引用本文： 吳欣桐, 孫紅斌, 王為民, 林衛紅, 焉傳祝, 李曉紅, 郎森陽, 屈洪黨, 朱遂強, 盧祖能, 張昆南, 陶恩祥, 廖衛平, 孫美珍, 郭存舉, 鄢波, 郝南亞, 周東. 拉科酰胺片添加治療癲癇部分發作的安全性和有效性研究. 癲癇雜志, 2015, 1(1): 5-16. doi: 10.7507/2096-0247.20150001 復制
藥物治療是控制癲癇發作的首要手段,只有在多種藥物聯合治療無效的情況下考慮外科手術治療。而藥物治療中應首先選擇對特異性發作類型最有效的單藥開始,新診斷病人約60%通過單藥治療能夠控制發作,有40%的病人治療效果差,而且還有25%經受著顯著的不良反應。
盡管目前對抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs,AEDs)作用機制尚未完全清楚,但已知癲癇的細胞作用機制主要涉及兩個過程:一是細胞膜性質的改變,即受體離子通道的變化,陽離子通透性增加造成持續性去極化;二是突觸功能的改變,即興奮性傳遞的加強和抑制性傳遞的減弱。AEDs的作用機制也主要是對抗這兩個過程中發生的生理紊亂。拉科酰胺(Lacosamide)作為內源性氨基酸NMDA受體調控因子D-絲氨酸的類似物,通過選擇性促進電壓門控鈉通道緩慢失活,及與塌陷反應介導蛋白2 結合的雙重機制起著抗癲癇作用[1]。國外的研究發現,拉科酰胺對癲癇部分性發作(伴或不伴繼發性全身性發作)有良好的治療效果[2-4],且不良反應較少。基于這樣的研究基礎,2008年歐盟和美國FDA先后正式批準拉科酰胺作為輔助藥物用于治療成人患者癲癇部分性發作。更多的國外研究發現,拉科酰胺對控制成人和兒童的癲癇發作是有明確療效的[5-10],而且還可以用于癲癇持續狀態的治療[11-15]。但是,拉科酰胺在我國的患者中還未得以臨床使用,其療效和副作用尚不明確。因此,該研究旨在探索拉科酰胺在我國癲癇患者中的有效性和安全性。
資料與方法
1 試驗設計及方案
本研究為加載試驗設計,在原穩定的1~3種抗癲癇藥物的基礎治療下,采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的研究方法,主要療效終點為發作頻率變化。包括兩項指標:一是,與基線期相比,維持期平均4周所減少的發作頻率;二是,有效應答率(有效應答定義為:與基線期相比,維持期平均4周發作頻率減少≥50%者)。療程共18周,其中劑量遞增期4周,劑量維持期12周,減量期2周,窗口期定義為3 d。在原有的抗癲癇藥物治療基礎上,加用試驗藥(拉科酰胺)和安慰劑(P),其用法均為2次/d。隨訪共8次,分別為基線篩選時、隨機分組時、劑量遞增期第2周末、劑量遞增期第4周末、劑量維持期4周末、劑量維持期8周末、劑量維持期12周末、減量期2周末。見圖 1。
圖1
試驗流程圖(P代表安慰劑;100 mg、200 mg、400 mg為日劑量)
1.1 倫理和知情同意
本臨床試驗嚴格遵守赫爾辛基宣言(The Declaration of Helsinki)的人體醫學研究倫理準則和中國有關臨床試驗法規進行。研究方案和臨床研究知情同意書均經四川大學華西醫院倫理委員會審核批準。
每一位患者入選本研究前,研究者以書面文字形式向患者本人或其指定代表完整、全面、如實地介紹本研究的目的、步驟和可能的風險、益處及相關的權力,確保每一受試者自愿參加本試驗研究,并自愿簽署書面知情同意書,使受試者的權力得到充分的保障,受試者所有資料嚴格保密。
1.2 研究者的選擇
1.2.1 納入標準
① 年齡16~70歲,性別不限;② 自愿受試,并簽署知情同意書;③ 滿足部分性癲癇發作(伴或不伴繼發性全面性發作)的診斷標準(ILAE,1981);④ 結合腦電圖(接受6個月內的檢查結果)和MRI或CT掃描(接受6個月內的檢查結果)符合此診斷,并除外進行性結構性中樞神經系統病變或腦病;⑤ 至少2年的部分性癲癇發作病史,且服用過至少2種抗癲癇藥物(合用或順序使用);⑥ 基線期8周內,每4周發作次數至少4次,且無發作時間不超過21 d;⑦ 進入篩選前4周內正在服用給藥方案及劑量穩定的1~3種抗癲癇藥物(伴或不伴迷走神經刺激術)。
1.2.2 排除標準
① 妊娠,哺乳期及有妊娠計劃的患者;② 曾使用過拉科酰胺者,或6個月內使用過非氨酯或氨已烯酸類;③ 進入篩選期前12個月內有過癲癇持續狀態;④ 非癲癇性發作(包括心因性發作)或群集性發作;⑤ 嚴重心功能不全,心功能NYHA分級Ⅲ-Ⅳ者或惡性心律失常者; ⑥ 靜坐3min后舒張壓<50 mmHg或>105 mmHg,或心率<50次/min或>110次/min者;⑦ 肝腎功能不全者(ALT或AST>正常上限2倍,Cr>正常值上限);⑧ 患有嚴重的肺、血液系統疾病、惡性腫瘤、免疫功能低下及精神病患者;⑨ 房室傳導阻滯的患者;⑩ 已知對研究藥物過敏或過敏體質的受試者; B11 慢性酒精中毒或藥物濫用史者; B12 進入篩選期前4周使用過可能影響本品吸收、分布、代謝及排泄的其他藥物,如抗精神病藥物、單胺氧化酶抑制劑、巴比妥類(合并使用作為抗驚厥治療手段除外)、麻醉性鎮痛藥; B13 2個月內曾參加過其他藥物試驗的患者和研究者認為不合適的其他情況。
1.2.3 剔除標準
