引用本文： 張立霞, 王贊, 邱吉慶, 林衛紅. mTOR信號通路在難治性癲癇中的作用機制. 癲癇雜志, 2015, 1(1): 17-21. doi: 10.7507/2096-0247.20150002 復制
難治性癲癇是指經正規抗癲癇藥物治療兩年以上，并達到患者能耐受的最大劑量、血藥濃度達到有效范圍，仍有臨床發作。目前仍有20%～30%的難治性癲癇患者，發病機制仍未完全明確，目前研究的焦點集中在細胞信號傳導通路上，發現某些信號傳導通路與癲癇發作相關，若阻斷相關信號通路，可能為癲癇患者提供一種新的治療方案。其中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路與細胞生長、細胞增殖等相關。mTOR可對細胞外的多種刺激因子包括生長因子、胰島素、營養素、氨基酸、葡萄糖等產生應答，并通過上游PI3K/Akt及下游的4EBP1、S6K1途徑來實現對細胞生長、細胞周期等多種生理功能的調控。因此深入了解mTOR信號通路的生理功能、分子組成及調控機制，對探討難治性癲癇的發病機制有重要意義。本研究通過免疫組織化學法檢測致癇灶內p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1表達情況，進一步探討此通路與難治性癲癇的關系，為mTOR抑制劑治療癲癇特別是難治性癲癇提供理論基礎。
資料與方法
1 病例資料來源
病例收集于2010年3月- 2011年7月期間在吉林大學第一醫院癲癇中心住院并行手術治療的24例難治性癲癇患者，其中女11例，男13例；年齡17~58歲，平均(28.5±11.1)歲。留取上述患者致癇灶腦組織標本作為試驗組，資料見表 1。
表1
24例難治性癲癇患者病例資料
另外留取2010 年3月至2011年7月因腦外傷而行急診手術治療的6例無癲癇病史患者的顳葉或額葉腦組織作為對照組，其中男4例，女性2例；年齡19~50歲，平均(33±12.30)歲，見表 2。
表2
6例對照組資料
2 試驗組病例納入標準
① 全部病例符合1981年國際抗癲癇聯盟癲癇性發作分類和1989年國際抗癲癇聯盟“癲癇和癲癇綜合征分類”的診斷標準；② 全部符合藥物難治性癲癇的診斷標準，即規律服用3種或以上一線抗癲癇藥物，給予足夠或者可耐受的劑量，觀察至少2年以上，發作次數尚未減少或者有所增加者；一般認為全身強直陣攣發作(Generalized tonic-clonic seizure,GTCS)每月發作4次以上；③ 頭顱CT或MRI檢查后未發現中樞神經系統占位及其他病變；④ 均有典型的臨床發作及發作期腦電圖監測記錄，術前或術中放置硬膜下電極或深部電極，可監測到固定的癲癇樣放電部位；⑤ 無嚴重全身器質性疾病及精神心理方面的嚴重障礙；⑥ 患者及家屬術前均已簽署知情同意書。
3 對照組納入標準
① 無中樞神經系統疾病病史，無頭部外傷史；② 無癲癇或者高熱驚厥等病史，無癲癇家族史；③ 無引起癲癇發作的結構和功能損傷,死亡與取材間隔<6 h；④ 家屬同意,簽署知情同意書，并得到醫院倫理委員會批準。
4 免疫組織化學染色
所有腦組織進行免疫組織化學DAB染色，每張切片隨機選取5個視野，對每張切片p-mTOR、p-S6K1、 p-4EBP1表達的陽性細胞進行計數，取平均值。
5 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件包進行統計分析。試驗組與對照組的腦組織分別于400倍光學顯微鏡下，隨機選取5個視野，記錄陽性細胞數，并求均數及標準差(
結果
1 試驗組致癇灶腦組織的病理及超微結構改變
24例難治性癲癇患者致癇灶腦組織光鏡下均可見神經元分布不均及不成熟神經元；細胞核空泡狀，胞質少，胞漿可見嗜酸小體，神經元變性呈三角形；膠質細胞及小血管增生。電鏡下可見致癇灶腦組織中神經細胞變性壞死，核固縮變形，核仁偏位，核膜斷裂甚至溶解；可見線粒體腫脹透明，線粒體空化及嵴異常(圖 1a~d)。
圖1
