMs伴有皮層受累比不伴皮質受累更易發
目前已有較充足的證據表明幕上CCMs累及大腦皮質是其伴發癲癇的一個主要危險因素。證據表明位置更“表淺”的幕上CCMs與位置更“深層”的CCMs伴發癲癇的比例分別為57%~70%與14%~20%。早期研究納入的患者往往是由頭部CT檢查確診而非MRI檢查確診，這部分影像學資料難以辨認病灶是否累及大腦皮質。一項近期研究納入了由頭部MRI檢查確診的CCMs患者，發現在81例病灶累及皮質的患者中有49例伴發癲癇，而在17例確診為皮質下CCMs的患者中則無一例伴發癲癇。
1.3 CCMs累及舊皮質或顳葉內側比僅有新皮質受累更易發
在一項研究中，9例CCMs累及舊皮質或顳葉內側的患者中有8例合并癲癇，而在72例CCMs僅累及新皮質的患者中有41例伴發癲癇。這說明CCMs累及舊皮質可能是其導致癲癇的一個危險因素。Casazza等在1996年報道CCMs累及顳葉內側的21例患者中，有23.8%合并了慢性癲癇發作，而在CCMs未累及顳葉內側的26例患者中，僅3.8%患者有偶發的癇性發作，提示顳葉內側受累可能與CRE存在關聯。
2 有爭議的危險因素
2.1 CCMs在腦葉的分布
與早期Casazza等的研究不同，近期的一些研究表明，在排除了顳葉內側的CCMs后，其余腦葉的CCMs是否導致癲癇與其在腦葉的具體位置之間沒有關聯。
2.2 CCMs的數目
Del Curling等統計了6例顱內多個CCMs的患者后計算出每人每年發生癇性發作的預估風險是2.48%，而在單個CCMs的患者中這一預估風險為1.24%。在近期一項基于人群的前瞻性試驗表明，在合并癇性發作的CCMs患者中，有43%的患者合并多發CCMs，僅6%患者合并單發CCMs(OR=12.7)。但在另外兩項研究癲癇患病率的試驗中發現，單發CCMs的癲癇患病率為53%和50%，多發CCMs的癲癇患病率為40%和55%，二者差異無統計學意義。
2.3 病灶的大小與含鐵血黃色素邊緣大小
盡管Menzler等觀察發現含鐵血黃素邊緣大小與癲癇發作之間并無關聯，但Moriarity等發現二者存在較弱的關聯。另有兩項研究表明CCMs病灶的大小與癲癇發作并無關系，但亦有研究發現CCMs直徑(包括含鐵血黃素邊緣大小)與癲癇患病率之間存在顯著關聯。
病理及病理生理
CCMs是一種可以生長在中樞神經系統任何部位的血管病變(表 2)，在組織學上表現為未侵及腦實質的緊密排列的擴張血管(圖 1a)。彈性纖維van Gieson染色可見由內皮層和膠原纖維組成的外膜構成的菲薄的血管壁(圖 1b)。顯微鏡下有時可觀察到鈣化灶甚至骨化灶。在組織周邊常有一圈吞噬了含鐵血黃素的巨噬細胞組成的邊緣(圖 1c)。需要與之鑒別的疾病有：發育性靜脈畸形(Developmental venous anomalies，DVAs)、毛細血管擴張癥、動靜脈畸形(Arteriovenous malformations，AVMs)、軟腦膜血管瘤病(Sturge-Weber綜合征)。CCMs的管腔常是被阻塞的，因此它們在血管造影檢查中大多不顯影，雖然其中可有一些滋養或引流的小血管顯影。CCMs被認為是胚胎時期第3~8周中胚層分化障礙所致的先天性病變。這與發育性靜脈畸形的發生機制相似。但是，既往所認為的CCMs是一種靜態病變的觀念已被修正，因為隨時間的縱向神經影像學研究表明，CCMs會隨時間進展而生長，免疫組織化學染色也在CCMs中發現了血管生成與增殖所需要的因子表達，如血管內皮生長因子(VEGF)、增殖細胞核抗原(PCNA)等的表達。
表2
海綿狀血管瘤的解剖位置
圖1
CCMs的組織病理學表現?不同染色顯示的CCMs的組織病理學特征?a?蘇木精-伊紅(HE)染色；b?彈性纖維Von Gieson染色(EvG)中可以顯示較薄的血管壁結構，沒有侵犯腦組織; c?含鐵血黃素沉積的巨噬細胞(箭頭)組成寬約1 mm的邊緣是CCMs在Berlin藍染色下的特征性表現; d?含鐵血黃素邊緣往往有特征性的星形膠質細胞增生(箭頭)，可在膠質纖維酸性蛋白(GFAP)染色下呈現棕色; e?CCMs靠近皮質但未侵及皮質(神經元細胞核特異性抗原NeuN染色，可特異性標記神經元)，盡管膠質增生及含鐵血黃素邊緣已侵及新皮質區
注：圖片采用標尺=500μm L1，L4，L6代表皮質第1, 4, 6層
CRE的病理生理過程可能涉及多種機制。但目前尚無機制可以證明僅CCMs的占位效應就會導致癲癇。反復地微出血與含鐵血黃素在腦皮質周邊的沉積被認為與癲癇發生有關，因為鐵離子產生的自由基與過氧化脂質會提高皮質興奮性。另有研究表明，在大腦皮質注射鐵劑會激發局部皮質的陣發性放電。但這些研究均沒有被其他研究者所證實。在大多數動物模型中，通過這種方式誘發的癇性發作往往是一過性的，這似乎用急性或亞急性腦出血相關的癇性發作來解釋更合理。CCMs所引發的腦結構改變可能與其誘發癲癇更相關：含鐵血黃素的沉積似乎是腦組織損傷的標志而不是誘發癲癇的原因，而病灶邊緣的星形膠質細胞反應(星形膠質細胞浸潤)則是CCMs的一個標志。血液成分的滲漏也可能是發病原因之一。另外，白蛋白也可以通過星形膠質細胞發揮功能產生致癲癇的作用。星形膠質細胞的致癇作用已被廣為接受，可能的機制是星形膠質細胞會誘導興奮性神經遞質的釋放或減少有抗癲癇作用的腺苷在腦組織內的含量所致。
有研究表明，CCMs與局灶性皮質發育不良(Focal cortical dysplasia, FCD)之間存在關聯，這也可能是CCMs導致癲癇的病理機制之一。ILAE在對FCD的分類共識中其中就有一種亞型是伴發血管畸形的FCD，即FCDⅢb型。
影像學
腦實質的血管畸形共可分為5類：CCMs、DVAs、毛細血管擴張癥、AVMs和軟腦膜血管瘤病(Sturge-Weber綜合征)。