① 治療中發現不符合入選標準或符合排除標準者;② 依從性差,<80%或>120%者; ③ 合并或并發影響本試驗治療和觀察的其他疾病者;④ 主要指標缺乏,導致不能評價療效及毒副反應者。
2 觀察指標
2.1 主要療效指標
癲癇發作頻率、類型。
2.2 次要療效指標
癲癇無發作的病例數、天數。
2.3 安全性指標
① 每次隨訪均有觀察和記錄(包括生命體征);② 實驗室檢查(血尿常規、肝腎功能、靜息12導心電圖);③ 不良事件(觀察和記錄所有不良事件,特別是神經精神系統不良事件:包括認知功能,思維過程,記憶功能,行為和情感反應,步態,語言,癲癇發作的加重等)。
3 統計學方法
3.1 數據收集
全分析集(Full analysis set,FAS),隨機分組后并接受試驗藥物治療的所有受試者,FAS是本次試驗療效分析的主要人群。符合方案集(Per-protocol set,PPS),完全符合試驗方案,完成整個試驗的受試者。PPS是本次試驗療效分析的次要人群。
3.2 統計分析方法
3.2.1 軟件包
采用SAS(Statistical analysis system)9.1.3進行統計分析。采用FAS和PPS同時進行分析。P值<0.05被認為有統計學意義。
3.2.2 定量指標的描述
計算例數,均數±標準差、中位數、最小值和最大值。分類指標的描述用各類的例數及百分比。基線定義為篩選期,基線未測而篩選期測量的項目,采用篩選期的測量值作為基線的測量值。因發作頻率分布不服從正態,根據方案,對發作頻率數據進行自然對數轉換,轉換公式為Ln(X+1),其中X為平均4周發作頻率。
3.2.3 基線情況分析
對年齡等定量指標列出例數、均數±標準差、中位數、最小值、最大值,組間比較采用多組設計計量資料所對應的統計分析。首先考查資料是否滿足正態性及方差齊性,若滿足以上條件,采用ANOVA;若不滿足,采用K-W檢驗。對性別等分類指標用例數和百分比描述,組間比較按列聯表資料所對應的統計方法進行處理,如果樣本數≥40且所有理論頻數≥5,采用χ2檢驗;如果樣本數≥40但有1≤理論頻數<5時,用校正χ2檢驗;如果樣本數<40或有理論頻數<1,采用精確概率。
3.2.4 療效分析
對定量指標,列出例數、均數±標準差、中位數、最小值、最大值,組間比較采用多組設計計量資料所對應的統計分析。首先考查資料是否滿足正態性及方差齊性,若滿足以上條件,采用ANOVA;若不滿足,采用K-W檢驗。對維持期發作頻率進行協方差分析,以基線發作頻率為協變量,分析中心效應、組間效應、中心和組間的交互效應。
3.2.5 安全性分析
采用交叉列表形式,分析用藥前后實驗室指標、臨床意義判斷的變化情況,并列出異常變化者清單。對不良事件發生情況,采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較。
結果
1 受試者納入和分組
本試驗共入組540例。FAS的共515例,其中200 mg/d 組172例,400 mg/d組174例,安慰劑組169例。PPS共394例。病例入組及完成情況見圖 2。
圖2
受試者納入和分組情況
三組脫落情況比較,組間差異無統計學意義;其中因不良事件導致的脫落,200 mg、400 mg/d,安慰劑三組分別為4.47%、6.63%、3.33%,組間比較差異無統計學意義(表 1)。
表1
各組脫落情況比較(例,%)
2 人口學及病史資料可比性分析
三組在基線人口學、生命體征、神經系統檢查、體格檢查、癲癇病程、既往抗癲癇藥物數量、抗癲癇基礎用藥以及腦部檢查,差異均無統計學意義(P>0.05)。導致癲癇病因中,三組前四位均為未知、其他和顱內感染、頭部外傷為主。故可認為三組的均衡性、可比性良好,見表 2~4。
表2
各組FAS基線人口學資料比較
表3
各組FAS癲癇病因(例，%)
表4
各組FAS癲癇病程、既往抗癲癇藥物數量、抗癲癇基礎用藥比較(例，%)
3 各組基線病情可比性分析
三組在基線時的每4周平均發作頻率,FAS集中,200 mg/d、400 mg/d、安慰劑三組發作頻率中位數分別為5.75次、5.48次、6.03次,組間比較差異無統計學意義;PPS集中,200 mg/d、400 mg/d、安慰劑三組發作頻率中位數均為5.48次,組間比較差異無統計學意義。三組基線時的發作類型,FAS集及PPS集中,組間比較亦均無統計學意義,三組可比性較好,見表 5、6。
表5
各組FAS和PPS基線發作頻率自然對數轉換前描述
表6
各組FAS和PPS集基線發作類型描述(例，%)
4 療效評價
4.1 FAS、PPS主要有效性終點-維持期發作頻率變化
與基線期相比,維持期發作頻率的變化,FAS集中,200 mg/d組維持期較基線期發作頻率減少的中位數為26.35%,400 mg/d組減少40.12%,安慰劑組減少21.69%,組間比較差異有統計學意義(P＝0.000 5)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組。PPS集中,200 mg、400 mg/d,安慰劑三組維持期發作頻率分別較基線期減少的中位數為:25.61%、46.86%、23.06%,組間比較有統計學意義(P<0.000 1)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組(表 7、8)。
