引用本文： 嚴建維, 王爽, 郭誼. 癲癇發作時間分布規律的研究進展. 癲癇雜志, 2015, 1(2): 157-160. doi: 10.7507/2096-0247.20150025 復制
癲癇是一種常見但病因復雜的神經系統疾病之一，影響了0.6%~0.8%的人群[1-4]。癲癇發作是由腦部神經元高度同步化異常放電所致，具有發作性、短暫性及刻板性的特點，其致殘率高，治療困難，危害巨大[5]。有研究證明，癲癇發作有明顯的時間分布規律[6-10]。根據癲癇發作的時間分布規律調整藥物的給藥時間和劑量，更有利于控制發作，同時副作用更小[11, 12]。本文對研究癲癇發作時間分布的文獻進行綜述，旨在了解不同癲癇發作時間分布的新進展，有利于確定不同類型的癲癇發作的病理生理機制，為臨床診斷和個體化治療方案提供依據。
國際抗癲癇聯盟在1981年根據臨床癥狀學、發作間期和發作期的腦電圖表現來定位癲癇發作起源的腦皮層，從而區分全面性和部分性癲癇發作[13]。部分性發作是癲癇起源局限于各個腦皮質區或分立式的神經網絡。相反，全面性發作是癲癇起源廣泛分布于雙側神經網絡。1998年，Luders等學者專門基于發作癥狀學，提出了癥狀學分類，可以幫助我們更好的理解不同癥狀特征的意義[14]。現將分別從1981年發作分類和1998年癥狀學分類兩個層面分析不同類型癲癇發作的時間分布規律。
1 按癲癇發作起源分類的癲癇發作時間分布規律
早在一個世紀前，Gowers等[15]學者根據癲癇發作時間將癲癇發作分為日間型、夜發型和散發型(白天和黑夜均有發作)。之后的研究證實并拓展了他的研究結果：額葉癲癇，夜發多見[14, 16, 17](例如，常染色體顯性遺傳性夜發性額葉癲癇[18])；青少年肌陣攣性癲癇，早晨醒來后多見[19, 20]。而今，眾多研究表明，癲癇發作不僅與白天和晚上相關，更與睡眠覺醒狀態有強相關性[6, 8, 9, 21]。且幾乎一半的癲癇發作發生在睡眠狀態[17]。
1.1 部分性癲癇發作的時間分布
多項回顧性研究使用長程視頻腦電圖監測甚至顱內埋藏電極腦電監測[8, 22]，來探討癲癇發作的時間分布規律，更有研究排除了院內環境的影響，使用動態腦電圖觀察了院外癲癇發作的情況[10]，結果均顯示：額葉癲癇發作好發于清晨，以4:00-5:00居多；而顳葉癲癇發作好發于傍晚的早時段，以16:00-17:00居多[6, 8-10, 22]。各項研究的癲癇發作的時間分布見表 1。
表1
部分性癲癇發作時間分布
每項研究得出的發作時間分布的峰值區間有所不同，這種變異性可能歸因于實驗報告操作、數據分析方法、樣本大小、樣本人口特征、地理位置和癲癇起源病灶的不一致。尤其關于頂葉，變異最大，可能是不同研究對頂葉解剖結構的定義不同所致，如頂葉可能劃分為二，結合其他區域而產生頂枕、額頂區域[6, 8]。當我們將近期研究癲癇發作時間分布規律的文獻結果列表交集時可以發現，癲癇發作的高峰時段在各項研究中有時間重疊性。顳葉癲癇發作重疊時間在16:00-17:00；額葉癲癇發作在4:00-5:00；頂葉癲癇發作在5:00-7:00；枕葉癲癇發作在16:00-19:00(表 2)。
表2
不同腦葉起源的癲癇發作時間峰值的重疊區以及睡眠覺醒狀態優勢
關于睡眠覺醒狀態和癲癇發作的研究結果顯示：額葉癲癇好發于睡眠期[9, 21]，顳葉癲癇好發于清醒期(66%)[6, 9]，枕葉癲癇好發于清醒期[9]，頂葉癲癇好發于睡眠期，不依賴白天/晚上模式[21]。各項研究的癲癇發作與睡眠覺醒狀態的關系見表 2。
此外，有研究還表明，癲癇發作還和不同的睡眠階段有關[17, 23]，大部分與睡眠相關的發作發生于非快速眼動期(Non-rapid eye movement，NREM)[21]，特別是二期睡眠，易于部分性癲癇發作[24, 25]，而在快速眼動期(Rapid eye movement，REM)，癲癇發作不易發生[26]；同時，部分性發作演變成全面性發作在睡眠期比覺醒期更多見[25-27]。