試驗組致癇灶腦組織光鏡及電鏡改變 a.致癇灶腦組織神經元分布不均，可見不成熟神經元，箭頭示細胞核呈空泡狀，胞質少，深染(HE×400)；b.正常腦組織神經細胞形態正常 (HE×400)；c.致癇灶腦組織神經細胞核核仁偏位、異染色質增多(電鏡 ×5 000)； d.致癇灶腦組織線粒體嵴異常(電鏡×25 000) ? ?圖 2 兩組腦組織p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1陽性細胞表達 a.試驗組大量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-mTOR蛋白表達 ×400)；b.對照組少量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-mTOR蛋白表達 ×400)；c.試驗組大量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-S6K1蛋白表達 ×400)；d.對照組少量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-S6K1蛋白表達 ×400)；e.試驗組大量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-4EBP1蛋白表達 ×400)；f.對照組少量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-4EBP1蛋白表達 ×400) ? ?圖 3 兩組腦組織血管部位p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1陽性細胞表達 a.試驗組血管部位大量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-mTOR蛋白表達 ×400)；b.對照組血管部位少量染成棕黃色的免疫陽性細胞 (p-mTOR蛋白表達 ×400)；c.試驗組血管部位大量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-S6K1蛋白表達 ×400)；d.對照組血管部位少量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-S6K1蛋白表達 ×400)；
e.試驗組血管部位大量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-4EBP1蛋白表達 ×400)；f.對照組血管部位少量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-4EBP1蛋白表達 ×400)
2 試驗組致癇灶腦組織p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1的表達
免疫組化染色后p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1蛋白表達陽性的細胞其胞漿被染成棕黃色，試驗組和對照組神經元細胞及神經膠質細胞均有p-mTOR、p-S6K1、 p-4EBP1的表達，每個指標的試驗組陽性表達細胞數明顯高于對照組，見表 3、圖 2a~f。
免疫組化染色后，試驗組血管部位p-mTOR、p-S6K1、 p-4EBP1蛋白集中高表達，對照組血管部位散在少量表達；見圖 3a~f。
表3
兩組腦組織p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1陽性細胞表達
討論
癲癇發病機制較為復雜，目前認為與離子通道、神經遞質、免疫、神經膠質細胞的改變等有關[1-4]。近年的研究提示多種信號通路可能與癲癇有關，其中mTOR信號通路為其中之一，明確癲癇發生的信號通路，可能成為研制新型抗癲癇藥物的重要途徑。mTOR為PIKK家族的一種激酶，存在于正常細胞中，S6K1及4EBP1與蛋白轉錄及翻譯有關，多定位于高爾基體與核糖體。mTOR信號通路主要影響轉錄及蛋白合成，其與細胞凋亡、自噬、生長等均有重要聯系，特別是mTORC1。mTOR可對細胞內外的各種刺激產生應答，進而通過下游的S6K1或者4EBP1兩條平行通路而影響神經遞質受體表達、離子通道表達、突觸重塑性、細胞信號傳導與神經元的再生等，而這些變化可能是癲癇頻發和難治的主要原因之一。