表7
各組FAS和PPS維持期12周發作頻率變化率描述
表8
FAS和PPS維持期12周發作頻率變化率檢驗
發作類型的亞組分析發現:各組發作均以復雜部分性發作為主,在FAS集中,200mg/d組維持期復雜部分性發作較基線減少的中位數為24.77%,400 mg/d組減少41.28%,安慰劑組減少18.68%,組間比較有統計學意義(P＝0.010 2)。進一步的兩兩組間比較,400 mg/d 組優于安慰劑組(P＝0.002 9)。PPS集結論與FAS集一致(表 9、10)。
表9
各組 FAS和PPS各發作類型維持期12周發作頻率變化率
表10
FAS和PPS各發作類型的維持期12周發作頻率變化率檢驗
4.2 FAS、PPS主要有效性終點-維持期有效應答率
FAS應答情況:200 mg/d組維持期有效應答率為29.82%,400 mg/d組為38.15%,安慰劑組為22.49%,組間比較有統計學意義(P＝0.006 8)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組(P＝0.001 6)。PPS應答情況:200 mg、400 mg/d,安慰劑三組維持期有效應答率分別為27.94%、42.37%、22.86%,組間比較有統計學意義(P＝0.002 3)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組(P＝0.0008)。見表 11、12。
表11
各組FAS和PPS應答情況(例，%)
表12
FAS和PPS應答情況檢驗
發作類型的亞組分析發現,各組發作均以復雜部分性發作為主,在FAS集中,200 mg/d組維持期復雜部分性發作有效應答率為34.31%,400 mg/d組為41.35%,安慰劑組為24.76%,組間比較有統計學意義(P＝0.0386)。進一步的兩兩組間比較,400 mg/d組優于安慰劑組(P＝0.010 8)。PPS集結論與FAS集一致(表 13、14)。
表13
各組FAS和PPS各發作類型的維持期12周有效應答率(例，%)
表14
FAS和PPS各發作類型的維持期12周有效應答率檢驗
4.3 FAS次要有效性終點-維持期無發作人數率
維持期12周內,三組無發作人數為:200 mg/d組有15例,占全分析人數的8.72%(15/172);400 mg/d 組有24例,占全分析人數的13.79%(24/174);安慰劑組有12例,占全分析集人數的7.10%(12/169);組間比較有統計學意義(P＝0.095 0)。根據方案,對于無發作人數率,分母還可按進入維持期的受試者人數進行統計,則200 mg、400 mg/d,安慰劑三組無發作人數率分別為:9.04%(15/166)、15.00%(24/160)、7.59%(12/158);組間比較有統計學意義(P＝0.073 2),見表 15、16。
表15
各組FAS無發作人數檢驗(例，%)
表16
各組FAS進入維持期者無發作人數檢驗(例，%)
4.4 次要有效性終點-維持期無發作天數率
維持期12周內,三組無發作天數占此期的百分率,200 mg/d組為51%、400 mg/d組為60%、安慰劑組為51%,組間比較有統計學意義(P＝0.003 2)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組(表 17)。
表17
各組FAS進入維持期者無發作天數率檢驗
4.5 安全性評價
本試驗共發生146例292例次不良事件,其中200 mg/d組發生46例88例次不良事件,例數發生率為25.84%;400 mg/d組發生65例148例次不良事件,例數發生率為36.11%;安慰劑組發生35例56例次不良事件,例數發生率為19.55%。不良事件發生率的組間比較有統計學意義(P=0.001 8)。兩兩組間比較發現400 mg/d組不良事件發生率高于安慰劑組。且判斷為不良反應事件中,400 mg/d組不良反應發生率高于安慰劑組。
嚴重不良事件者4例5例次,200 mg/d組無;400 mg/d組2例2例次,均表現為妊娠,研究者判斷與藥物肯定無關;安慰劑組為2例3例次,分別為急性胃炎、燙傷和癲癇持續狀態。嚴重不良事件例數發生率組間比較無統計學意義(P＝0.198 3)。發生率≥1%的不良事件分布見表 18,各組發生率≥1%不良事件的組間比較見圖 3。
圖3
各組不良事件發生率組間比較
表18
各組發生率≥1%的不良事件分布表
討論
癲癇的病因復雜多樣,藥物是控制癲癇發作的首要手段。現已知癲癇的細胞作用機制主要涉及兩個過程:一是細胞膜性質的改變,即受體離子通道的變化-陽離子通透性增加造成持續性去極化;二是突觸功能的改變,即興奮性傳遞的加強和抑制性傳遞的減弱。AEDs的作用機制也是對抗這兩個過程的生理紊亂。傳統的AEDs在臨床上應用多年,但仍有約40%的患者控制不滿意,且有25%經受著顯著的不良反應,部分患者因不良反應而不得不停止用藥,因此新型AEDs的開發受到重視。拉科酰胺(Lacosamide)是一種新型的NMDA((N-甲基-D-天門冬氨酸)受體拮抗劑。已有的研究表明癲癇患者腦內NMDA谷氨酸受體發生了變化,而谷氨酸是中樞神經系統中主要的興奮性氨基酸。拉科酰胺作為內源性氨基酸NMDA受體調控因子D-絲氨酸的類似物,通過選擇性促進電壓門控鈉通道緩慢失活,以及調節塌陷反應介導蛋白2 結合(可減慢甚至阻止癲癇發展)的雙重機制發揮抗癲癇作用。