1.2 全面性癲癇發作的時間分布
研究發現全面性癲癇發作也有特定的時間分布規律[21, 24, 28]。有大樣本研究結果顯示：全面性發作多見于覺醒期(6:00-12:00)[21]。Marcin Zarowski等[28]學者對全面性發作做了更細致的研究，分析了77例患兒的316次全面性發作，結果顯示：強直和強直-陣攣性發作多見于睡眠期，而所有其他類型的全面性發作多見于覺醒期。陣攣性發作在覺醒期有兩個高峰：6:00-9:00和12:00-15:00；失神發作好發于覺醒期的9:00-12:00和18:00-24:00；失張力發作好發于覺醒期的12:00-18:00；肌陣攣性發作好發于覺醒期的6:00-12:00；癲癇性痙攣發作在覺醒期有兩個高峰：6:00-9:00和15:00-18:00。Sriram Ramgopal等[24]學者對癲癇性痙攣的睡眠覺醒模式做了進一步研究，結果顯示癲癇性痙攣好發于清醒狀態和白天。見表 3。
表3
全面性癲癇發作時間分布
2 按癥狀學分類的癲癇發作時間分布規律
近年來，學者們對癥狀學分類的癲癇發作也做了時間分布的觀察，結果發現不同發作類型時間分布亦不同。研究結果顯示：先兆、癡笑、失神、失張力、不動、肌陣攣發作以及癲癇性痙攣好發于覺醒期，而強直、強直-陣攣、自動癥和過度運動發作好發于睡眠期，陣攣、失張力、肌陣攣和不動發作好發在白天，過度運動和自動癥發作好發在夜間[21]。
3 癲癇發作的可能機制
癲癇發作呈現時段性分布，暗示了發作閾值可能受睡眠覺醒模式、明暗周期、24 h周期性變化的激素、神經遞質等物質影響。
常染色體顯性遺傳夜發性額葉癲癇往往發作于睡眠二期[29]，源于兩種煙堿樣受體亞組的譯碼發生基因突變[30]。在睡眠二期，乙酰膽堿水平下降，同步化增加，癲癇發作頻繁[31]，之后伴隨充分的恢復期，類膽堿功能傳遞增加，使GABA釋放，從而導致丘腦網狀核[32]或皮質[31]廣泛的短暫抑制。
正常入睡時，腺苷激酶(ADK)大量增加，同時腺苷減少，這可能有助于在第一和第二睡眠階段降低癲癇發作閾值[33]。覺醒時ADK濃度增加，各腦區不同，可高度抑制癇樣活動[34-36]。腺苷是一種抗驚厥藥物，但ADK具有相反的效果[37]。腺苷及ADK參與覺醒和睡眠階段的轉換，從而影響發作時間[38]。青少年肌陣攣性癲癇往往發作于這個轉換期，此時發作閾值低[39]。
部分性發作激活的一個基本原理可能是多種神經遞質的變化和廣泛的神經同步化[40]。在NREM期，乙酰膽堿逐漸減少，從而降低了GABA調制，興奮的丘腦-皮層環路的超極化，使網狀核內的抑制性GABA能神經元失活[41]。如，在NREM睡眠階段，脊背核減弱其作用，在REM睡眠期幾乎靜止；與此同時，5-羥色胺減少輸出至丘腦和皮層[42]。這些神經遞質的變化可能在癲癇患者非同步化方面起作用。
有研究顯示，嚙齒動物在黑暗中褪黑素受體激活，抑制海馬GABA受體，增加海馬興奮性[43-45], 導致顳葉興奮性增高。基于晝夜節律不同發作癥狀的實驗證據還表明，暗相產生更明顯的全面性陣攣-強直發作，而明亮相產生輕微的面部/前肢陣攣[46]。
4 結語
癲癇發作時間分布的研究證明，不同腦葉起源的癲癇發作有不同的時間分布規律，不同類型的發作形式也有不同的時間分布規律。癲癇發作除了受睡眠覺醒狀態的影響，同時也可能受24 h周期性變化的激素、神經遞質等物質影響，歸根結底，受晝夜節律的影響。識別和描述癲癇發作的晝夜節律，可幫助我們更好地理解癲癇發作的病理生理機制，可以提供新的診斷方法和治療方案，包括腦電圖、長程視頻腦電監測計劃和個體化治療，如調整生活方式以減少癲癇發作的可能性，包括良好的睡眠保健和自我管理，推薦癲癇患兒一天至少10 h睡眠，且保證足夠的REM睡眠時間；根據不同的發作時間規律給予不同的(日/夜)給藥模式，預防癲癇患者的意外猝死。但研究因受倫理的限制，沒有使患者處于相同的特定狀態，沒有排除抗癲癇藥物的影響，如剝奪睡眠、停用抗癲癇藥物等。今后可以在動物研究中進一步探索真正內源性介導的晝夜節律和癲癇發作的關系。