CCMs病灶可能很小，有時很難在普通磁共振掃描及薄層自旋回波序列上辨認。因為病灶處有含鐵血黃素沉積，因此在梯度回聲序列(Gradient echo, GE)上表現明顯，所以此序列可以作為篩查CCMs的序列。同時，GE序列也是局灶性癲癇術前評估必需掃描的一個序列。另外，高場強MRI及磁敏感加權成像(SWI)等的發展進一步提高了CCMs檢出率。
CCMs的影像學特征是多囊狀的病灶，囊腔中充滿不同時間、不同新鮮程度的血液。因為隨年齡不同，囊腔中內容物成分有所改變，因此在不同階段的病灶在T1相與T2相上的信號強度不同。GE或SWI序列可以看到含鐵血黃素的沉積邊緣。除非合并新近腦實質出血，否則CCMs在增強MRI上僅有輕度增強且不伴病灶周邊的水腫。
除了急性出血期，CCMs一般無占位效應，因為病灶往往是替代了正常的組織而不是擠壓正常組織。術前檢查推薦行增強MRI來排查病灶是否鄰近DVAs，否則需要調整手術路入方式。高分辨T1相的磁化快速梯度回波序列(MPRAGE)及T2加權序列可用于修正CCMs的定位及病灶與皮質之間的位置關系。表 3列出了CCMs影像學檢查推薦的序列。在大多數患者可以通過這些推薦的序列檢查而發現病灶。但是，對于CCMs的敏感性監測也決定于MRI檢查的場強。有報道稱＜2 cm的CCMs和微出血灶在7T場強MRI和SWI中檢出頻率更高，但通常1.5T或3T的場強即可發現普通的CCMs病灶。也就是說，7T MRI檢查適用于腦電圖檢查有明顯定位而3T MRI沒有發現病灶的患者。
表3
重要的MR序列及相關參數
可選擇性地檢查脊髓MRI，因為脊髓CCMs十分少見，特別是對于顱內單發CCMs的患者合并脊髓CCMs的概率更低。另外，脊髓CCMs往往沒有癥狀。
CCMs可隨時間增長而生長且出現反復出血，因此對CCMs的隨訪影像檢查十分重要。因為缺少對CCMs最佳隨訪時限的Ⅰ級證據，根據影像學亞組專家意見，我們推薦初次隨訪在確診后的6個月，以后每年隨訪1次。但如果患者出現癇性發作或新的神經定位體征，建議及時掃描。
鑒別診斷
對于CCMs的鑒別診斷包括多種合并出血或鈣化病灶的疾病。出血性腫瘤，包括原發性腦腫瘤和轉移瘤都可能被誤診為CCMs。腫瘤通常都有占位效應，且有一定程度的出血及水腫，持續幾周至數月，而這些特征都是很難在CCMs中見到的。
CCMs還需與其他類型的血管畸形進行鑒別，特別是伴有可消散的出血時。當出現蛛網膜下腔出血，腦室內出血或在病灶周圍有滋養血管時往往提示為AVMs而非CCMs。毛細血管畸形通常不與CCMs類似，通常無癥狀且沒有出血傾向。
CCMs通常還會被誤診為伴有鈣化灶的其他疾病，如繼發于結節病、結核、弓形蟲或囊尾蚴等病的肉芽腫、錯構瘤或神經節細胞瘤。而這些病灶往往都有占位效應，使用含釓造影劑均強化，往往與發育不良和皮質增厚且灰白質交界不清等有關。
CRE的術前診斷及抗驚厥治療
CRE患者均需接受術前評估來制定一個既能處理患者癲癇同時又能治療CCMs的治療方案。但近期的一篇綜述報道CCMs術前評估在不同癲癇中心之間差異很大，且尚無被廣泛認可的法則存在。這也可以解釋為什么各項關于CCMs的研究納入患者群之間有很大的異質性。在這份報告中我們提出了一項明確的診斷評估及抗癲癇治療方案，該方案也考慮了患者的個體差異。
1 偶然發現的CCMs及CCMs伴有顱內出血或局灶性神經功能缺損
偶然發現的CCMs 5年內發生癇性發作的概率較低為4%，CCMs伴顱內出血(ICH)和局灶性神經功能缺損(FND)的5年內發生癇性發作的概率為6%。這些數據表明在尚未合并癇性發作的CCMs患者中預防性使用抗癲癇藥物是沒有必要的。
2 出現單次或多次新發癇性發作CCMs患者
對于成年CCMs患者，出現單次CCMs相關的癇性發作后5年內再次發作的可能性為94%，所以一旦癇性發作被確認是與CCMs相關就可以給出確定或可能的CRE的診斷，并可以考慮開始使用抗癲癇藥物進行治療。但是，CCMs患者有陣發發作的臨床表現，可能與CCMs之間沒有因果關系(如心因性非癇性陣發發作，與CCMs無關的全面性發作等)。
同目前的指南相一致(CCMs聯盟，英國，2012；英國國家卓越衛生及護理協會NICE)，我們推薦當CCMs患者出現首次發作后應立即至癲癇專科醫生處評估發作是否由CCMs引起。診斷的評估應包括：既往有無類似的癇性發作病史，發作時的癥狀表現，清醒期及睡眠期的腦電圖。部分患者所謂“首次發作”，但其實既往已有一系列類似發作史了，這些發作可能未被非癲癇專科醫生所識別。如果對患者所提供的病史信息有懷疑(如考慮可能為心因性非癇性發作或暈厥)，應采取適當的檢查去證實診斷。
本文的大部分作者主張先對CRE患者采取抗癲癇藥物治療，而非直接推薦患者手術。早期手術適用于：CCMs出血風險高的患者，服用抗癲癇藥物依從性不佳的患者，以及有強烈愿望想盡早停服抗癲癇藥物的患者。保守治療則適用于CCMs靠近患者的語言中樞和愿意承擔自主出血風險的患者。目前仍需要一項前瞻性隨機臨床試驗來評估究竟是立即手術，還是先行保守治療是更優化的選擇。
3 服用抗癲癇藥物已達到無癇性發作的CRE患者
研究表明，有47%~60%新診斷為CRE患者的發作可以通過服用抗癲癇藥物得到良好控制。對這部分患者，推薦定期于癲癇專科醫生處隨訪即可。
4 CRE患者伴有持續癲癇發作
在癲癇中心，任何對抗癲癇藥物耐藥的CRE患者都應接受術前評估。這與準備接受癲癇外科治療的其他患者標準一致。
由于CCMs的出血風險及癲癇病程與術后癇性發作結局呈負相關關系(詳見下文)，本文大部分作者認為對于CRE患者無需嚴格達到ILAE所提出的耐藥標準后再啟動術前評估。單藥治療失敗即可以考慮進行術前評估。特定的某些患者雖發作頻率較低，但發作期癥狀定位與發作間期放電均與CCMs所在部位一致，即可推薦患者手術, 即使沒有視頻腦電檢測記錄到的發作期腦電圖。