自2009年來,推薦證據I級的三個關于拉科酰胺的隨機對照試驗(SP667,SP754,SP755)均對拉科酰胺治療難治性癲癇的效果進行了觀察和分析[2-4]。Ben-Menachem等[2]的研究發現癲癇發作頻率減少≥50% 在安慰劑、200 mg/d、 400 mg/d、600 mg/d 四組中分別為21.9%、32.7%、41.1%和38.1%,組間比較有統計學差異(P<0.05)。Halasz等[3]研究得出了相似的結論,癲癇發作頻率減少≥50%的分布在安慰劑、200 mg/d、400 mg/d 三組中分別為25.8%、35% 和40.5%(P=0.01)。繼之,SP755[4]研究采用了安慰劑和400 mg/d 和600 mg/d的劑量等級,結果顯示發作頻率減少超過50%的患者在三組中分別為18.3%、38.3%和41.2% (P<0.05)。三項研究的結論均證實拉科酰胺治療難治性癲癇具有明確的療效。本試驗的研究結果也與之類似,具體結果比較見表 19。
表19
本試驗與國外臨床試驗結果的比較
本研究的結果和國外的研究結論一致,表明維持期較基線期發作頻率變化拉科酰胺400 mg組明顯優于安慰劑組,并且維持期有效應答率,拉科酰胺400 mg組均明顯優于安慰劑組(圖 4、5)。
圖4
較基線發作頻率減少率的比較
圖5
有效應答率比較
近年來,多個拉科酰胺的前瞻性[16-22]和回顧性研究發現[12, 23-28],拉科酰胺在添加治療難治性部分性發作的癲癇患者中有顯著的療效。在難治性部分性發作癲癇患者中,18%~69%患者的發作頻率減少超過50%[21, 22, 25, 27-29],癲癇發作消失的患者占3%~33%[18, 20, 22-25]。現有的研究多以拉科酰胺添加治療難治性部分發作性癲癇的有效性為觀察指標,僅有極少數的研究嘗試使用拉科酰胺作為單藥治療藥物。Husain等的研究納入了8例癲癇患者,以12個月作為觀察期,結果發現,7例患者癲癇發作頻率減少超過50%[21]。其他的一些研究納入了少數使用拉科酰胺作為單藥治療部分性癲癇發作的患者,這些研究均沒有明確提出拉科酰胺作為單藥治療癲癇的療效評價[18, 20, 24, 25]。一項樣本量較大的回顧性研究提出400 mg/d的拉科酰胺對治療局灶性癲癇有臨床療效[30]。
目前,拉科酰胺尚未獲批用于治療全面性發作的癲癇患者,Harden等研究提出可作為治療全面性發作的一種備選藥物,特別是對失張力發作有效[24]。Verotti等研究也發現4例全面性發作的患者中有1例患者在3、 6 和12個月的隨訪時無癲癇發作記錄,但是另外3例患者無相同結果[29]。受納入患者例數和研究的局限性影響,拉科酰胺尚未被推薦用于治療全面性發作的癲癇患者。 癲癇持續狀態的治療尚未獲批成為拉科酰胺的適應證。迄今為止,沒有隨機對照實驗就此領域進行探索。早期的動物實驗提示癲癇持續狀態發作早期使用拉科酰胺有治療效果,并且治療效果與劑量相關[31]。既往的臨床研究發現,拉科酰胺的使用可以縮短難治性癲癇持續狀態的發作時間[15],也有研究提示拉科酰胺和苯妥英鈉相比,前者對終止發作和縮短發作時間沒有明顯的優勢[12]。靜脈使用拉科酰胺添加治療難治性癲癇持續狀態控制癲癇發作的有效率為 0~100% (中位數為64.7%)[16, 17, 32-38]。這些研究包括如部分性發作、全面強直陣攣發作、肌陣攣發作和非驚厥性癲癇持續狀態等多種類型。由于研究例數較少和發作類型多樣,其結果尚需進一步的驗證,以明確拉科酰胺在癲癇持續狀態治療中的作用。
歐美國家的研究發現拉科酰胺最常見的不良反應包括頭暈,視力模糊,頭痛,惡心,平衡和共濟問題,困倦,嗜睡,鎮靜,嘔吐,乏力,震顫,眼球震顫,鼻咽炎,挫傷,跌倒,抑郁癥,背部疼痛等。其中頭暈是最顯著的副作用,很多受試者因此而退出試驗。有個案報道了拉科酰胺可能相關的心臟事件,比如竇房結功能不全,心房纖顫/撲動和快心室率等異常[39-41]。SP667,SP754,SP755[2-4]三項試驗也觀察到受試者在試驗期中,有發生PR間期延長的情況,但研究者認為沒有確切的臨床意義。盡管現有的研究沒有證實拉科酰胺對心血管系統有明確的不良影響,但用藥時,醫生仍需要慎重,特別是在有心臟疾患的患者,并向患者交代相關風險。
本研究發現與安慰劑組相比,拉科酰胺較常見的不良反應見于對神經系統的影響,其中以頭暈、嗜睡、共濟失調為主;其次是對眼睛的影響,以復視、視物模糊為主;再者是胃腸道反應,以惡心和/或嘔吐為主,其結果與國外研究發現一致。盡管400 mg/d組的不良反應的發生率高于安慰劑組,但是所觀察到的不良反應均在可控范圍內,非嚴重不良事件。本試驗中,拉科酰胺200 mg/d組因不良事件脫落率為4.47%,400 mg/d組因不良事件脫落率為6.63%,與安慰劑組3.33%相比,差異無統計學意義,說明本品耐受性良好。需要注意的是,由于本研究未采用600 mg/d的劑量,因此,對高于400 mg/d的拉科酰胺的治療作用和不良反應仍不明確。基于這樣的結論,我們建議對國內癲癇患者的處方劑量以400 mg/d為界定,大劑量使用拉科酰胺仍需謹慎。