癲癇是一種常見但病因復雜的神經系統疾病之一，影響了0.6%~0.8%的人群[1-4]。癲癇發作是由腦部神經元高度同步化異常放電所致，具有發作性、短暫性及刻板性的特點，其致殘率高，治療困難，危害巨大[5]。有研究證明，癲癇發作有明顯的時間分布規律[6-10]。根據癲癇發作的時間分布規律調整藥物的給藥時間和劑量，更有利于控制發作，同時副作用更小[11, 12]。本文對研究癲癇發作時間分布的文獻進行綜述，旨在了解不同癲癇發作時間分布的新進展，有利于確定不同類型的癲癇發作的病理生理機制，為臨床診斷和個體化治療方案提供依據。
國際抗癲癇聯盟在1981年根據臨床癥狀學、發作間期和發作期的腦電圖表現來定位癲癇發作起源的腦皮層，從而區分全面性和部分性癲癇發作[13]。部分性發作是癲癇起源局限于各個腦皮質區或分立式的神經網絡。相反，全面性發作是癲癇起源廣泛分布于雙側神經網絡。1998年，Luders等學者專門基于發作癥狀學，提出了癥狀學分類，可以幫助我們更好的理解不同癥狀特征的意義[14]。現將分別從1981年發作分類和1998年癥狀學分類兩個層面分析不同類型癲癇發作的時間分布規律。
1 按癲癇發作起源分類的癲癇發作時間分布規律
早在一個世紀前，Gowers等[15]學者根據癲癇發作時間將癲癇發作分為日間型、夜發型和散發型(白天和黑夜均有發作)。之后的研究證實并拓展了他的研究結果：額葉癲癇，夜發多見[14, 16, 17](例如，常染色體顯性遺傳性夜發性額葉癲癇[18])；青少年肌陣攣性癲癇，早晨醒來后多見[19, 20]。而今，眾多研究表明，癲癇發作不僅與白天和晚上相關，更與睡眠覺醒狀態有強相關性[6, 8, 9, 21]。且幾乎一半的癲癇發作發生在睡眠狀態[17]。
1.1 部分性癲癇發作的時間分布
多項回顧性研究使用長程視頻腦電圖監測甚至顱內埋藏電極腦電監測[8, 22]，來探討癲癇發作的時間分布規律，更有研究排除了院內環境的影響，使用動態腦電圖觀察了院外癲癇發作的情況[10]，結果均顯示：額葉癲癇發作好發于清晨，以4:00-5:00居多；而顳葉癲癇發作好發于傍晚的早時段，以16:00-17:00居多[6, 8-10, 22]。各項研究的癲癇發作的時間分布見表 1。
表1
部分性癲癇發作時間分布
每項研究得出的發作時間分布的峰值區間有所不同，這種變異性可能歸因于實驗報告操作、數據分析方法、樣本大小、樣本人口特征、地理位置和癲癇起源病灶的不一致。尤其關于頂葉，變異最大，可能是不同研究對頂葉解剖結構的定義不同所致，如頂葉可能劃分為二，結合其他區域而產生頂枕、額頂區域[6, 8]。當我們將近期研究癲癇發作時間分布規律的文獻結果列表交集時可以發現，癲癇發作的高峰時段在各項研究中有時間重疊性。顳葉癲癇發作重疊時間在16:00-17:00；額葉癲癇發作在4:00-5:00；頂葉癲癇發作在5:00-7:00；枕葉癲癇發作在16:00-19:00(表 2)。
表2
不同腦葉起源的癲癇發作時間峰值的重疊區以及睡眠覺醒狀態優勢
關于睡眠覺醒狀態和癲癇發作的研究結果顯示：額葉癲癇好發于睡眠期[9, 21]，顳葉癲癇好發于清醒期(66%)[6, 9]，枕葉癲癇好發于清醒期[9]，頂葉癲癇好發于睡眠期，不依賴白天/晚上模式[21]。各項研究的癲癇發作與睡眠覺醒狀態的關系見表 2。
此外，有研究還表明，癲癇發作還和不同的睡眠階段有關[17, 23]，大部分與睡眠相關的發作發生于非快速眼動期(Non-rapid eye movement，NREM)[21]，特別是二期睡眠，易于部分性癲癇發作[24, 25]，而在快速眼動期(Rapid eye movement，REM)，癲癇發作不易發生[26]；同時，部分性發作演變成全面性發作在睡眠期比覺醒期更多見[25-27]。
1.2 全面性癲癇發作的時間分布