當患者有明顯的顳葉內側CCMs，對于海馬的結構和功能的評估對制訂手術策略十分重要。因為這將決定是僅做病灶切除術、擴大病灶切除術，還是病灶切除加杏仁核海馬切除術。當患者有顳葉內側CCMs且另有同側的海馬硬化，推薦同時切除兩處病灶。
如果患者既往有長期頻繁的癲癇發作，術后癲癇控制情況往往不如術前癲癇病程短且發作較少的患者。對于這部分患者，推薦行視頻腦電監測來定位發作激惹區及發作起始區，從而劃定整個致癇區；再結合CCMs的位置來制定手術方式。腦電圖檢查或許提示致癇灶遠離MRI上所顯示的CCMs病灶，提示需要再次評估影像學檢查結果，重新行更高場強的MRI檢查來發現之前未發現的CCMs病灶。另有一些研究表明腦磁圖(MEG)，電子源成像(Electrical source imaging，ESI)，發作期單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)等非侵入性檢查也可提供癇性發作激惹區及起源區與CCMs病灶之間關系的信息。這些檢查可以選擇性實施。如果患者的非侵入性視頻腦電監測(Video-EEG monitoring，VEM)結果與CCMs病灶部位不一致，那這部分患者行病灶切除術后達到無癇性發作的可能性極低。在這種情況下，應考慮采取定位癇性發作起源區更為精準的侵入性腦電監測。在CCMs即為致癇灶的病例中，有創性腦電監測在判斷病灶與語言皮層鄰近程度、病灶周圍哪些部位為癲癇激惹區或起源區方面較有優勢。
5 合并有多個CCMs的CRE患者
對有多個CCMs且長期有癲癇發作的患者，進行VEM是必須的。在近期的一項研究中納入了11例有多個CCMs的CRE患者，最終發現在所有患者中都是單一的CCMs為致癇區。如果VEM提示多個CCMs中僅有一個為致癇灶，那么這類患者手術切除唯一的致癇灶的效果還是較好。
6 合并2~3種病理改變的CRE患者
有些CCMs患者合并2~3種病理改變，包括合并海馬硬化(HS)或其他類型的病灶，如局灶性皮質發育不良，這類患者往往不能通過切除單一病灶而獲得無癇性發作。所以，有創性的評估檢查是確定致癇灶定位及范圍必要的檢查手段。
7 術中腦電監測
目前對術中腦電監測在改善CRE術后結局的價值仍存在爭議，所以對于CRE患者術中并非必須行此項檢查。
CRE患者的外科治療及手術結局
“包塊本身不會放電，但它會引發鄰近的腦組織‘軟化’并放電”。
——John Hughlings Jackson
1 手術技術
對于耐藥的CRE患者，盡早行顯微外科切除手術既安全又有效，同時還可以降低CCMs潛在的出血風險。病灶及周邊致癇區的腦組織必須被完全切除，因為不完全的切除術后癲癇復發風險很高。當切除CCMs時，須保留周邊的靜脈血管瘤，因為它們雖在解剖結構上是異常的但卻在生理上提供了重要的引流通道，切除后可能引發靜脈血栓。
雖然在手術入路方式上存在差異，但CCMs的顯微外科切除術式卻是標準化的。一些團隊描述了常規或偶然運用立體定向設備或無框架神經導航系統來完成手術的經驗。
關于手術入路方式，Ferroli等報道了微創經腦溝入路的CCMs切除手術。對位于前內側部的顳葉內側CCMs，Kivelev等則推薦經大腦側裂入路的方式；對其他部位的CCMs則推薦在腦溝之間進行分離并經皮質將其切除。對可能位于語言中樞的CCMs，術中需要直接皮質定位及神經功能監測等神經生理監測技術。
究竟應切去多大范圍的腦組織也是一個值得探討的問題。Yeon等提議對于偶發癲癇的患者可僅行病灶切除術，除非是位于顳葉內側的CCMs病灶。他們對非顳葉內側病灶的患者僅行廣泛病灶切除術，對于顳葉內側病灶的患者行標準的顳葉切除術或制定個體化的切除方案。Ferroli等曾提議為CRE患者制定兩步手術方案：首先為患者完成病灶切除術，術后隨訪1~2年，對于隨訪期間仍然存在耐藥的持續癲癇發作時再行有創評估定位致癇區域并制定個體化的切除方案。
放射外科治療通過破壞內皮細胞的增殖而使血管瘤管腔閉塞，這一過程需要1~3年完成，而在此期間患者仍有出血的風險。這一治療往往存有嚴重的并發癥，約41%的患者會遺留神經功能缺損，27%的患者需要再行手術治療。在更新的研究中，放射外科治療CCMs的并發癥率為8%~20%。放射外科治療的指征及射線劑量目前仍無統一標準。Hsu等對比了15例接受外科手術治療及14例接受線性加速(LINAC)放射治療的CRE患者的療效，發現二者的癇性發作控制結果并無統計學差異。因此，LINAC放射治療可用于某些特殊類型的CRE患者，如病灶位于語言中樞皮質的患者。因放射外科治療經驗有限，所以手術切除病灶仍為CRE患者治療的首選。
2 手術治療總體效果
有12%~17%的患者在手術治療后短期內即出現神經系統癥狀(感覺運動功能缺損或同側偏盲及象限盲)，但術后長期遺留神經功能缺損的比例為2.6%~8%，包括：嚴重頭痛、輕度失語、感覺障礙、共濟失調、重度偏癱及腦橋小腦變性。目前尚無手術相關的死亡病例報道。
在Kivelev等的病例報道中，15%的患者訴術后有短時記憶障礙，但在半數患者中記憶下降僅是暫時性的。神經心理評估顯示有4%的患者存在新記憶建立障礙，另有4%患者存在既往癥狀的加重。約有9.4%患者在術后新發抑郁或疲倦癥狀。
3 癇性發作結局及預測因素
在臨床研究中評估CCMs術后癇性發作控制程度并非易事，原因如下：納入很多既往主訴不是癲癇的患者；對于“難以控制的發作”定義不清；如果考慮發作的起源、頻率及發作強度，則不同患者隊列之間異質性較大。
3.1 隨時間的整體癲癇控制情況