mTOR主要參與的信號通路[5]：①PI3K/Akt/mTOR信號通路 Akt、Rheb和TSC1/TSC2是mTOR的上游調節因子。活化的Akt可將PRAS40磷酸化，激活mTORC1，活化的mTOR磷酸化下游的4EBP1和S6K，參與調控細胞生長和增殖。最近眾多實驗借助于癲癇的動物模型來研究mTOR信號通路。在這些研究中，誘導的小鼠癲癇持續狀態,可以發現磷酸化的核糖體蛋白S6；并有研究發現mTOR信號通路分子的基因變異導致的疾病可引起癲癇發作。②LKB1/AMPK/TSC/mTORC1通路調節細胞的能量代謝。在缺氧、營養匱乏、能量底下等情況時，AMPK直接使TSC2磷酸化，促進TSC1/TSC2復合物的形成，抑制Rheb的活性進而抑制mTORC1的活性，減少細胞內蛋白質合成和細胞分裂增殖。TSC1/TSC2具有編碼蛋白調節細胞的功能，通過mTOR信號級聯反應，調節細胞生長和增殖；例如結節性硬化，是由基因TSC1和(或)TSC2變異導致的。在TSC的大鼠模型和TSC的癲癇患者，雷帕霉素的治療可以減少癲癇發作頻率[6, 7]。在常染色體顯性遺傳錯構瘤和癲癇相關的膠質瘤中可發現突變的PTEN，PTEN 是位于mTOR上游的PI3K的負性調節因子，而在敲除PTEN的小鼠則會出現皮質異型增生及抽搐[8]，由此可見雷帕霉素能夠抑制抽搐。目前研究發現，獲得性癲癇和熱性驚厥、創傷性腦損傷、顱內腫瘤、炎癥均與mTOR信號通路存在相關性，其導致的病理等結構的改變可能為難治性癲癇的原因之一。但是目前關于癲癇患者腦組織mTOR及其下游通路如S6K1及4EBP1的研究甚少，特別是磷酸化分子水平的表達。mTOR、S6K1及4EBP1的磷酸化水平的高度表達更能進一步說明癲癇與mTOR信號通路相關。
本研究結果顯示難治性癲癇患者致癇灶腦組織病理改變明顯，可見細胞凋亡、變性及壞死改變，可見胞漿p-mTOR、p-S6K1及p-4EBP1表達明顯增高，提示其mTOR信號通路明顯活躍，推測p-mTOR可能參與了癲癇的腦組織病理改變過程，其下游的S6K1和4EBP1兩條平行通路共同被mTOR激活，可能參與了難治性癲癇患者致癇灶腦組織的病理改變。癲癇患者的神經元細胞凋亡、神經遞質受體的異常表達、突觸可塑性等均可因mTOR信號通路通過蛋白質的異常轉錄及轉錄后的異常修飾而導致。
另外，我們研究中發現難治性癲癇致癇灶腦組織中p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1明顯集中高表達于血管部位，并可見致癇灶腦組織血管增生，而在對照組p-mTOR少量散在分布于血管部位。提示mTOR與血管增殖及血管形成相關。目前眾多實驗，特別是關于腫瘤與mTOR關系的研究中，已經證實活化的mTOR可以刺激缺氧誘導因子和血管內皮生長因子，促進血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子、轉化生長因子等促血管生成因子的產生，而使血管生成。馮麗娟等[9]發現在胃癌中mTOR 通過HIF-1α的表達參與腫瘤血管的生成，證實mTOR在血管增殖方面起著一定作用，也進一步驗證了雷帕霉素調整細胞生長及細胞周期的作用。但目前關于癲癇腦組織中關于mTOR信號通路與血管增生的研究較少。
癲癇發作存在神經細胞凋亡情況[10]，本試驗中難治性癲癇患者腦組織中也可見神經凋亡細胞，mTOR信號通路可能參與了癲癇發作的細胞凋亡過程，加重腦損傷，成為癲癇反復發作的病理學基礎。
綜上所述，結合國內外動物癲癇模型及其他疾病的關于細胞信號通路的相關研究，我們推測mTOR通過S6K1或者4EBP1 兩條平行調節mRNA轉譯的信號通路途徑使S6K1及4EBP1磷酸化,處于較高磷酸化狀態的4E-BP1可釋放出eIF4E，使得eIF4G得以與eIF4E結合，進而啟動5’capmRNA的翻譯。S6K1通過促進5’TOPmRNA的翻譯而影響細胞的生長和增殖。5’TOPmRNA可翻譯合成核糖體蛋白、延伸因子eEF1A和eEF2，以及mRNA穩定蛋白PABP[11]。此外信號轉導和轉錄因子激活因子3是一種轉錄激活因子，mTOR磷酸化STAT3 Ser727位點促進其對靶基因的轉錄。從而進一步導致細胞凋亡、細胞自噬、突觸可塑性改變、神經遞質受體改變、離子通道表達改變、神經元的再生等眾多改變而導致癲癇發生。因此,mTOR信號通路在難治性癲癇的發生發展中起重要作用，mTOR抑制劑也可作為抗癲癇藥物應用于臨床。
