引用本文： 張恒, 方媛, 陳文靜, 雷町, 程建, 周東, 劉凌, 鄢波. 手術時機對海綿狀血管瘤所致癲癇療效的影響. 癲癇雜志, 2015, 1(3): 198-202. doi: 10.7507/2096-0247.20150031 復制
顱內海綿狀血管瘤(Cavernous hemangioma, 或Cavernoma)可能誘發癲癇，已被神經內外科學界廣泛認識。但海綿狀血管瘤所致癲癇的最佳治療策略(包括藥物治療時間長短、非藥物治療方式選擇、手術時機、手術方式、手術切除范圍等)仍然未獲得足夠的高等級循證醫學證據的支持，也未形成有約束效力的臨床治療指南[1]。這種現狀使神經科醫師在處理該疾病時產生困惑，也使患者在參與個體化治療方案確定時無所適從。本研究報道四川大學華西醫院神經外科在顱內海綿狀血管瘤所致癲癇病例的治療經驗，并重點分析手術時機對癲癇治療效果的影響，期望對進一步的規范化治療提供依據。
資料與方法
1 研究對象
本研究回顧性分析四川大學華西醫院神經外科2008年1月-2010年12月期間因繼發癲癇而采用手術治療的海綿狀血管瘤病例。納入標準：①入院主訴為癲癇發作；②術前癥狀學、影像學、長程視頻腦電監測資料完整；③經神經內科、外科聯合會診確認其腦內幕上海綿狀血管瘤為其致癇病變；④在華西醫院神經外科接受癲癇外科手術治療；⑤術后病理學證實為海綿狀血管瘤；⑥術后隨訪時間不短于2年。
排除標準：①入院主訴非癲癇發作，(可能為出血或顱內高壓)；②致癇病變并非海綿狀血管瘤(例如外傷性癲癇)；③隨訪時間不足2年。
2 手術方法與術后隨訪
上述患者均在全麻下接受開顱手術治療。手術中，根據病變位置開顱后，手術醫師將12～32點柵狀電極片(華科恒生)貼附于病變周圍大腦皮質表面。由專職術中電生理技師使用BioLogic-128導術中腦電監測儀實時監測腦電(ECoG)。高通濾波選擇1.0 Hz，低通濾波選擇100 Hz，必要時開啟60 Hz交流濾波。觀察腦電時切換雙極模式/參考模式。判斷標準：將術區中探測到的發作間期散在棘波或亞臨床腦電節律發放區定義為“刺激區(Irritative zone)”。手術醫師切除海綿狀血管瘤、周圍皮質內的含鐵血黃素沉著，以及非重要功能區的“刺激區”皮質。
術后患者仍然接受抗癲癇藥物單藥治療，至少2年。2年后根據臨床癥狀與長程視頻腦電圖結果決定是否停藥。通過門診隨訪，時間不短于2年。了解術后抗癲癇藥物使用情況，術后神經系統功能有無改變，癲癇控制情況。癲癇手術治療效果的分級采用ILAE新分級標準[2]，舊Engel療效分級不再使用。
3 病例分組
根據患者病史時間長短分為兩組：①病史時間不足/或等于5年；②病史時間超過5年。分別比較兩組手術后癲癇發作的控制效果。
4 統計學方法
采用PASW Statistic 18軟件對數據進行統計分析。使用Kaplan-Meier法進行兩組療效對比分析，P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
1 一般資料
本研究共納入海綿狀血管瘤癲癇手術患者63例。性別比例男：女=41 ：22(65% ：35%)。年齡分布為15～56歲，中位數33歲。病史時間長度介于3個月～25年，均值(7.29±7.54)年，中位數4.5年。術前MRI診斷與術后病理診斷的吻合度100%。海綿狀血管瘤所處的部位統計見表 1。各不同部位的海綿狀血管瘤MRI影像學見圖 1。患者癇性發作多樣，發作類型按Lüders[3]統計，見表 2。
表1
顱內幕上海綿狀血管瘤分布特征(例，%)
圖1
不同部位的海綿狀血管瘤在MRI影像學上的表現?a顳葉病變；b額葉病變；c頂葉病變；d枕葉病變；e、f右側扣帶回病變；g~i 1例涉及右側顳、頂、枕葉的多腦葉病變；j為(g~i)患者術中片