最大樣本的病例報道來自于Baumann等的研究，他們納入了168例患者。在術后1年約有70%的患者可達到Engel分級Ⅰ級(48%達到IA級)。但同既往研究結果一致，這一癲癇控制率在術后第2、3年分別下降至68%和65%。這一結果與較小樣本臨床研究報道的82%~84%的控制率略有差異；此外，這些研究報道在術后2年后癲癇控制率趨于穩定。
3.2 病灶位置分布
病灶位于哪個腦葉及病灶側別與術后癲癇控制率之間不存在關聯。另有報道稱位于顳葉的病灶分布于顳葉內側或外側并無癇性發作的預測意義。
3.3 病灶大小
CCMs直徑＜1.5 cm的患者在術后的頭兩年內的癲癇控制較病灶≥1.5 cm的患者更好，但在以后的隨訪中發現兩組患者癲癇控制率無差異。
3.4 癇性發作類型
與其他類型的病因一樣，僅有局灶性癲癇發作而無繼發全面性發作的患者在術后更易達到無癲癇發作。
3.5 癲癇病程
術前癲癇病程越長，術后癲癇控制越差。除去長期偶發癲癇的患者，大多數作者認為癇性發作病程長于1~2年更易出現癲癇控制不佳。但是，大多數研究也表明半年以上病程與10年以上病程的患者術后癲癇控制率相近。
3.6 性別
根據文獻報道，男性患者更易達到無發作，但這并非一項結論固定的發現。
3.7 年齡
一些研究表明，30歲以后或40歲以后首次發病的患者預后較好，但另外一些研究并未證實這些結論。Baumann等報道在30歲以后接受手術治療的CRE患者預后較好。
3.8 術前腦電圖
曾有報道發現腦電圖存在癲癇樣放電異常和CRE患者術后癲癇復發之間存在關聯，與術前腦電圖顯示有多灶性癲癇樣異常改變的患者相比，術前腦電圖為正常的患者在術后更易獲得無癇性發作。
3.9 術后腦電圖
Kivelev等報道術后腦電圖結果和癇性發作之間無關聯，Di Gennaro等報道術后腦電圖顯示的癲癇樣異常放電可能與癇性發作的持續存在相關。
3.10 術中急性出血
據Baumann等研究，MRI顯示病灶周邊的出血或術中直視的出血，不論是近期出血還是陳舊性出血均與癇性發作的控制無關。但在Stefan和Hammen等相對小樣本的研究中，認為這是癲癇不良預后的一個因素。
3.11 術前發作頻率及發作次數
部分研究顯示，術前較高的發作頻率是術后預后不良的預測因素，但亦有部分研究并未顯示上述結果。Yeon等研究發現術前發作在1次/月且持續發作達1年以上的患者，術后達到Engel分級Ⅰ級的比例為72%(54.5%為IA級)；而在術前偶發癲癇患者，術后達到Engel分級Ⅰ級的比例為89.5%(其中84.2%為IA級)。
3.12 病灶切除術在治療中的作用
因為CCMs本身不含神經組織，所以它們不會單獨成為發作起源區域或致癇區。因此，CCMs的手術治療必然要考慮病灶對周圍腦組織的影響。但是有關擴大切除的研究因為相對小的樣本量及多為回顧性的研究，因此療效仍有爭議。盡管如此，大部分研究結果仍表明，切除病灶周圍的膠質增生及含鐵血黃素沉積可以獲得更好的預后，亦有小部分研究認為這不能改善預后。
已有研究表明，僅行病灶切除術對偶發癲癇或CRE病程短于1年的患者有較好的療效，術后有70%~90%的無癇性發作率。在近期的一項系統評價中，Englot等觀察到僅行病灶切除和切除含鐵血黃素邊緣在術后癲癇控制率上并無差異，同時因為納入的研究多為回顧性非對照研究，他們建議行前瞻性研究來探討這個問題。
我們建議未來有前瞻性多中心的研究來探討這一問題，同時應將CCMs類型、數量、抗癲癇藥物反應、癲癇病程、既往是否合并出血、神經系統檢查結果、輔助檢查發現(MRI、腦電圖、視頻腦電圖等)、病灶大小、位置、手術入路方式、切除類型、是否有一過性神經系統功能缺損、ILAE發作控制分級及隨訪時間等納入考慮。因為這些因素也可幫助判斷術前與術后皮質及皮質下膠質增生及含鐵血黃素沉積的程度。
盡管目前發表的文獻不足以支持本文給出是否應該切除含鐵血黃素沉積邊緣的治療指南，但出于對病理生理機制的考慮，CCMs本身不含神經元也不會是放電起源，因為發病與病灶周邊被含鐵血黃素沉積的膠質增生組織相關。因此，就目前證據而言，在不引起神經功能缺損的情況下，我們推薦至少切除皮質中含鐵血黃素沉積的膠質組織。
癲癇發作是顱內海綿狀血管瘤(Cerebral cavernous malformations, CCMs)患者最常見的癥狀。CCMs的診斷常常是明確的，但僅有75%的CCMs所致癲癇(CCMs related epilepsy, CRE)患者在術后達到無癲癇發作。在最新的癲癇分類標準中強調了癲癇治療與病因的相關性，并強調了根據病因制定治療指南的重要性。本文作為基于病因治療的樣例推出。
方法
下文所述協作組亞組(表 1)均為回顧CRE相關各項研究所劃分，以便改進CRE患者的管理。各亞組的報告在2011年德國馬爾堡召開的會議上進行了討論，討論后的初稿在會后由本文全部作者進行了修改和完善，并撰寫為終稿。
定義、自然史和流行病學
1 推薦定義
1.1 確定的CRE
至少有一處CCMs病灶且有證據表明癇性發作的起源區鄰近CCMs。例如，一例有左手強直陣攣發作的患者在右半球M1區即手運動區有一處CCMs。
1.2 可能的CRE
患者至少有一處CCMs病灶且癇性發作為起源于同側大腦半球的部分性發作，但致癇灶不一定鄰近CCMs病灶。同時，癲癇發作不可用其他病因解釋。例如，患者有左側枕葉的CCMs且病史中有右側的偏轉發作，提示發作起源于左側大腦半球。
1.3 與癲癇發作不相關的海綿狀血管瘤
患者至少有一處CCMs且有證據表明CCMs與癲癇發作不存在因果關系。例如，患者有覺醒后的雙側肌陣攣發作，腦電圖表現為3~4Hz的多棘慢波且可被閃光刺激誘發，提示發作為青少年肌陣攣癲癇(Juvenile myoclonic epilepsy, JME)，患者有一處右側顳葉的CCMs病灶。
2 自然史、流行病學與遺傳學
在新診斷的癲癇患者中偶然發現為非致癇灶的CCMs的概率與在普通人群中發現的概率相近，約是0.4%~0.9%。但是在同時有癲癇且有MRI證實的CCMs的患者中，有超過99%最終被證實為CRE。