在國內癲癇患者中,拉科酰胺治療難治性癲癇部分性發作具有明確的療效,且耐受性良好。但仍需要更大樣本、多中心、多劑量分級的隨機雙盲試驗,進一步探索拉科酰胺添加治療成人和/或兒童難治性癲癇的有效性和安全性。
藥物治療是控制癲癇發作的首要手段,只有在多種藥物聯合治療無效的情況下考慮外科手術治療。而藥物治療中應首先選擇對特異性發作類型最有效的單藥開始,新診斷病人約60%通過單藥治療能夠控制發作,有40%的病人治療效果差,而且還有25%經受著顯著的不良反應。
盡管目前對抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs,AEDs)作用機制尚未完全清楚,但已知癲癇的細胞作用機制主要涉及兩個過程:一是細胞膜性質的改變,即受體離子通道的變化,陽離子通透性增加造成持續性去極化;二是突觸功能的改變,即興奮性傳遞的加強和抑制性傳遞的減弱。AEDs的作用機制也主要是對抗這兩個過程中發生的生理紊亂。拉科酰胺(Lacosamide)作為內源性氨基酸NMDA受體調控因子D-絲氨酸的類似物,通過選擇性促進電壓門控鈉通道緩慢失活,及與塌陷反應介導蛋白2 結合的雙重機制起著抗癲癇作用[1]。國外的研究發現,拉科酰胺對癲癇部分性發作(伴或不伴繼發性全身性發作)有良好的治療效果[2-4],且不良反應較少。基于這樣的研究基礎,2008年歐盟和美國FDA先后正式批準拉科酰胺作為輔助藥物用于治療成人患者癲癇部分性發作。更多的國外研究發現,拉科酰胺對控制成人和兒童的癲癇發作是有明確療效的[5-10],而且還可以用于癲癇持續狀態的治療[11-15]。但是,拉科酰胺在我國的患者中還未得以臨床使用,其療效和副作用尚不明確。因此,該研究旨在探索拉科酰胺在我國癲癇患者中的有效性和安全性。
資料與方法
1 試驗設計及方案
本研究為加載試驗設計,在原穩定的1~3種抗癲癇藥物的基礎治療下,采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的研究方法,主要療效終點為發作頻率變化。包括兩項指標:一是,與基線期相比,維持期平均4周所減少的發作頻率;二是,有效應答率(有效應答定義為:與基線期相比,維持期平均4周發作頻率減少≥50%者)。療程共18周,其中劑量遞增期4周,劑量維持期12周,減量期2周,窗口期定義為3 d。在原有的抗癲癇藥物治療基礎上,加用試驗藥(拉科酰胺)和安慰劑(P),其用法均為2次/d。隨訪共8次,分別為基線篩選時、隨機分組時、劑量遞增期第2周末、劑量遞增期第4周末、劑量維持期4周末、劑量維持期8周末、劑量維持期12周末、減量期2周末。見圖 1。
圖1
試驗流程圖(P代表安慰劑;100 mg、200 mg、400 mg為日劑量)
1.1 倫理和知情同意
本臨床試驗嚴格遵守赫爾辛基宣言(The Declaration of Helsinki)的人體醫學研究倫理準則和中國有關臨床試驗法規進行。研究方案和臨床研究知情同意書均經四川大學華西醫院倫理委員會審核批準。
每一位患者入選本研究前,研究者以書面文字形式向患者本人或其指定代表完整、全面、如實地介紹本研究的目的、步驟和可能的風險、益處及相關的權力,確保每一受試者自愿參加本試驗研究,并自愿簽署書面知情同意書,使受試者的權力得到充分的保障,受試者所有資料嚴格保密。
1.2 研究者的選擇
1.2.1 納入標準
① 年齡16~70歲,性別不限;② 自愿受試,并簽署知情同意書;③ 滿足部分性癲癇發作(伴或不伴繼發性全面性發作)的診斷標準(ILAE,1981);④ 結合腦電圖(接受6個月內的檢查結果)和MRI或CT掃描(接受6個月內的檢查結果)符合此診斷,并除外進行性結構性中樞神經系統病變或腦病;⑤ 至少2年的部分性癲癇發作病史,且服用過至少2種抗癲癇藥物(合用或順序使用);⑥ 基線期8周內,每4周發作次數至少4次,且無發作時間不超過21 d;⑦ 進入篩選前4周內正在服用給藥方案及劑量穩定的1~3種抗癲癇藥物(伴或不伴迷走神經刺激術)。
1.2.2 排除標準
① 妊娠,哺乳期及有妊娠計劃的患者;② 曾使用過拉科酰胺者,或6個月內使用過非氨酯或氨已烯酸類;③ 進入篩選期前12個月內有過癲癇持續狀態;④ 非癲癇性發作(包括心因性發作)或群集性發作;⑤ 嚴重心功能不全,心功能NYHA分級Ⅲ-Ⅳ者或惡性心律失常者; ⑥ 靜坐3min后舒張壓<50 mmHg或>105 mmHg,或心率<50次/min或>110次/min者;⑦ 肝腎功能不全者(ALT或AST>正常上限2倍,Cr>正常值上限);⑧ 患有嚴重的肺、血液系統疾病、惡性腫瘤、免疫功能低下及精神病患者;⑨ 房室傳導阻滯的患者;⑩ 已知對研究藥物過敏或過敏體質的受試者; B11 慢性酒精中毒或藥物濫用史者; B12 進入篩選期前4周使用過可能影響本品吸收、分布、代謝及排泄的其他藥物,如抗精神病藥物、單胺氧化酶抑制劑、巴比妥類(合并使用作為抗驚厥治療手段除外)、麻醉性鎮痛藥; B13 2個月內曾參加過其他藥物試驗的患者和研究者認為不合適的其他情況。
1.2.3 剔除標準
① 治療中發現不符合入選標準或符合排除標準者;② 依從性差,<80%或>120%者; ③ 合并或并發影響本試驗治療和觀察的其他疾病者;④ 主要指標缺乏,導致不能評價療效及毒副反應者。
2 觀察指標