表2
海綿狀血管瘤所致癇性發作的類型
2 手術療效與并發癥
本組63例海綿狀血管瘤所致癲癇患者，經開顱手術切除致癇病變與癲癇起源灶后，于手術后3個月在門診進行短期隨訪，術后不定期通過門診進行中期隨訪，隨訪時間不短于2年。使用ILAE新療效評價分級系統分級(表 3)，3個月零癇性發作的病例數為54例(85.7%)，2年零癇性發作的病例數為51例(81.0%)。
表3
ILAE癲癇治療效果評價分級與本組療效
本組患者無手術死亡，死亡率為0。圍手術期1個月內發生并發癥包括：顱內感染1例(1.6%)，＜1/4象限視野缺損2例(3.2%)，輕偏癱1例(1.6%)，頭痛3例(4.8%)。手術2年遠期并發癥為視野缺損2例(3.2%)，其余短期并發癥經康復治療完全恢復。
3 不同病史長短病例療效對比
本組63例海綿狀血管瘤病例中，病史不足5年的38例，病史超過5年的25例；研究中據此將其分為兩組：①＜5年組；②＞5年組。病史＜5年組術后2年隨訪ILAE-1級31/38例(81.6%)，ILAE-1～2級35/38例(92.1%)。病史＞5年組術后2年隨訪ILAE-1級病例14/25例(56.0%)，ILAE-1～2級病例16/25例(64.0%)。采用Kaplan-Meier曲線法分析兩組零癲癇發作(ILAE療效分級1～2級)的預后結局不同(圖 2)，兩組比較有統計學意義(P＜0.01)。
圖2
Kaplan-Meier法分析病史長度不同的兩組術后療效
討論
1 癲癇是最常見主訴
海綿狀血管瘤是一種表現良性生物學行為的血管疾病，可能在中樞神經系統的任何部位發生，人群患病率0.4%～0.9%[4]。組織學研究表明，海綿狀血管瘤是由擴張的、僅存血管內皮細胞的病理血管構成，這些病理血管中缺乏平滑肌和彈力纖維成分。這些病理性的血管團塊周圍包裹一層膠原組織，其中并無任何神經元胞體與軸突。再往外，就是附近的膠質增生帶與(由陳舊性出血造成的)有含鐵血黃素沉著的腦實質。與腦動靜脈畸形不同，海綿狀血管瘤沒有高流量的動脈供血與顯著的靜脈引流[5]。病變內有時可以發現鈣化或血栓形成，但這些特征并不具有鑒別意義。癲癇是海綿狀血管瘤最常見的主訴，以癲癇為主訴的病例占所有顱內幕上海綿狀血管瘤病例的74%，遠高于位列第二的主訴：出血(8%)[6]。
2 療法選擇
在所有的癲癇患者中，大約65%可以通過抗癲癇藥物獲得令人滿意的控制。在另一部分則被稱之為藥物難治性癲癇患者中，海綿狀血管瘤位列病因學第三位，僅次于顳葉內側硬化和顱內腫瘤。大量的臨床經驗積累表明外科手術切除海綿狀血管瘤可顯著提升癲癇發作的徹底控制率(各家報道70%～82%之間)[7]。海綿狀血管瘤的開顱手術治療，逐漸被大多數癲癇中心所接受[7-12]。有部分學者試圖探索立體定向放射外科治療海綿狀血管瘤所致癲癇[13]。我們仔細檢視其中被引用次數最高(33次)的一篇報道發現：該研究納入的170例海綿狀血管瘤病例中，僅39%的病例主訴為癲癇，與一般報道中海綿狀血管瘤以癲癇為主訴的比例超過70%有明顯差異，該研究可能存在嚴重的選擇性偏倚。同時，該研究報道了放射治療后癲癇“改善率”為45%，也遠遠低于一般手術治療的徹底控制率(70%～82%)[14]。因此，立體定向放射外科這一新技術，要在海綿狀血管瘤致癲癇的治療領域大規模開展，還需要更有力的證據支持。
3 外科手術選擇的時機