CCMs是一種多分葉狀的血管畸形，由線性排列的上皮細胞構成海綿狀結構，沒有成熟的血管壁結構。CCMs總是處于進行性生長與反復出血的動態變化中。大部分CCMs(48%)都是在MRI檢查中偶然被發現，但繼發于癲癇的癇性發作是CCMs第二常見的初發臨床表現，約在25%的CCMs患者中出現，而這部分患者多合并幕上CCMs。CCMs患者在首次非誘發的癇性發作后的再發風險是94%，所以在首次發作后即可考慮診斷癲癇并開始抗癲癇藥物治療。
CCMs可以為單發或多發病灶，盡管在散發CCMs病例中多發CCMs患者僅有12%~20%；但50%以上的家族性CCMs患者合并多處血管畸形。而在多發CCMs患者中約有70%為家族性CCMs。早在1928年由Kufs提出來“遺傳性家族性血管瘤病”以來，隨后有更多的家系被發現，并由此發現了3個與家族性海綿狀血管瘤相關的基因，分別命名為CCM1、CCM2和CCM3。CCM1是一處生殖細胞的基因突變(約占50%，基因位于7號染色體長臂11.2~21位)；CCM2基因(約占20%，于7號染色體短臂15~13處)；CCM3基因(約占10%，于3號染色體長臂25.2~27處)；這3個基因的突變可見于80%的家族性CCMs患者中，而新的CCMs相關基因可能在未來逐漸被發現。
CRE的風險
多項研究都旨在探究癲癇與CCMs之間的關系，并指出CCMs發展為CRE的危險因素。
1 已知危險因素
1.1 幕上CCMs較幕下CCMs易發
一系列的研究表明，幕下CCMs患者約有0~18%會伴發癇性發作，而幕上CCMs患者伴發癇性發作的比例為50%~63%。
表1
協作組各亞組人員名單
1.2 幕上CCMs伴有皮層受累比不伴皮質受累更易發
目前已有較充足的證據表明幕上CCMs累及大腦皮質是其伴發癲癇的一個主要危險因素。證據表明位置更“表淺”的幕上CCMs與位置更“深層”的CCMs伴發癲癇的比例分別為57%~70%與14%~20%。早期研究納入的患者往往是由頭部CT檢查確診而非MRI檢查確診，這部分影像學資料難以辨認病灶是否累及大腦皮質。一項近期研究納入了由頭部MRI檢查確診的CCMs患者，發現在81例病灶累及皮質的患者中有49例伴發癲癇，而在17例確診為皮質下CCMs的患者中則無一例伴發癲癇。
1.3 CCMs累及舊皮質或顳葉內側比僅有新皮質受累更易發
在一項研究中，9例CCMs累及舊皮質或顳葉內側的患者中有8例合并癲癇，而在72例CCMs僅累及新皮質的患者中有41例伴發癲癇。這說明CCMs累及舊皮質可能是其導致癲癇的一個危險因素。Casazza等在1996年報道CCMs累及顳葉內側的21例患者中，有23.8%合并了慢性癲癇發作，而在CCMs未累及顳葉內側的26例患者中，僅3.8%患者有偶發的癇性發作，提示顳葉內側受累可能與CRE存在關聯。
2 有爭議的危險因素
2.1 CCMs在腦葉的分布
與早期Casazza等的研究不同，近期的一些研究表明，在排除了顳葉內側的CCMs后，其余腦葉的CCMs是否導致癲癇與其在腦葉的具體位置之間沒有關聯。
2.2 CCMs的數目
Del Curling等統計了6例顱內多個CCMs的患者后計算出每人每年發生癇性發作的預估風險是2.48%，而在單個CCMs的患者中這一預估風險為1.24%。在近期一項基于人群的前瞻性試驗表明，在合并癇性發作的CCMs患者中，有43%的患者合并多發CCMs，僅6%患者合并單發CCMs(OR=12.7)。但在另外兩項研究癲癇患病率的試驗中發現，單發CCMs的癲癇患病率為53%和50%，多發CCMs的癲癇患病率為40%和55%，二者差異無統計學意義。
2.3 病灶的大小與含鐵血黃色素邊緣大小
盡管Menzler等觀察發現含鐵血黃素邊緣大小與癲癇發作之間并無關聯，但Moriarity等發現二者存在較弱的關聯。另有兩項研究表明CCMs病灶的大小與癲癇發作并無關系，但亦有研究發現CCMs直徑(包括含鐵血黃素邊緣大小)與癲癇患病率之間存在顯著關聯。
病理及病理生理
CCMs是一種可以生長在中樞神經系統任何部位的血管病變(表 2)，在組織學上表現為未侵及腦實質的緊密排列的擴張血管(圖 1a)。彈性纖維van Gieson染色可見由內皮層和膠原纖維組成的外膜構成的菲薄的血管壁(圖 1b)。顯微鏡下有時可觀察到鈣化灶甚至骨化灶。在組織周邊常有一圈吞噬了含鐵血黃素的巨噬細胞組成的邊緣(圖 1c)。需要與之鑒別的疾病有：發育性靜脈畸形(Developmental venous anomalies，DVAs)、毛細血管擴張癥、動靜脈畸形(Arteriovenous malformations，AVMs)、軟腦膜血管瘤病(Sturge-Weber綜合征)。CCMs的管腔常是被阻塞的，因此它們在血管造影檢查中大多不顯影，雖然其中可有一些滋養或引流的小血管顯影。CCMs被認為是胚胎時期第3~8周中胚層分化障礙所致的先天性病變。這與發育性靜脈畸形的發生機制相似。但是，既往所認為的CCMs是一種靜態病變的觀念已被修正，因為隨時間的縱向神經影像學研究表明，CCMs會隨時間進展而生長，免疫組織化學染色也在CCMs中發現了血管生成與增殖所需要的因子表達，如血管內皮生長因子(VEGF)、增殖細胞核抗原(PCNA)等的表達。
表2
海綿狀血管瘤的解剖位置
圖1
CCMs的組織病理學表現?不同染色顯示的CCMs的組織病理學特征?a?蘇木精-伊紅(HE)染色；b?彈性纖維Von Gieson染色(EvG)中可以顯示較薄的血管壁結構，沒有侵犯腦組織; c?含鐵血黃素沉積的巨噬細胞(箭頭)組成寬約1 mm的邊緣是CCMs在Berlin藍染色下的特征性表現; d?含鐵血黃素邊緣往往有特征性的星形膠質細胞增生(箭頭)，可在膠質纖維酸性蛋白(GFAP)染色下呈現棕色; e?CCMs靠近皮質但未侵及皮質(神經元細胞核特異性抗原NeuN染色，可特異性標記神經元)，盡管膠質增生及含鐵血黃素邊緣已侵及新皮質區
