引用本文： 劉倩倩, 嚴雪, 詹柳艷, 李瑤, 魏思琪. 咖啡攝入量與肝癌風險的劑量-反應Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(7): 814-819. doi: 10.7507/1672-2531.202304047 復制
咖啡是世界消費量第一的飲料，據美國咖啡協會統計，2022年全世界咖啡每天消耗量約35億杯，咖啡已經成為大眾健康飲食的一部分[1]。咖啡中含有數百種具有生物活性的化學物質，如咖啡因、二萜醇、綠原酸等，習慣性攝入咖啡能夠有效降低各種健康相關不良結果的風險[2]。研究發現，飲用咖啡可能與降低肝癌、子宮內膜癌、結直腸癌和肺癌等癌癥發生風險有關[3]。
肝癌是常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高、預后差、死亡率高等特點，嚴重威脅人類健康，是全球重大公共衛生挑戰[4-5]。目前，咖啡攝入量與肝癌發病風險之間的關系仍存在一定爭議。Kim等[6]發現與從不飲用咖啡的人相比，每天飲用2杯以上咖啡可以顯著降低肝癌發生風險。然而也有部分研究[7-8]表明未發現咖啡攝入量與肝癌風險存在相關性。因此，本研究系統評價咖啡攝入量與肝癌發病風險的劑量-反應關系，為進一步明確咖啡攝入量與肝癌風險關系提供參考依據。本次Meta分析根據PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）清單[9]進行報告。本研究已在PROSPERO系統注冊，注冊號為CRD42022335966。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例-對照研究：病例組：年齡≥18歲，經病理診斷確診為肝癌的患者；對照組：診斷為非肝癌的人群；隊列研究：每日攝入或不攝入咖啡的普通人群。
1.1.3 暴露因素
每日咖啡攝入量，且研究中報告咖啡攝入量組別≥3組。
1.1.4 結局指標
肝癌發病風險。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 僅以摘要形式發表的文獻；③ 未報告或通過文獻提供的數據不能計算咖啡攝入量各組別的病例數、隨訪人年、OR/RR/HR及其95%CI等；④ 紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）評分<4分的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM數據庫，搜集研究目的相關的隊列研究和病例-對照研究，檢索時限均從建庫至2022年12月。同時，手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。文獻檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：coffee、caffeine、liver、hepatic、neoplasms、cancer、neoplasm、carcinoma、tumor等；中文檢索詞包括：咖啡、咖啡因、肝癌、肝細胞癌、肝腫瘤等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框１。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或與第三名研究者協商解決。文獻篩選時通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。相關研究缺乏的重要資料通過郵件與原始研究作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息及研究對象基線特征，如第一作者、研究年份、研究設計、樣本量、年齡等；② 偏倚風險評價要素，包括研究對象的確定方法、組間可比性、結局測量情況等；③ 暴露因素及結局指標，如咖啡攝入量各組別的肝癌發病例數、人年、OR/RR/HR及其95%CI、模型調整因素等。