大規模的臨床研究顯示，對癲癇患者總體而言，藥物足量的條件下，單藥治療有效率為47%，雙藥治療有效率為13%，三藥或三藥以上治療的有效率則僅有4%[3]。這意味著，在2種抗癲癇藥物聯用無效的情況下，再加用第3，4，5……甚至更多種抗癲癇藥物，總體只能獲得4%的有效機會。考慮到外科手術所能獲得70%～82%的徹底控制率，海綿狀血管瘤所致癲癇患者如果應用2種抗癲癇藥物無效，就應當盡早接受外科手術治療[15]。
目前我國醫療現狀距離上述治療模式仍有較大差距。在本組病例中僅有27例患者(42.8%)在患病2年內接受了手術治療；38例(60.3%)在患病5年內接受了手術治療，其余25例(39.7%)接受手術時患病時間已經超過了5年，病史最長一例是25年，遠遠超過了試驗抗癲癇藥物療效所需要的時間。我們的療效分析顯示，早期手術的徹底控制率(92.1%)遠遠高于晚期手術(64.0%)。為什么晚期手術療效欠佳？研究表明，癲癇患者腦內結構并非一成不變，隨著每一次的癲癇發作，神經網絡的可塑性導致病理性的神經網絡一次次強化并擴散，這可能是長期發作癲癇患者外科手術治療效果不佳的原因之一[16]。
4 如何進一步提高海綿狀血管瘤所致癲癇的治療效果
為什么仍有11%的患者在手術后僅獲部分改善，且8%的患者無改善甚至加重？這是每一個從事癲癇外科的醫師都需要深入思考的問題。除了上述長期發作導致的癇灶泛化原因，另一個可能的原因是：現有影像學技術無法顯示微小海綿狀血管瘤病灶。這個假說已經被德國學者Schlamann所證實，通過對比傳統1.5 T，6 mm層厚的核磁共振圖片，7 T核磁共振在一些病例腦內發現了大量1.5 T核磁上未能顯影的微小海綿狀血管瘤。這個研究預示著在未來更高精度的影像學可能進一步提高癲癇治療的效果[4]。
海綿狀血管瘤是最易誘發癲癇的顱內病變之一。高精度的MRI有助于發現微小的海綿狀血管瘤病灶。對于病因為海綿狀血管瘤的藥物難治性癲癇，外科手術切除是首選方案。由于延遲手術可能降低總體手術治療的效果，一旦確認患者對抗癲癇藥物耐藥，就應當向患者提出考慮手術的可能性。得益于神經科學界對海綿狀血管瘤認識的加深，外科手術精度的提高，以及更高精度影像學進展，海綿狀血管瘤所致癲癇的治療效果還將在未來進一步提升。
顱內海綿狀血管瘤(Cavernous hemangioma, 或Cavernoma)可能誘發癲癇，已被神經內外科學界廣泛認識。但海綿狀血管瘤所致癲癇的最佳治療策略(包括藥物治療時間長短、非藥物治療方式選擇、手術時機、手術方式、手術切除范圍等)仍然未獲得足夠的高等級循證醫學證據的支持，也未形成有約束效力的臨床治療指南[1]。這種現狀使神經科醫師在處理該疾病時產生困惑，也使患者在參與個體化治療方案確定時無所適從。本研究報道四川大學華西醫院神經外科在顱內海綿狀血管瘤所致癲癇病例的治療經驗，并重點分析手術時機對癲癇治療效果的影響，期望對進一步的規范化治療提供依據。
資料與方法
1 研究對象
本研究回顧性分析四川大學華西醫院神經外科2008年1月-2010年12月期間因繼發癲癇而采用手術治療的海綿狀血管瘤病例。納入標準：①入院主訴為癲癇發作；②術前癥狀學、影像學、長程視頻腦電監測資料完整；③經神經內科、外科聯合會診確認其腦內幕上海綿狀血管瘤為其致癇病變；④在華西醫院神經外科接受癲癇外科手術治療；⑤術后病理學證實為海綿狀血管瘤；⑥術后隨訪時間不短于2年。
排除標準：①入院主訴非癲癇發作，(可能為出血或顱內高壓)；②致癇病變并非海綿狀血管瘤(例如外傷性癲癇)；③隨訪時間不足2年。
2 手術方法與術后隨訪
上述患者均在全麻下接受開顱手術治療。手術中，根據病變位置開顱后，手術醫師將12～32點柵狀電極片(華科恒生)貼附于病變周圍大腦皮質表面。由專職術中電生理技師使用BioLogic-128導術中腦電監測儀實時監測腦電(ECoG)。高通濾波選擇1.0 Hz，低通濾波選擇100 Hz，必要時開啟60 Hz交流濾波。觀察腦電時切換雙極模式/參考模式。判斷標準：將術區中探測到的發作間期散在棘波或亞臨床腦電節律發放區定義為“刺激區(Irritative zone)”。手術醫師切除海綿狀血管瘤、周圍皮質內的含鐵血黃素沉著，以及非重要功能區的“刺激區”皮質。