注：圖片采用標尺=500μm L1，L4，L6代表皮質第1, 4, 6層
CRE的病理生理過程可能涉及多種機制。但目前尚無機制可以證明僅CCMs的占位效應就會導致癲癇。反復地微出血與含鐵血黃素在腦皮質周邊的沉積被認為與癲癇發生有關，因為鐵離子產生的自由基與過氧化脂質會提高皮質興奮性。另有研究表明，在大腦皮質注射鐵劑會激發局部皮質的陣發性放電。但這些研究均沒有被其他研究者所證實。在大多數動物模型中，通過這種方式誘發的癇性發作往往是一過性的，這似乎用急性或亞急性腦出血相關的癇性發作來解釋更合理。CCMs所引發的腦結構改變可能與其誘發癲癇更相關：含鐵血黃素的沉積似乎是腦組織損傷的標志而不是誘發癲癇的原因，而病灶邊緣的星形膠質細胞反應(星形膠質細胞浸潤)則是CCMs的一個標志。血液成分的滲漏也可能是發病原因之一。另外，白蛋白也可以通過星形膠質細胞發揮功能產生致癲癇的作用。星形膠質細胞的致癇作用已被廣為接受，可能的機制是星形膠質細胞會誘導興奮性神經遞質的釋放或減少有抗癲癇作用的腺苷在腦組織內的含量所致。
有研究表明，CCMs與局灶性皮質發育不良(Focal cortical dysplasia, FCD)之間存在關聯，這也可能是CCMs導致癲癇的病理機制之一。ILAE在對FCD的分類共識中其中就有一種亞型是伴發血管畸形的FCD，即FCDⅢb型。
影像學
腦實質的血管畸形共可分為5類：CCMs、DVAs、毛細血管擴張癥、AVMs和軟腦膜血管瘤病(Sturge-Weber綜合征)。
CCMs病灶可能很小，有時很難在普通磁共振掃描及薄層自旋回波序列上辨認。因為病灶處有含鐵血黃素沉積，因此在梯度回聲序列(Gradient echo, GE)上表現明顯，所以此序列可以作為篩查CCMs的序列。同時，GE序列也是局灶性癲癇術前評估必需掃描的一個序列。另外，高場強MRI及磁敏感加權成像(SWI)等的發展進一步提高了CCMs檢出率。
CCMs的影像學特征是多囊狀的病灶，囊腔中充滿不同時間、不同新鮮程度的血液。因為隨年齡不同，囊腔中內容物成分有所改變，因此在不同階段的病灶在T1相與T2相上的信號強度不同。GE或SWI序列可以看到含鐵血黃素的沉積邊緣。除非合并新近腦實質出血，否則CCMs在增強MRI上僅有輕度增強且不伴病灶周邊的水腫。
除了急性出血期，CCMs一般無占位效應，因為病灶往往是替代了正常的組織而不是擠壓正常組織。術前檢查推薦行增強MRI來排查病灶是否鄰近DVAs，否則需要調整手術路入方式。高分辨T1相的磁化快速梯度回波序列(MPRAGE)及T2加權序列可用于修正CCMs的定位及病灶與皮質之間的位置關系。表 3列出了CCMs影像學檢查推薦的序列。在大多數患者可以通過這些推薦的序列檢查而發現病灶。但是，對于CCMs的敏感性監測也決定于MRI檢查的場強。有報道稱＜2 cm的CCMs和微出血灶在7T場強MRI和SWI中檢出頻率更高，但通常1.5T或3T的場強即可發現普通的CCMs病灶。也就是說，7T MRI檢查適用于腦電圖檢查有明顯定位而3T MRI沒有發現病灶的患者。
表3
重要的MR序列及相關參數
可選擇性地檢查脊髓MRI，因為脊髓CCMs十分少見，特別是對于顱內單發CCMs的患者合并脊髓CCMs的概率更低。另外，脊髓CCMs往往沒有癥狀。
CCMs可隨時間增長而生長且出現反復出血，因此對CCMs的隨訪影像檢查十分重要。因為缺少對CCMs最佳隨訪時限的Ⅰ級證據，根據影像學亞組專家意見，我們推薦初次隨訪在確診后的6個月，以后每年隨訪1次。但如果患者出現癇性發作或新的神經定位體征，建議及時掃描。
鑒別診斷
對于CCMs的鑒別診斷包括多種合并出血或鈣化病灶的疾病。出血性腫瘤，包括原發性腦腫瘤和轉移瘤都可能被誤診為CCMs。腫瘤通常都有占位效應，且有一定程度的出血及水腫，持續幾周至數月，而這些特征都是很難在CCMs中見到的。
CCMs還需與其他類型的血管畸形進行鑒別，特別是伴有可消散的出血時。當出現蛛網膜下腔出血，腦室內出血或在病灶周圍有滋養血管時往往提示為AVMs而非CCMs。毛細血管畸形通常不與CCMs類似，通常無癥狀且沒有出血傾向。
CCMs通常還會被誤診為伴有鈣化灶的其他疾病，如繼發于結節病、結核、弓形蟲或囊尾蚴等病的肉芽腫、錯構瘤或神經節細胞瘤。而這些病灶往往都有占位效應，使用含釓造影劑均強化，往往與發育不良和皮質增厚且灰白質交界不清等有關。
CRE的術前診斷及抗驚厥治療
CRE患者均需接受術前評估來制定一個既能處理患者癲癇同時又能治療CCMs的治療方案。但近期的一篇綜述報道CCMs術前評估在不同癲癇中心之間差異很大，且尚無被廣泛認可的法則存在。這也可以解釋為什么各項關于CCMs的研究納入患者群之間有很大的異質性。在這份報告中我們提出了一項明確的診斷評估及抗癲癇治療方案，該方案也考慮了患者的個體差異。
1 偶然發現的CCMs及CCMs伴有顱內出血或局灶性神經功能缺損
偶然發現的CCMs 5年內發生癇性發作的概率較低為4%，CCMs伴顱內出血(ICH)和局灶性神經功能缺損(FND)的5年內發生癇性發作的概率為6%。這些數據表明在尚未合并癇性發作的CCMs患者中預防性使用抗癲癇藥物是沒有必要的。
2 出現單次或多次新發癇性發作CCMs患者
對于成年CCMs患者，出現單次CCMs相關的癇性發作后5年內再次發作的可能性為94%，所以一旦癇性發作被確認是與CCMs相關就可以給出確定或可能的CRE的診斷，并可以考慮開始使用抗癲癇藥物進行治療。但是，CCMs患者有陣發發作的臨床表現，可能與CCMs之間沒有因果關系(如心因性非癇性陣發發作，與CCMs無關的全面性發作等)。