研究發現全面性癲癇發作也有特定的時間分布規律[21, 24, 28]。有大樣本研究結果顯示：全面性發作多見于覺醒期(6:00-12:00)[21]。Marcin Zarowski等[28]學者對全面性發作做了更細致的研究，分析了77例患兒的316次全面性發作，結果顯示：強直和強直-陣攣性發作多見于睡眠期，而所有其他類型的全面性發作多見于覺醒期。陣攣性發作在覺醒期有兩個高峰：6:00-9:00和12:00-15:00；失神發作好發于覺醒期的9:00-12:00和18:00-24:00；失張力發作好發于覺醒期的12:00-18:00；肌陣攣性發作好發于覺醒期的6:00-12:00；癲癇性痙攣發作在覺醒期有兩個高峰：6:00-9:00和15:00-18:00。Sriram Ramgopal等[24]學者對癲癇性痙攣的睡眠覺醒模式做了進一步研究，結果顯示癲癇性痙攣好發于清醒狀態和白天。見表 3。
表3
全面性癲癇發作時間分布
2 按癥狀學分類的癲癇發作時間分布規律
近年來，學者們對癥狀學分類的癲癇發作也做了時間分布的觀察，結果發現不同發作類型時間分布亦不同。研究結果顯示：先兆、癡笑、失神、失張力、不動、肌陣攣發作以及癲癇性痙攣好發于覺醒期，而強直、強直-陣攣、自動癥和過度運動發作好發于睡眠期，陣攣、失張力、肌陣攣和不動發作好發在白天，過度運動和自動癥發作好發在夜間[21]。
3 癲癇發作的可能機制
癲癇發作呈現時段性分布，暗示了發作閾值可能受睡眠覺醒模式、明暗周期、24 h周期性變化的激素、神經遞質等物質影響。
常染色體顯性遺傳夜發性額葉癲癇往往發作于睡眠二期[29]，源于兩種煙堿樣受體亞組的譯碼發生基因突變[30]。在睡眠二期，乙酰膽堿水平下降，同步化增加，癲癇發作頻繁[31]，之后伴隨充分的恢復期，類膽堿功能傳遞增加，使GABA釋放，從而導致丘腦網狀核[32]或皮質[31]廣泛的短暫抑制。
正常入睡時，腺苷激酶(ADK)大量增加，同時腺苷減少，這可能有助于在第一和第二睡眠階段降低癲癇發作閾值[33]。覺醒時ADK濃度增加，各腦區不同，可高度抑制癇樣活動[34-36]。腺苷是一種抗驚厥藥物，但ADK具有相反的效果[37]。腺苷及ADK參與覺醒和睡眠階段的轉換，從而影響發作時間[38]。青少年肌陣攣性癲癇往往發作于這個轉換期，此時發作閾值低[39]。
部分性發作激活的一個基本原理可能是多種神經遞質的變化和廣泛的神經同步化[40]。在NREM期，乙酰膽堿逐漸減少，從而降低了GABA調制，興奮的丘腦-皮層環路的超極化，使網狀核內的抑制性GABA能神經元失活[41]。如，在NREM睡眠階段，脊背核減弱其作用，在REM睡眠期幾乎靜止；與此同時，5-羥色胺減少輸出至丘腦和皮層[42]。這些神經遞質的變化可能在癲癇患者非同步化方面起作用。
有研究顯示，嚙齒動物在黑暗中褪黑素受體激活，抑制海馬GABA受體，增加海馬興奮性[43-45], 導致顳葉興奮性增高。基于晝夜節律不同發作癥狀的實驗證據還表明，暗相產生更明顯的全面性陣攣-強直發作，而明亮相產生輕微的面部/前肢陣攣[46]。
4 結語
癲癇發作時間分布的研究證明，不同腦葉起源的癲癇發作有不同的時間分布規律，不同類型的發作形式也有不同的時間分布規律。癲癇發作除了受睡眠覺醒狀態的影響，同時也可能受24 h周期性變化的激素、神經遞質等物質影響，歸根結底，受晝夜節律的影響。識別和描述癲癇發作的晝夜節律，可幫助我們更好地理解癲癇發作的病理生理機制，可以提供新的診斷方法和治療方案，包括腦電圖、長程視頻腦電監測計劃和個體化治療，如調整生活方式以減少癲癇發作的可能性，包括良好的睡眠保健和自我管理，推薦癲癇患兒一天至少10 h睡眠，且保證足夠的REM睡眠時間；根據不同的發作時間規律給予不同的(日/夜)給藥模式，預防癲癇患者的意外猝死。但研究因受倫理的限制，沒有使患者處于相同的特定狀態，沒有排除抗癲癇藥物的影響，如剝奪睡眠、停用抗癲癇藥物等。今后可以在動物研究中進一步探索真正內源性介導的晝夜節律和癲癇發作的關系。