術后患者仍然接受抗癲癇藥物單藥治療，至少2年。2年后根據臨床癥狀與長程視頻腦電圖結果決定是否停藥。通過門診隨訪，時間不短于2年。了解術后抗癲癇藥物使用情況，術后神經系統功能有無改變，癲癇控制情況。癲癇手術治療效果的分級采用ILAE新分級標準[2]，舊Engel療效分級不再使用。
3 病例分組
根據患者病史時間長短分為兩組：①病史時間不足/或等于5年；②病史時間超過5年。分別比較兩組手術后癲癇發作的控制效果。
4 統計學方法
采用PASW Statistic 18軟件對數據進行統計分析。使用Kaplan-Meier法進行兩組療效對比分析，P值＜0.05為差異有統計學意義。
結果
1 一般資料
本研究共納入海綿狀血管瘤癲癇手術患者63例。性別比例男：女=41 ：22(65% ：35%)。年齡分布為15～56歲，中位數33歲。病史時間長度介于3個月～25年，均值(7.29±7.54)年，中位數4.5年。術前MRI診斷與術后病理診斷的吻合度100%。海綿狀血管瘤所處的部位統計見表 1。各不同部位的海綿狀血管瘤MRI影像學見圖 1。患者癇性發作多樣，發作類型按Lüders[3]統計，見表 2。
表1
顱內幕上海綿狀血管瘤分布特征(例，%)
圖1
不同部位的海綿狀血管瘤在MRI影像學上的表現?a顳葉病變；b額葉病變；c頂葉病變；d枕葉病變；e、f右側扣帶回病變；g~i 1例涉及右側顳、頂、枕葉的多腦葉病變；j為(g~i)患者術中片
表2
海綿狀血管瘤所致癇性發作的類型
2 手術療效與并發癥
本組63例海綿狀血管瘤所致癲癇患者，經開顱手術切除致癇病變與癲癇起源灶后，于手術后3個月在門診進行短期隨訪，術后不定期通過門診進行中期隨訪，隨訪時間不短于2年。使用ILAE新療效評價分級系統分級(表 3)，3個月零癇性發作的病例數為54例(85.7%)，2年零癇性發作的病例數為51例(81.0%)。
表3
ILAE癲癇治療效果評價分級與本組療效
本組患者無手術死亡，死亡率為0。圍手術期1個月內發生并發癥包括：顱內感染1例(1.6%)，＜1/4象限視野缺損2例(3.2%)，輕偏癱1例(1.6%)，頭痛3例(4.8%)。手術2年遠期并發癥為視野缺損2例(3.2%)，其余短期并發癥經康復治療完全恢復。
3 不同病史長短病例療效對比
本組63例海綿狀血管瘤病例中，病史不足5年的38例，病史超過5年的25例；研究中據此將其分為兩組：①＜5年組；②＞5年組。病史＜5年組術后2年隨訪ILAE-1級31/38例(81.6%)，ILAE-1～2級35/38例(92.1%)。病史＞5年組術后2年隨訪ILAE-1級病例14/25例(56.0%)，ILAE-1～2級病例16/25例(64.0%)。采用Kaplan-Meier曲線法分析兩組零癲癇發作(ILAE療效分級1～2級)的預后結局不同(圖 2)，兩組比較有統計學意義(P＜0.01)。
圖2
Kaplan-Meier法分析病史長度不同的兩組術后療效
討論
1 癲癇是最常見主訴
海綿狀血管瘤是一種表現良性生物學行為的血管疾病，可能在中樞神經系統的任何部位發生，人群患病率0.4%～0.9%[4]。組織學研究表明，海綿狀血管瘤是由擴張的、僅存血管內皮細胞的病理血管構成，這些病理血管中缺乏平滑肌和彈力纖維成分。這些病理性的血管團塊周圍包裹一層膠原組織，其中并無任何神經元胞體與軸突。再往外，就是附近的膠質增生帶與(由陳舊性出血造成的)有含鐵血黃素沉著的腦實質。與腦動靜脈畸形不同，海綿狀血管瘤沒有高流量的動脈供血與顯著的靜脈引流[5]。病變內有時可以發現鈣化或血栓形成，但這些特征并不具有鑒別意義。癲癇是海綿狀血管瘤最常見的主訴，以癲癇為主訴的病例占所有顱內幕上海綿狀血管瘤病例的74%，遠高于位列第二的主訴：出血(8%)[6]。