2.1 主要療效指標
癲癇發作頻率、類型。
2.2 次要療效指標
癲癇無發作的病例數、天數。
2.3 安全性指標
① 每次隨訪均有觀察和記錄(包括生命體征);② 實驗室檢查(血尿常規、肝腎功能、靜息12導心電圖);③ 不良事件(觀察和記錄所有不良事件,特別是神經精神系統不良事件:包括認知功能,思維過程,記憶功能,行為和情感反應,步態,語言,癲癇發作的加重等)。
3 統計學方法
3.1 數據收集
全分析集(Full analysis set,FAS),隨機分組后并接受試驗藥物治療的所有受試者,FAS是本次試驗療效分析的主要人群。符合方案集(Per-protocol set,PPS),完全符合試驗方案,完成整個試驗的受試者。PPS是本次試驗療效分析的次要人群。
3.2 統計分析方法
3.2.1 軟件包
采用SAS(Statistical analysis system)9.1.3進行統計分析。采用FAS和PPS同時進行分析。P值<0.05被認為有統計學意義。
3.2.2 定量指標的描述
計算例數,均數±標準差、中位數、最小值和最大值。分類指標的描述用各類的例數及百分比。基線定義為篩選期,基線未測而篩選期測量的項目,采用篩選期的測量值作為基線的測量值。因發作頻率分布不服從正態,根據方案,對發作頻率數據進行自然對數轉換,轉換公式為Ln(X+1),其中X為平均4周發作頻率。
3.2.3 基線情況分析
對年齡等定量指標列出例數、均數±標準差、中位數、最小值、最大值,組間比較采用多組設計計量資料所對應的統計分析。首先考查資料是否滿足正態性及方差齊性,若滿足以上條件,采用ANOVA;若不滿足,采用K-W檢驗。對性別等分類指標用例數和百分比描述,組間比較按列聯表資料所對應的統計方法進行處理,如果樣本數≥40且所有理論頻數≥5,采用χ2檢驗;如果樣本數≥40但有1≤理論頻數<5時,用校正χ2檢驗;如果樣本數<40或有理論頻數<1,采用精確概率。
3.2.4 療效分析
對定量指標,列出例數、均數±標準差、中位數、最小值、最大值,組間比較采用多組設計計量資料所對應的統計分析。首先考查資料是否滿足正態性及方差齊性,若滿足以上條件,采用ANOVA;若不滿足,采用K-W檢驗。對維持期發作頻率進行協方差分析,以基線發作頻率為協變量,分析中心效應、組間效應、中心和組間的交互效應。
3.2.5 安全性分析
采用交叉列表形式,分析用藥前后實驗室指標、臨床意義判斷的變化情況,并列出異常變化者清單。對不良事件發生情況,采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較。
結果
1 受試者納入和分組
本試驗共入組540例。FAS的共515例,其中200 mg/d 組172例,400 mg/d組174例,安慰劑組169例。PPS共394例。病例入組及完成情況見圖 2。
圖2
受試者納入和分組情況
三組脫落情況比較,組間差異無統計學意義;其中因不良事件導致的脫落,200 mg、400 mg/d,安慰劑三組分別為4.47%、6.63%、3.33%,組間比較差異無統計學意義(表 1)。
表1
各組脫落情況比較(例,%)
2 人口學及病史資料可比性分析
三組在基線人口學、生命體征、神經系統檢查、體格檢查、癲癇病程、既往抗癲癇藥物數量、抗癲癇基礎用藥以及腦部檢查,差異均無統計學意義(P>0.05)。導致癲癇病因中,三組前四位均為未知、其他和顱內感染、頭部外傷為主。故可認為三組的均衡性、可比性良好,見表 2~4。
表2
各組FAS基線人口學資料比較
表3
各組FAS癲癇病因(例，%)
表4
各組FAS癲癇病程、既往抗癲癇藥物數量、抗癲癇基礎用藥比較(例，%)
3 各組基線病情可比性分析
三組在基線時的每4周平均發作頻率,FAS集中,200 mg/d、400 mg/d、安慰劑三組發作頻率中位數分別為5.75次、5.48次、6.03次,組間比較差異無統計學意義;PPS集中,200 mg/d、400 mg/d、安慰劑三組發作頻率中位數均為5.48次,組間比較差異無統計學意義。三組基線時的發作類型,FAS集及PPS集中,組間比較亦均無統計學意義,三組可比性較好,見表 5、6。
表5
各組FAS和PPS基線發作頻率自然對數轉換前描述
表6
各組FAS和PPS集基線發作類型描述(例，%)
4 療效評價
4.1 FAS、PPS主要有效性終點-維持期發作頻率變化
與基線期相比,維持期發作頻率的變化,FAS集中,200 mg/d組維持期較基線期發作頻率減少的中位數為26.35%,400 mg/d組減少40.12%,安慰劑組減少21.69%,組間比較差異有統計學意義(P＝0.000 5)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組。PPS集中,200 mg、400 mg/d,安慰劑三組維持期發作頻率分別較基線期減少的中位數為:25.61%、46.86%、23.06%,組間比較有統計學意義(P<0.000 1)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組(表 7、8)。
表7
各組FAS和PPS維持期12周發作頻率變化率描述
表8
FAS和PPS維持期12周發作頻率變化率檢驗