當研究報告了多個調整模型的相同效應量時，提取調整因素最多的模型效應量數據。由于納入研究的咖啡劑量單位不完全相同，本研究將1標準杯咖啡定義為6～8盎司（1盎司約29.57毫升）并進行換算[10]。提取每組咖啡攝入量的中位數作為暴露劑量，若納入研究未提供中位攝入量僅提供各組暴露水平范圍，使用暴露水平范圍上下限的平均值作為估計的中位數。最高組別為開放組別時，假設組別的寬度與相鄰組別相同。最低組別為開放組別時，最低組別下限設為0杯。如果組別劑量是一個整數，則使用該整數作為中位數[11]。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究，并交叉核對結果。如遇分歧，討論解決或與第三位研究者協商解決。使用NOS量表對納入研究的偏倚風險進行評價[12]。該量表評價內容包括研究的選擇、可比性和結局評價，滿分為9分，得分0～3、4～6和≥7分分別被判斷為低、中、高質量文獻[13]。
1.5 統計分析
當疾病發病率小于5/1 000時，效應指標OR值和HR值可近似為RR值進行計算[14]。因此，在本研究中將RR及其95%CI作為主要效應量。采用Q統計量和I2評價納入研究間的異質性[15]。當P<0.10和I2>50%時，采用隨機效應模型合并RR，否則采用固定效應模型[16]。
使用Stata 17.0軟件進行傳統Meta分析及劑量-反應Meta分析。傳統Meta分析將咖啡攝入量最高組別與最低組別進行比較，合并效應值并生成森林圖，將少數以其它組別為參照的原始研究轉換為以最低劑量組作為參照[17]；劑量-反應Meta分析通過廣義最小二乘法[18]和限制性立方樣條函數構建咖啡攝入量及肝癌發病風險的關系模型，選用節點對應的百分位數為5%、35%、65%、95%[19]，通過非線性檢驗來確定是否為線性關系，當P<0.05時表示二者存在非線性劑量-反應關系，否則進行線性劑量-反應Meta分析，并對模型擬合效果進行檢驗[20]。
考慮研究地區、研究設計、吸煙、肝炎病毒等潛在混雜因素，進行亞組分析和Meta回歸以探討異質性來源和可能影響咖啡與肝癌間關系的因素。采用Egger’s檢驗[21]和Begg’s檢驗[22]進行發表偏倚評估，并以漏斗圖的形式呈現。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 702篇，其中PubMed（n=467）、Web of Science（n=308）、EMbase（n=429）、Cochrane Library（n=28）、CNKI（n=250）、WanFang Data（n=100）、VIP（n=61）、CBM（n=59），經逐層篩選，最終納入15項研究。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
本研究共納入15項研究，其中11項隊列研究[6–8,23–30]，4項病例-對照研究[31–34]。所有研究于2005—2021年間發表，8項研究在亞洲進行[6,23,26–28,30,32-33]，6項研究在歐洲進行[7,8,25,29,31,34]，1項研究在北美洲進行[24]。研究樣本量為597～494 585例，共納入1 602 974例研究對象。有3項研究[8,28,32]采取訪談的方式獲取研究對象咖啡攝入量，其他研究均使用食物頻度問卷獲取。各項研究中模型調整因素主要包括年齡、性別、飲酒、吸煙、能量攝入和肝炎病毒感染狀態等。納入研究的基本特征見附件表1。采用NOS量表對納入研究進行質量評價，NOS評分為5~9分，平均7.4分，見附件表2。
2.3 咖啡攝入量與肝癌發生風險Meta分析結果
對15項研究中咖啡攝入量最高組別和最低組別的數據進行Meta分析，納入研究間具有較高異質性（I2=83.6%，P<0.01），采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，與飲用最低劑量咖啡人群相比，習慣性飲用高劑量咖啡人群的肝癌風險更低［RR=0.39，95%CI（0.27，0.57），P<0.01］，見圖1。
圖1
咖啡與肝癌風險關系森林圖
2.4 咖啡與肝癌風險間的劑量-反應關系
劑量-反應Meta分析納入全部15個研究，隨機效應非線性模型擬合結果（χ2=9.10，P=0.011）顯示咖啡攝入量與肝癌間存在非線性劑量關系，且兩者的劑量-反應關系呈斜率逐漸降低的遞減曲線形狀，具體趨勢見圖2。與不喝咖啡的人群相比，每天喝1杯咖啡的人群肝癌風險降低25%［RR=0.75，95%CI（0.67，0.83）］，每天喝2杯咖啡的人群肝癌風險降低38%［RR=0.62，95%CI（0.56，0.70）］，每天喝3杯咖啡的人群肝癌風險降低45%［RR=0.55，95%CI（0.48，0.62）］，每天喝4杯咖啡的人群肝癌風險降低51%［RR=0.49，95%CI（0.43，0.56）］。