2 療法選擇
在所有的癲癇患者中，大約65%可以通過抗癲癇藥物獲得令人滿意的控制。在另一部分則被稱之為藥物難治性癲癇患者中，海綿狀血管瘤位列病因學第三位，僅次于顳葉內側硬化和顱內腫瘤。大量的臨床經驗積累表明外科手術切除海綿狀血管瘤可顯著提升癲癇發作的徹底控制率(各家報道70%～82%之間)[7]。海綿狀血管瘤的開顱手術治療，逐漸被大多數癲癇中心所接受[7-12]。有部分學者試圖探索立體定向放射外科治療海綿狀血管瘤所致癲癇[13]。我們仔細檢視其中被引用次數最高(33次)的一篇報道發現：該研究納入的170例海綿狀血管瘤病例中，僅39%的病例主訴為癲癇，與一般報道中海綿狀血管瘤以癲癇為主訴的比例超過70%有明顯差異，該研究可能存在嚴重的選擇性偏倚。同時，該研究報道了放射治療后癲癇“改善率”為45%，也遠遠低于一般手術治療的徹底控制率(70%～82%)[14]。因此，立體定向放射外科這一新技術，要在海綿狀血管瘤致癲癇的治療領域大規模開展，還需要更有力的證據支持。
3 外科手術選擇的時機
大規模的臨床研究顯示，對癲癇患者總體而言，藥物足量的條件下，單藥治療有效率為47%，雙藥治療有效率為13%，三藥或三藥以上治療的有效率則僅有4%[3]。這意味著，在2種抗癲癇藥物聯用無效的情況下，再加用第3，4，5……甚至更多種抗癲癇藥物，總體只能獲得4%的有效機會。考慮到外科手術所能獲得70%～82%的徹底控制率，海綿狀血管瘤所致癲癇患者如果應用2種抗癲癇藥物無效，就應當盡早接受外科手術治療[15]。
目前我國醫療現狀距離上述治療模式仍有較大差距。在本組病例中僅有27例患者(42.8%)在患病2年內接受了手術治療；38例(60.3%)在患病5年內接受了手術治療，其余25例(39.7%)接受手術時患病時間已經超過了5年，病史最長一例是25年，遠遠超過了試驗抗癲癇藥物療效所需要的時間。我們的療效分析顯示，早期手術的徹底控制率(92.1%)遠遠高于晚期手術(64.0%)。為什么晚期手術療效欠佳？研究表明，癲癇患者腦內結構并非一成不變，隨著每一次的癲癇發作，神經網絡的可塑性導致病理性的神經網絡一次次強化并擴散，這可能是長期發作癲癇患者外科手術治療效果不佳的原因之一[16]。
4 如何進一步提高海綿狀血管瘤所致癲癇的治療效果
為什么仍有11%的患者在手術后僅獲部分改善，且8%的患者無改善甚至加重？這是每一個從事癲癇外科的醫師都需要深入思考的問題。除了上述長期發作導致的癇灶泛化原因，另一個可能的原因是：現有影像學技術無法顯示微小海綿狀血管瘤病灶。這個假說已經被德國學者Schlamann所證實，通過對比傳統1.5 T，6 mm層厚的核磁共振圖片，7 T核磁共振在一些病例腦內發現了大量1.5 T核磁上未能顯影的微小海綿狀血管瘤。這個研究預示著在未來更高精度的影像學可能進一步提高癲癇治療的效果[4]。
海綿狀血管瘤是最易誘發癲癇的顱內病變之一。高精度的MRI有助于發現微小的海綿狀血管瘤病灶。對于病因為海綿狀血管瘤的藥物難治性癲癇，外科手術切除是首選方案。由于延遲手術可能降低總體手術治療的效果，一旦確認患者對抗癲癇藥物耐藥，就應當向患者提出考慮手術的可能性。得益于神經科學界對海綿狀血管瘤認識的加深，外科手術精度的提高，以及更高精度影像學進展，海綿狀血管瘤所致癲癇的治療效果還將在未來進一步提升。