難治性癲癇是指經正規抗癲癇藥物治療兩年以上，并達到患者能耐受的最大劑量、血藥濃度達到有效范圍，仍有臨床發作。目前仍有20%～30%的難治性癲癇患者，發病機制仍未完全明確，目前研究的焦點集中在細胞信號傳導通路上，發現某些信號傳導通路與癲癇發作相關，若阻斷相關信號通路，可能為癲癇患者提供一種新的治療方案。其中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路與細胞生長、細胞增殖等相關。mTOR可對細胞外的多種刺激因子包括生長因子、胰島素、營養素、氨基酸、葡萄糖等產生應答，并通過上游PI3K/Akt及下游的4EBP1、S6K1途徑來實現對細胞生長、細胞周期等多種生理功能的調控。因此深入了解mTOR信號通路的生理功能、分子組成及調控機制，對探討難治性癲癇的發病機制有重要意義。本研究通過免疫組織化學法檢測致癇灶內p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1表達情況，進一步探討此通路與難治性癲癇的關系，為mTOR抑制劑治療癲癇特別是難治性癲癇提供理論基礎。
資料與方法
1 病例資料來源
病例收集于2010年3月- 2011年7月期間在吉林大學第一醫院癲癇中心住院并行手術治療的24例難治性癲癇患者，其中女11例，男13例；年齡17~58歲，平均(28.5±11.1)歲。留取上述患者致癇灶腦組織標本作為試驗組，資料見表 1。
表1
24例難治性癲癇患者病例資料
另外留取2010 年3月至2011年7月因腦外傷而行急診手術治療的6例無癲癇病史患者的顳葉或額葉腦組織作為對照組，其中男4例，女性2例；年齡19~50歲，平均(33±12.30)歲，見表 2。
表2
6例對照組資料
2 試驗組病例納入標準
① 全部病例符合1981年國際抗癲癇聯盟癲癇性發作分類和1989年國際抗癲癇聯盟“癲癇和癲癇綜合征分類”的診斷標準；② 全部符合藥物難治性癲癇的診斷標準，即規律服用3種或以上一線抗癲癇藥物，給予足夠或者可耐受的劑量，觀察至少2年以上，發作次數尚未減少或者有所增加者；一般認為全身強直陣攣發作(Generalized tonic-clonic seizure,GTCS)每月發作4次以上；③ 頭顱CT或MRI檢查后未發現中樞神經系統占位及其他病變；④ 均有典型的臨床發作及發作期腦電圖監測記錄，術前或術中放置硬膜下電極或深部電極，可監測到固定的癲癇樣放電部位；⑤ 無嚴重全身器質性疾病及精神心理方面的嚴重障礙；⑥ 患者及家屬術前均已簽署知情同意書。
3 對照組納入標準
① 無中樞神經系統疾病病史，無頭部外傷史；② 無癲癇或者高熱驚厥等病史，無癲癇家族史；③ 無引起癲癇發作的結構和功能損傷,死亡與取材間隔<6 h；④ 家屬同意,簽署知情同意書，并得到醫院倫理委員會批準。
4 免疫組織化學染色
所有腦組織進行免疫組織化學DAB染色，每張切片隨機選取5個視野，對每張切片p-mTOR、p-S6K1、 p-4EBP1表達的陽性細胞進行計數，取平均值。
5 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件包進行統計分析。試驗組與對照組的腦組織分別于400倍光學顯微鏡下，隨機選取5個視野，記錄陽性細胞數，并求均數及標準差(
結果
1 試驗組致癇灶腦組織的病理及超微結構改變
24例難治性癲癇患者致癇灶腦組織光鏡下均可見神經元分布不均及不成熟神經元；細胞核空泡狀，胞質少，胞漿可見嗜酸小體，神經元變性呈三角形；膠質細胞及小血管增生。電鏡下可見致癇灶腦組織中神經細胞變性壞死，核固縮變形，核仁偏位，核膜斷裂甚至溶解；可見線粒體腫脹透明，線粒體空化及嵴異常(圖 1a~d)。
圖1