同目前的指南相一致(CCMs聯盟，英國，2012；英國國家卓越衛生及護理協會NICE)，我們推薦當CCMs患者出現首次發作后應立即至癲癇專科醫生處評估發作是否由CCMs引起。診斷的評估應包括：既往有無類似的癇性發作病史，發作時的癥狀表現，清醒期及睡眠期的腦電圖。部分患者所謂“首次發作”，但其實既往已有一系列類似發作史了，這些發作可能未被非癲癇專科醫生所識別。如果對患者所提供的病史信息有懷疑(如考慮可能為心因性非癇性發作或暈厥)，應采取適當的檢查去證實診斷。
本文的大部分作者主張先對CRE患者采取抗癲癇藥物治療，而非直接推薦患者手術。早期手術適用于：CCMs出血風險高的患者，服用抗癲癇藥物依從性不佳的患者，以及有強烈愿望想盡早停服抗癲癇藥物的患者。保守治療則適用于CCMs靠近患者的語言中樞和愿意承擔自主出血風險的患者。目前仍需要一項前瞻性隨機臨床試驗來評估究竟是立即手術，還是先行保守治療是更優化的選擇。
3 服用抗癲癇藥物已達到無癇性發作的CRE患者
研究表明，有47%~60%新診斷為CRE患者的發作可以通過服用抗癲癇藥物得到良好控制。對這部分患者，推薦定期于癲癇專科醫生處隨訪即可。
4 CRE患者伴有持續癲癇發作
在癲癇中心，任何對抗癲癇藥物耐藥的CRE患者都應接受術前評估。這與準備接受癲癇外科治療的其他患者標準一致。
由于CCMs的出血風險及癲癇病程與術后癇性發作結局呈負相關關系(詳見下文)，本文大部分作者認為對于CRE患者無需嚴格達到ILAE所提出的耐藥標準后再啟動術前評估。單藥治療失敗即可以考慮進行術前評估。特定的某些患者雖發作頻率較低，但發作期癥狀定位與發作間期放電均與CCMs所在部位一致，即可推薦患者手術, 即使沒有視頻腦電檢測記錄到的發作期腦電圖。
當患者有明顯的顳葉內側CCMs，對于海馬的結構和功能的評估對制訂手術策略十分重要。因為這將決定是僅做病灶切除術、擴大病灶切除術，還是病灶切除加杏仁核海馬切除術。當患者有顳葉內側CCMs且另有同側的海馬硬化，推薦同時切除兩處病灶。
如果患者既往有長期頻繁的癲癇發作，術后癲癇控制情況往往不如術前癲癇病程短且發作較少的患者。對于這部分患者，推薦行視頻腦電監測來定位發作激惹區及發作起始區，從而劃定整個致癇區；再結合CCMs的位置來制定手術方式。腦電圖檢查或許提示致癇灶遠離MRI上所顯示的CCMs病灶，提示需要再次評估影像學檢查結果，重新行更高場強的MRI檢查來發現之前未發現的CCMs病灶。另有一些研究表明腦磁圖(MEG)，電子源成像(Electrical source imaging，ESI)，發作期單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)等非侵入性檢查也可提供癇性發作激惹區及起源區與CCMs病灶之間關系的信息。這些檢查可以選擇性實施。如果患者的非侵入性視頻腦電監測(Video-EEG monitoring，VEM)結果與CCMs病灶部位不一致，那這部分患者行病灶切除術后達到無癇性發作的可能性極低。在這種情況下，應考慮采取定位癇性發作起源區更為精準的侵入性腦電監測。在CCMs即為致癇灶的病例中，有創性腦電監測在判斷病灶與語言皮層鄰近程度、病灶周圍哪些部位為癲癇激惹區或起源區方面較有優勢。
5 合并有多個CCMs的CRE患者
對有多個CCMs且長期有癲癇發作的患者，進行VEM是必須的。在近期的一項研究中納入了11例有多個CCMs的CRE患者，最終發現在所有患者中都是單一的CCMs為致癇區。如果VEM提示多個CCMs中僅有一個為致癇灶，那么這類患者手術切除唯一的致癇灶的效果還是較好。
6 合并2~3種病理改變的CRE患者
有些CCMs患者合并2~3種病理改變，包括合并海馬硬化(HS)或其他類型的病灶，如局灶性皮質發育不良，這類患者往往不能通過切除單一病灶而獲得無癇性發作。所以，有創性的評估檢查是確定致癇灶定位及范圍必要的檢查手段。
7 術中腦電監測
目前對術中腦電監測在改善CRE術后結局的價值仍存在爭議，所以對于CRE患者術中并非必須行此項檢查。
CRE患者的外科治療及手術結局
“包塊本身不會放電，但它會引發鄰近的腦組織‘軟化’并放電”。
——John Hughlings Jackson
1 手術技術
對于耐藥的CRE患者，盡早行顯微外科切除手術既安全又有效，同時還可以降低CCMs潛在的出血風險。病灶及周邊致癇區的腦組織必須被完全切除，因為不完全的切除術后癲癇復發風險很高。當切除CCMs時，須保留周邊的靜脈血管瘤，因為它們雖在解剖結構上是異常的但卻在生理上提供了重要的引流通道，切除后可能引發靜脈血栓。
雖然在手術入路方式上存在差異，但CCMs的顯微外科切除術式卻是標準化的。一些團隊描述了常規或偶然運用立體定向設備或無框架神經導航系統來完成手術的經驗。
關于手術入路方式，Ferroli等報道了微創經腦溝入路的CCMs切除手術。對位于前內側部的顳葉內側CCMs，Kivelev等則推薦經大腦側裂入路的方式；對其他部位的CCMs則推薦在腦溝之間進行分離并經皮質將其切除。對可能位于語言中樞的CCMs，術中需要直接皮質定位及神經功能監測等神經生理監測技術。
究竟應切去多大范圍的腦組織也是一個值得探討的問題。Yeon等提議對于偶發癲癇的患者可僅行病灶切除術，除非是位于顳葉內側的CCMs病灶。他們對非顳葉內側病灶的患者僅行廣泛病灶切除術，對于顳葉內側病灶的患者行標準的顳葉切除術或制定個體化的切除方案。Ferroli等曾提議為CRE患者制定兩步手術方案：首先為患者完成病灶切除術，術后隨訪1~2年，對于隨訪期間仍然存在耐藥的持續癲癇發作時再行有創評估定位致癇區域并制定個體化的切除方案。