圖2
咖啡攝入量與肝癌風險之間的劑量-反應關系
2.5 異質性來源分析
為了探究異質性的來源，本研究按照地理區域、研究類型、研究隨訪時間、參與人數、評估工具、是否調整吸煙、是否調整HBV感染和是否調整HCV感染等因素進行亞組分析。結果顯示，地理區域、研究設計類型、參與人數是研究間異質性的可能來源。
以地理區域、研究類型、研究隨訪時間、參與人數、評估工具、是否調整吸煙、是否調整HBV感染和是否調整HCV感染等為協變量，進行Meta回歸分析。亞組分析與Meta回歸結果見表1。
表1
咖啡攝入量與肝癌風險關系亞組分析與Meta回歸結果
2.6 發表偏倚評價
Egger’s檢驗（P=0.226）、Begg’s檢驗（P=0.086）和漏斗圖均未發現納入研究存在發表偏倚。
3 討論
本次Meta分析結果表明，咖啡攝入量與肝癌發病風險顯著負相關，提示飲用咖啡是肝癌的保護因素，與Zhao等[35]的研究結論一致。進一步的劑量-反應Meta分析結果顯示，咖啡攝入量與肝癌風險間存在非線性劑量-反應關系，兩者的劑量-反應關系呈斜率逐漸減小的倒“J”曲線形狀。
咖啡降低肝癌風險的相關機制主要集中在咖啡中各類具有生物活性的物質[36]。肝癌在發生發展過程中受到多種因素影響，其中，腫瘤微環境中的腺苷可以通過腺苷受體調節細胞的活力和增生，促進肝癌發生。而咖啡因是一種腺苷受體拮抗劑，可以有效阻止肝纖維化、肝癌等肝臟疾病的發生發展[37]。除咖啡因外，咖啡中含有數百種生物活性物質，包括綠原酸、葫蘆巴堿、煙酸以及適量微量元素，可以抑制脂肪生成和減少氧化應激，減緩癌細胞的轉化與發展[38]。正是由于咖啡中含有多樣的生物活性物質，咖啡的生物效應不能僅僅歸因于咖啡因的作用，這也是本研究將咖啡而不是咖啡因攝入量作為暴露因素的原因。但關于咖啡降低肝癌風險的具體分子機制仍需進一步研究進行探索闡明。
本次Meta分析結果顯示咖啡攝入能夠降低肝癌發生風險，兩者間存在非線性劑量-劑量關系，但納入研究之間存在顯著異質性，通過亞組分析和Meta回歸發現研究地理區域、研究設計類型、調查人群不同可能是異質性來源。研究所處的地理區域不同成為異質性來源之一，可能與咖啡代謝酶基因表達差異，不同人群之間對咖啡的敏感性以及代謝能力不同有關[39-40]。研究設計不同亦是異質性來源之一，本研究發現在病例-對照研究亞組中咖啡攝入量與肝癌之間有更強的聯系。分析原因可能與模型調整因素差異有關，納入的病例-對照研究都未調整BMI這一因素。對于肝癌發病風險，BMI可能是一個重要的混雜因素，有研究表明BMI是肝炎、肝硬化以及肝癌等肝臟疾病的重要影響因素[41]。受不同混雜因素影響也可能是結果產生異質性的原因之一，盡管所有納入研究都對性別、年齡、飲酒等關鍵混雜因素進行了調整，但僅有2項研究對是否吸煙進行了調整，4項研究對HBV感染狀態進行了調整，5項研究對HCV感染狀態進行了調整，潛在混雜因素的調整并不均衡。
本研究的局限性：① 僅檢索了中、英文文獻，可能存在語言偏倚。② 納入研究大部分來自亞洲，缺乏來自非洲等其他地區數據，結論適用范圍不夠普遍。③ 部分研究因數據報告不完整未被納入本次劑量-反應Meta分析，可能導致選擇性偏倚。
綜上所述，現有證據表明，咖啡攝入量與肝癌風險顯著負相關，且兩者間存在非線性劑量反應關系，提示習慣性飲用咖啡是肝癌的保護因素。目前仍需要更多高級別的流行病學證據進一步探究咖啡攝入的最佳劑量以及不同類型咖啡對于肝癌風險的影響。
咖啡是世界消費量第一的飲料，據美國咖啡協會統計，2022年全世界咖啡每天消耗量約35億杯，咖啡已經成為大眾健康飲食的一部分[1]。咖啡中含有數百種具有生物活性的化學物質，如咖啡因、二萜醇、綠原酸等，習慣性攝入咖啡能夠有效降低各種健康相關不良結果的風險[2]。研究發現，飲用咖啡可能與降低肝癌、子宮內膜癌、結直腸癌和肺癌等癌癥發生風險有關[3]。