試驗組致癇灶腦組織光鏡及電鏡改變 a.致癇灶腦組織神經元分布不均，可見不成熟神經元，箭頭示細胞核呈空泡狀，胞質少，深染(HE×400)；b.正常腦組織神經細胞形態正常 (HE×400)；c.致癇灶腦組織神經細胞核核仁偏位、異染色質增多(電鏡 ×5 000)； d.致癇灶腦組織線粒體嵴異常(電鏡×25 000) ? ?圖 2 兩組腦組織p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1陽性細胞表達 a.試驗組大量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-mTOR蛋白表達 ×400)；b.對照組少量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-mTOR蛋白表達 ×400)；c.試驗組大量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-S6K1蛋白表達 ×400)；d.對照組少量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-S6K1蛋白表達 ×400)；e.試驗組大量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-4EBP1蛋白表達 ×400)；f.對照組少量胞漿染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-4EBP1蛋白表達 ×400) ? ?圖 3 兩組腦組織血管部位p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1陽性細胞表達 a.試驗組血管部位大量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-mTOR蛋白表達 ×400)；b.對照組血管部位少量染成棕黃色的免疫陽性細胞 (p-mTOR蛋白表達 ×400)；c.試驗組血管部位大量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-S6K1蛋白表達 ×400)；d.對照組血管部位少量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-S6K1蛋白表達 ×400)；
e.試驗組血管部位大量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-4EBP1蛋白表達 ×400)；f.對照組血管部位少量染成棕黃色的免疫陽性細胞(p-4EBP1蛋白表達 ×400)
2 試驗組致癇灶腦組織p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1的表達
免疫組化染色后p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1蛋白表達陽性的細胞其胞漿被染成棕黃色，試驗組和對照組神經元細胞及神經膠質細胞均有p-mTOR、p-S6K1、 p-4EBP1的表達，每個指標的試驗組陽性表達細胞數明顯高于對照組，見表 3、圖 2a~f。
免疫組化染色后，試驗組血管部位p-mTOR、p-S6K1、 p-4EBP1蛋白集中高表達，對照組血管部位散在少量表達；見圖 3a~f。
表3
兩組腦組織p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1陽性細胞表達
討論
癲癇發病機制較為復雜，目前認為與離子通道、神經遞質、免疫、神經膠質細胞的改變等有關[1-4]。近年的研究提示多種信號通路可能與癲癇有關，其中mTOR信號通路為其中之一，明確癲癇發生的信號通路，可能成為研制新型抗癲癇藥物的重要途徑。mTOR為PIKK家族的一種激酶，存在于正常細胞中，S6K1及4EBP1與蛋白轉錄及翻譯有關，多定位于高爾基體與核糖體。mTOR信號通路主要影響轉錄及蛋白合成，其與細胞凋亡、自噬、生長等均有重要聯系，特別是mTORC1。mTOR可對細胞內外的各種刺激產生應答，進而通過下游的S6K1或者4EBP1兩條平行通路而影響神經遞質受體表達、離子通道表達、突觸重塑性、細胞信號傳導與神經元的再生等，而這些變化可能是癲癇頻發和難治的主要原因之一。mTOR主要參與的信號通路[5]：①PI3K/Akt/mTOR信號通路 Akt、Rheb和TSC1/TSC2是mTOR的上游調節因子。