發作類型的亞組分析發現:各組發作均以復雜部分性發作為主,在FAS集中,200mg/d組維持期復雜部分性發作較基線減少的中位數為24.77%,400 mg/d組減少41.28%,安慰劑組減少18.68%,組間比較有統計學意義(P＝0.010 2)。進一步的兩兩組間比較,400 mg/d 組優于安慰劑組(P＝0.002 9)。PPS集結論與FAS集一致(表 9、10)。
表9
各組 FAS和PPS各發作類型維持期12周發作頻率變化率
表10
FAS和PPS各發作類型的維持期12周發作頻率變化率檢驗
4.2 FAS、PPS主要有效性終點-維持期有效應答率
FAS應答情況:200 mg/d組維持期有效應答率為29.82%,400 mg/d組為38.15%,安慰劑組為22.49%,組間比較有統計學意義(P＝0.006 8)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組(P＝0.001 6)。PPS應答情況:200 mg、400 mg/d,安慰劑三組維持期有效應答率分別為27.94%、42.37%、22.86%,組間比較有統計學意義(P＝0.002 3)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組(P＝0.0008)。見表 11、12。
表11
各組FAS和PPS應答情況(例，%)
表12
FAS和PPS應答情況檢驗
發作類型的亞組分析發現,各組發作均以復雜部分性發作為主,在FAS集中,200 mg/d組維持期復雜部分性發作有效應答率為34.31%,400 mg/d組為41.35%,安慰劑組為24.76%,組間比較有統計學意義(P＝0.0386)。進一步的兩兩組間比較,400 mg/d組優于安慰劑組(P＝0.010 8)。PPS集結論與FAS集一致(表 13、14)。
表13
各組FAS和PPS各發作類型的維持期12周有效應答率(例，%)
表14
FAS和PPS各發作類型的維持期12周有效應答率檢驗
4.3 FAS次要有效性終點-維持期無發作人數率
維持期12周內,三組無發作人數為:200 mg/d組有15例,占全分析人數的8.72%(15/172);400 mg/d 組有24例,占全分析人數的13.79%(24/174);安慰劑組有12例,占全分析集人數的7.10%(12/169);組間比較有統計學意義(P＝0.095 0)。根據方案,對于無發作人數率,分母還可按進入維持期的受試者人數進行統計,則200 mg、400 mg/d,安慰劑三組無發作人數率分別為:9.04%(15/166)、15.00%(24/160)、7.59%(12/158);組間比較有統計學意義(P＝0.073 2),見表 15、16。
表15
各組FAS無發作人數檢驗(例，%)
表16
各組FAS進入維持期者無發作人數檢驗(例，%)
4.4 次要有效性終點-維持期無發作天數率
維持期12周內,三組無發作天數占此期的百分率,200 mg/d組為51%、400 mg/d組為60%、安慰劑組為51%,組間比較有統計學意義(P＝0.003 2)。兩兩組間比較顯示:400 mg/d組優于安慰劑組(表 17)。
表17
各組FAS進入維持期者無發作天數率檢驗
4.5 安全性評價
本試驗共發生146例292例次不良事件,其中200 mg/d組發生46例88例次不良事件,例數發生率為25.84%;400 mg/d組發生65例148例次不良事件,例數發生率為36.11%;安慰劑組發生35例56例次不良事件,例數發生率為19.55%。不良事件發生率的組間比較有統計學意義(P=0.001 8)。兩兩組間比較發現400 mg/d組不良事件發生率高于安慰劑組。且判斷為不良反應事件中,400 mg/d組不良反應發生率高于安慰劑組。
嚴重不良事件者4例5例次,200 mg/d組無;400 mg/d組2例2例次,均表現為妊娠,研究者判斷與藥物肯定無關;安慰劑組為2例3例次,分別為急性胃炎、燙傷和癲癇持續狀態。嚴重不良事件例數發生率組間比較無統計學意義(P＝0.198 3)。發生率≥1%的不良事件分布見表 18,各組發生率≥1%不良事件的組間比較見圖 3。
圖3
各組不良事件發生率組間比較
表18
各組發生率≥1%的不良事件分布表
討論
癲癇的病因復雜多樣,藥物是控制癲癇發作的首要手段。現已知癲癇的細胞作用機制主要涉及兩個過程:一是細胞膜性質的改變,即受體離子通道的變化-陽離子通透性增加造成持續性去極化;二是突觸功能的改變,即興奮性傳遞的加強和抑制性傳遞的減弱。AEDs的作用機制也是對抗這兩個過程的生理紊亂。傳統的AEDs在臨床上應用多年,但仍有約40%的患者控制不滿意,且有25%經受著顯著的不良反應,部分患者因不良反應而不得不停止用藥,因此新型AEDs的開發受到重視。拉科酰胺(Lacosamide)是一種新型的NMDA((N-甲基-D-天門冬氨酸)受體拮抗劑。已有的研究表明癲癇患者腦內NMDA谷氨酸受體發生了變化,而谷氨酸是中樞神經系統中主要的興奮性氨基酸。拉科酰胺作為內源性氨基酸NMDA受體調控因子D-絲氨酸的類似物,通過選擇性促進電壓門控鈉通道緩慢失活,以及調節塌陷反應介導蛋白2 結合(可減慢甚至阻止癲癇發展)的雙重機制發揮抗癲癇作用。