放射外科治療通過破壞內皮細胞的增殖而使血管瘤管腔閉塞，這一過程需要1~3年完成，而在此期間患者仍有出血的風險。這一治療往往存有嚴重的并發癥，約41%的患者會遺留神經功能缺損，27%的患者需要再行手術治療。在更新的研究中，放射外科治療CCMs的并發癥率為8%~20%。放射外科治療的指征及射線劑量目前仍無統一標準。Hsu等對比了15例接受外科手術治療及14例接受線性加速(LINAC)放射治療的CRE患者的療效，發現二者的癇性發作控制結果并無統計學差異。因此，LINAC放射治療可用于某些特殊類型的CRE患者，如病灶位于語言中樞皮質的患者。因放射外科治療經驗有限，所以手術切除病灶仍為CRE患者治療的首選。
2 手術治療總體效果
有12%~17%的患者在手術治療后短期內即出現神經系統癥狀(感覺運動功能缺損或同側偏盲及象限盲)，但術后長期遺留神經功能缺損的比例為2.6%~8%，包括：嚴重頭痛、輕度失語、感覺障礙、共濟失調、重度偏癱及腦橋小腦變性。目前尚無手術相關的死亡病例報道。
在Kivelev等的病例報道中，15%的患者訴術后有短時記憶障礙，但在半數患者中記憶下降僅是暫時性的。神經心理評估顯示有4%的患者存在新記憶建立障礙，另有4%患者存在既往癥狀的加重。約有9.4%患者在術后新發抑郁或疲倦癥狀。
3 癇性發作結局及預測因素
在臨床研究中評估CCMs術后癇性發作控制程度并非易事，原因如下：納入很多既往主訴不是癲癇的患者；對于“難以控制的發作”定義不清；如果考慮發作的起源、頻率及發作強度，則不同患者隊列之間異質性較大。
3.1 隨時間的整體癲癇控制情況
最大樣本的病例報道來自于Baumann等的研究，他們納入了168例患者。在術后1年約有70%的患者可達到Engel分級Ⅰ級(48%達到IA級)。但同既往研究結果一致，這一癲癇控制率在術后第2、3年分別下降至68%和65%。這一結果與較小樣本臨床研究報道的82%~84%的控制率略有差異；此外，這些研究報道在術后2年后癲癇控制率趨于穩定。
3.2 病灶位置分布
病灶位于哪個腦葉及病灶側別與術后癲癇控制率之間不存在關聯。另有報道稱位于顳葉的病灶分布于顳葉內側或外側并無癇性發作的預測意義。
3.3 病灶大小
CCMs直徑＜1.5 cm的患者在術后的頭兩年內的癲癇控制較病灶≥1.5 cm的患者更好，但在以后的隨訪中發現兩組患者癲癇控制率無差異。
3.4 癇性發作類型
與其他類型的病因一樣，僅有局灶性癲癇發作而無繼發全面性發作的患者在術后更易達到無癲癇發作。
3.5 癲癇病程
術前癲癇病程越長，術后癲癇控制越差。除去長期偶發癲癇的患者，大多數作者認為癇性發作病程長于1~2年更易出現癲癇控制不佳。但是，大多數研究也表明半年以上病程與10年以上病程的患者術后癲癇控制率相近。
3.6 性別
根據文獻報道，男性患者更易達到無發作，但這并非一項結論固定的發現。
3.7 年齡
一些研究表明，30歲以后或40歲以后首次發病的患者預后較好，但另外一些研究并未證實這些結論。Baumann等報道在30歲以后接受手術治療的CRE患者預后較好。
3.8 術前腦電圖
曾有報道發現腦電圖存在癲癇樣放電異常和CRE患者術后癲癇復發之間存在關聯，與術前腦電圖顯示有多灶性癲癇樣異常改變的患者相比，術前腦電圖為正常的患者在術后更易獲得無癇性發作。
3.9 術后腦電圖
Kivelev等報道術后腦電圖結果和癇性發作之間無關聯，Di Gennaro等報道術后腦電圖顯示的癲癇樣異常放電可能與癇性發作的持續存在相關。
3.10 術中急性出血
據Baumann等研究，MRI顯示病灶周邊的出血或術中直視的出血，不論是近期出血還是陳舊性出血均與癇性發作的控制無關。但在Stefan和Hammen等相對小樣本的研究中，認為這是癲癇不良預后的一個因素。
3.11 術前發作頻率及發作次數
部分研究顯示，術前較高的發作頻率是術后預后不良的預測因素，但亦有部分研究并未顯示上述結果。Yeon等研究發現術前發作在1次/月且持續發作達1年以上的患者，術后達到Engel分級Ⅰ級的比例為72%(54.5%為IA級)；而在術前偶發癲癇患者，術后達到Engel分級Ⅰ級的比例為89.5%(其中84.2%為IA級)。
3.12 病灶切除術在治療中的作用
因為CCMs本身不含神經組織，所以它們不會單獨成為發作起源區域或致癇區。因此，CCMs的手術治療必然要考慮病灶對周圍腦組織的影響。但是有關擴大切除的研究因為相對小的樣本量及多為回顧性的研究，因此療效仍有爭議。盡管如此，大部分研究結果仍表明，切除病灶周圍的膠質增生及含鐵血黃素沉積可以獲得更好的預后，亦有小部分研究認為這不能改善預后。
已有研究表明，僅行病灶切除術對偶發癲癇或CRE病程短于1年的患者有較好的療效，術后有70%~90%的無癇性發作率。在近期的一項系統評價中，Englot等觀察到僅行病灶切除和切除含鐵血黃素邊緣在術后癲癇控制率上并無差異，同時因為納入的研究多為回顧性非對照研究，他們建議行前瞻性研究來探討這個問題。
我們建議未來有前瞻性多中心的研究來探討這一問題，同時應將CCMs類型、數量、抗癲癇藥物反應、癲癇病程、既往是否合并出血、神經系統檢查結果、輔助檢查發現(MRI、腦電圖、視頻腦電圖等)、病灶大小、位置、手術入路方式、切除類型、是否有一過性神經系統功能缺損、ILAE發作控制分級及隨訪時間等納入考慮。因為這些因素也可幫助判斷術前與術后皮質及皮質下膠質增生及含鐵血黃素沉積的程度。
盡管目前發表的文獻不足以支持本文給出是否應該切除含鐵血黃素沉積邊緣的治療指南，但出于對病理生理機制的考慮，CCMs本身不含神經元也不會是放電起源，因為發病與病灶周邊被含鐵血黃素沉積的膠質增生組織相關。因此，就目前證據而言，在不引起神經功能缺損的情況下，我們推薦至少切除皮質中含鐵血黃素沉積的膠質組織。