活化的Akt可將PRAS40磷酸化，激活mTORC1，活化的mTOR磷酸化下游的4EBP1和S6K，參與調控細胞生長和增殖。最近眾多實驗借助于癲癇的動物模型來研究mTOR信號通路。在這些研究中，誘導的小鼠癲癇持續狀態,可以發現磷酸化的核糖體蛋白S6；并有研究發現mTOR信號通路分子的基因變異導致的疾病可引起癲癇發作。②LKB1/AMPK/TSC/mTORC1通路調節細胞的能量代謝。在缺氧、營養匱乏、能量底下等情況時，AMPK直接使TSC2磷酸化，促進TSC1/TSC2復合物的形成，抑制Rheb的活性進而抑制mTORC1的活性，減少細胞內蛋白質合成和細胞分裂增殖。TSC1/TSC2具有編碼蛋白調節細胞的功能，通過mTOR信號級聯反應，調節細胞生長和增殖；例如結節性硬化，是由基因TSC1和(或)TSC2變異導致的。在TSC的大鼠模型和TSC的癲癇患者，雷帕霉素的治療可以減少癲癇發作頻率[6, 7]。在常染色體顯性遺傳錯構瘤和癲癇相關的膠質瘤中可發現突變的PTEN，PTEN 是位于mTOR上游的PI3K的負性調節因子，而在敲除PTEN的小鼠則會出現皮質異型增生及抽搐[8]，由此可見雷帕霉素能夠抑制抽搐。目前研究發現，獲得性癲癇和熱性驚厥、創傷性腦損傷、顱內腫瘤、炎癥均與mTOR信號通路存在相關性，其導致的病理等結構的改變可能為難治性癲癇的原因之一。但是目前關于癲癇患者腦組織mTOR及其下游通路如S6K1及4EBP1的研究甚少，特別是磷酸化分子水平的表達。mTOR、S6K1及4EBP1的磷酸化水平的高度表達更能進一步說明癲癇與mTOR信號通路相關。
本研究結果顯示難治性癲癇患者致癇灶腦組織病理改變明顯，可見細胞凋亡、變性及壞死改變，可見胞漿p-mTOR、p-S6K1及p-4EBP1表達明顯增高，提示其mTOR信號通路明顯活躍，推測p-mTOR可能參與了癲癇的腦組織病理改變過程，其下游的S6K1和4EBP1兩條平行通路共同被mTOR激活，可能參與了難治性癲癇患者致癇灶腦組織的病理改變。癲癇患者的神經元細胞凋亡、神經遞質受體的異常表達、突觸可塑性等均可因mTOR信號通路通過蛋白質的異常轉錄及轉錄后的異常修飾而導致。
另外，我們研究中發現難治性癲癇致癇灶腦組織中p-mTOR、p-S6K1、p-4EBP1明顯集中高表達于血管部位，并可見致癇灶腦組織血管增生，而在對照組p-mTOR少量散在分布于血管部位。提示mTOR與血管增殖及血管形成相關。目前眾多實驗，特別是關于腫瘤與mTOR關系的研究中，已經證實活化的mTOR可以刺激缺氧誘導因子和血管內皮生長因子，促進血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子、轉化生長因子等促血管生成因子的產生，而使血管生成。馮麗娟等[9]發現在胃癌中mTOR 通過HIF-1α的表達參與腫瘤血管的生成，證實mTOR在血管增殖方面起著一定作用，也進一步驗證了雷帕霉素調整細胞生長及細胞周期的作用。但目前關于癲癇腦組織中關于mTOR信號通路與血管增生的研究較少。
癲癇發作存在神經細胞凋亡情況[10]，本試驗中難治性癲癇患者腦組織中也可見神經凋亡細胞，mTOR信號通路可能參與了癲癇發作的細胞凋亡過程，加重腦損傷，成為癲癇反復發作的病理學基礎。
綜上所述，結合國內外動物癲癇模型及其他疾病的關于細胞信號通路的相關研究，我們推測mTOR通過S6K1或者4EBP1 兩條平行調節mRNA轉譯的信號通路途徑使S6K1及4EBP1磷酸化,處于較高磷酸化狀態的4E-BP1可釋放出eIF4E，使得eIF4G得以與eIF4E結合，進而啟動5’capmRNA的翻譯。S6K1通過促進5’TOPmRNA的翻譯而影響細胞的生長和增殖。5’TOPmRNA可翻譯合成核糖體蛋白、延伸因子eEF1A和eEF2，以及mRNA穩定蛋白PABP[11]。此外信號轉導和轉錄因子激活因子3是一種轉錄激活因子，mTOR磷酸化STAT3 Ser727位點促進其對靶基因的轉錄。從而進一步導致細胞凋亡、細胞自噬、突觸可塑性改變、神經遞質受體改變、離子通道表達改變、神經元的再生等眾多改變而導致癲癇發生。因此,mTOR信號通路在難治性癲癇的發生發展中起重要作用，mTOR抑制劑也可作為抗癲癇藥物應用于臨床。