自2009年來,推薦證據I級的三個關于拉科酰胺的隨機對照試驗(SP667,SP754,SP755)均對拉科酰胺治療難治性癲癇的效果進行了觀察和分析[2-4]。Ben-Menachem等[2]的研究發現癲癇發作頻率減少≥50% 在安慰劑、200 mg/d、 400 mg/d、600 mg/d 四組中分別為21.9%、32.7%、41.1%和38.1%,組間比較有統計學差異(P<0.05)。Halasz等[3]研究得出了相似的結論,癲癇發作頻率減少≥50%的分布在安慰劑、200 mg/d、400 mg/d 三組中分別為25.8%、35% 和40.5%(P=0.01)。繼之,SP755[4]研究采用了安慰劑和400 mg/d 和600 mg/d的劑量等級,結果顯示發作頻率減少超過50%的患者在三組中分別為18.3%、38.3%和41.2% (P<0.05)。三項研究的結論均證實拉科酰胺治療難治性癲癇具有明確的療效。本試驗的研究結果也與之類似,具體結果比較見表 19。
表19
本試驗與國外臨床試驗結果的比較
本研究的結果和國外的研究結論一致,表明維持期較基線期發作頻率變化拉科酰胺400 mg組明顯優于安慰劑組,并且維持期有效應答率,拉科酰胺400 mg組均明顯優于安慰劑組(圖 4、5)。
圖4
較基線發作頻率減少率的比較
圖5
有效應答率比較
近年來,多個拉科酰胺的前瞻性[16-22]和回顧性研究發現[12, 23-28],拉科酰胺在添加治療難治性部分性發作的癲癇患者中有顯著的療效。在難治性部分性發作癲癇患者中,18%~69%患者的發作頻率減少超過50%[21, 22, 25, 27-29],癲癇發作消失的患者占3%~33%[18, 20, 22-25]。現有的研究多以拉科酰胺添加治療難治性部分發作性癲癇的有效性為觀察指標,僅有極少數的研究嘗試使用拉科酰胺作為單藥治療藥物。Husain等的研究納入了8例癲癇患者,以12個月作為觀察期,結果發現,7例患者癲癇發作頻率減少超過50%[21]。其他的一些研究納入了少數使用拉科酰胺作為單藥治療部分性癲癇發作的患者,這些研究均沒有明確提出拉科酰胺作為單藥治療癲癇的療效評價[18, 20, 24, 25]。一項樣本量較大的回顧性研究提出400 mg/d的拉科酰胺對治療局灶性癲癇有臨床療效[30]。
目前,拉科酰胺尚未獲批用于治療全面性發作的癲癇患者,Harden等研究提出可作為治療全面性發作的一種備選藥物,特別是對失張力發作有效[24]。Verotti等研究也發現4例全面性發作的患者中有1例患者在3、 6 和12個月的隨訪時無癲癇發作記錄,但是另外3例患者無相同結果[29]。受納入患者例數和研究的局限性影響,拉科酰胺尚未被推薦用于治療全面性發作的癲癇患者。 癲癇持續狀態的治療尚未獲批成為拉科酰胺的適應證。迄今為止,沒有隨機對照實驗就此領域進行探索。早期的動物實驗提示癲癇持續狀態發作早期使用拉科酰胺有治療效果,并且治療效果與劑量相關[31]。既往的臨床研究發現,拉科酰胺的使用可以縮短難治性癲癇持續狀態的發作時間[15],也有研究提示拉科酰胺和苯妥英鈉相比,前者對終止發作和縮短發作時間沒有明顯的優勢[12]。靜脈使用拉科酰胺添加治療難治性癲癇持續狀態控制癲癇發作的有效率為 0~100% (中位數為64.7%)[16, 17, 32-38]。這些研究包括如部分性發作、全面強直陣攣發作、肌陣攣發作和非驚厥性癲癇持續狀態等多種類型。由于研究例數較少和發作類型多樣,其結果尚需進一步的驗證,以明確拉科酰胺在癲癇持續狀態治療中的作用。
歐美國家的研究發現拉科酰胺最常見的不良反應包括頭暈,視力模糊,頭痛,惡心,平衡和共濟問題,困倦,嗜睡,鎮靜,嘔吐,乏力,震顫,眼球震顫,鼻咽炎,挫傷,跌倒,抑郁癥,背部疼痛等。其中頭暈是最顯著的副作用,很多受試者因此而退出試驗。有個案報道了拉科酰胺可能相關的心臟事件,比如竇房結功能不全,心房纖顫/撲動和快心室率等異常[39-41]。SP667,SP754,SP755[2-4]三項試驗也觀察到受試者在試驗期中,有發生PR間期延長的情況,但研究者認為沒有確切的臨床意義。盡管現有的研究沒有證實拉科酰胺對心血管系統有明確的不良影響,但用藥時,醫生仍需要慎重,特別是在有心臟疾患的患者,并向患者交代相關風險。
本研究發現與安慰劑組相比,拉科酰胺較常見的不良反應見于對神經系統的影響,其中以頭暈、嗜睡、共濟失調為主;其次是對眼睛的影響,以復視、視物模糊為主;再者是胃腸道反應,以惡心和/或嘔吐為主,其結果與國外研究發現一致。盡管400 mg/d組的不良反應的發生率高于安慰劑組,但是所觀察到的不良反應均在可控范圍內,非嚴重不良事件。本試驗中,拉科酰胺200 mg/d組因不良事件脫落率為4.47%,400 mg/d組因不良事件脫落率為6.63%,與安慰劑組3.33%相比,差異無統計學意義,說明本品耐受性良好。需要注意的是,由于本研究未采用600 mg/d的劑量,因此,對高于400 mg/d的拉科酰胺的治療作用和不良反應仍不明確。基于這樣的結論,我們建議對國內癲癇患者的處方劑量以400 mg/d為界定,大劑量使用拉科酰胺仍需謹慎。
在國內癲癇患者中,拉科酰胺治療難治性癲癇部分性發作具有明確的療效,且耐受性良好。但仍需要更大樣本、多中心、多劑量分級的隨機雙盲試驗,進一步探索拉科酰胺添加治療成人和/或兒童難治性癲癇的有效性和安全性。