肝癌是常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高、預后差、死亡率高等特點，嚴重威脅人類健康，是全球重大公共衛生挑戰[4-5]。目前，咖啡攝入量與肝癌發病風險之間的關系仍存在一定爭議。Kim等[6]發現與從不飲用咖啡的人相比，每天飲用2杯以上咖啡可以顯著降低肝癌發生風險。然而也有部分研究[7-8]表明未發現咖啡攝入量與肝癌風險存在相關性。因此，本研究系統評價咖啡攝入量與肝癌發病風險的劑量-反應關系，為進一步明確咖啡攝入量與肝癌風險關系提供參考依據。本次Meta分析根據PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）清單[9]進行報告。本研究已在PROSPERO系統注冊，注冊號為CRD42022335966。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例-對照研究：病例組：年齡≥18歲，經病理診斷確診為肝癌的患者；對照組：診斷為非肝癌的人群；隊列研究：每日攝入或不攝入咖啡的普通人群。
1.1.3 暴露因素
每日咖啡攝入量，且研究中報告咖啡攝入量組別≥3組。
1.1.4 結局指標
肝癌發病風險。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 僅以摘要形式發表的文獻；③ 未報告或通過文獻提供的數據不能計算咖啡攝入量各組別的病例數、隨訪人年、OR/RR/HR及其95%CI等；④ 紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）評分<4分的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和CBM數據庫，搜集研究目的相關的隊列研究和病例-對照研究，檢索時限均從建庫至2022年12月。同時，手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。文獻檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：coffee、caffeine、liver、hepatic、neoplasms、cancer、neoplasm、carcinoma、tumor等；中文檢索詞包括：咖啡、咖啡因、肝癌、肝細胞癌、肝腫瘤等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框１。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或與第三名研究者協商解決。文獻篩選時通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。相關研究缺乏的重要資料通過郵件與原始研究作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息及研究對象基線特征，如第一作者、研究年份、研究設計、樣本量、年齡等；② 偏倚風險評價要素，包括研究對象的確定方法、組間可比性、結局測量情況等；③ 暴露因素及結局指標，如咖啡攝入量各組別的肝癌發病例數、人年、OR/RR/HR及其95%CI、模型調整因素等。
當研究報告了多個調整模型的相同效應量時，提取調整因素最多的模型效應量數據。由于納入研究的咖啡劑量單位不完全相同，本研究將1標準杯咖啡定義為6～8盎司（1盎司約29.57毫升）并進行換算[10]。提取每組咖啡攝入量的中位數作為暴露劑量，若納入研究未提供中位攝入量僅提供各組暴露水平范圍，使用暴露水平范圍上下限的平均值作為估計的中位數。最高組別為開放組別時，假設組別的寬度與相鄰組別相同。最低組別為開放組別時，最低組別下限設為0杯。如果組別劑量是一個整數，則使用該整數作為中位數[11]。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究，并交叉核對結果。如遇分歧，討論解決或與第三位研究者協商解決。使用NOS量表對納入研究的偏倚風險進行評價[12]。該量表評價內容包括研究的選擇、可比性和結局評價，滿分為9分，得分0～3、4～6和≥7分分別被判斷為低、中、高質量文獻[13]。
1.5 統計分析
當疾病發病率小于5/1 000時，效應指標OR值和HR值可近似為RR值進行計算[14]。因此，在本研究中將RR及其95%CI作為主要效應量。采用Q統計量和I2評價納入研究間的異質性[15]。當P<0.10和I2>50%時，采用隨機效應模型合并RR，否則采用固定效應模型[16]。
使用Stata 17.0軟件進行傳統Meta分析及劑量-反應Meta分析。傳統Meta分析將咖啡攝入量最高組別與最低組別進行比較，合并效應值并生成森林圖，將少數以其它組別為參照的原始研究轉換為以最低劑量組作為參照[17]；劑量-反應Meta分析通過廣義最小二乘法[18]和限制性立方樣條函數構建咖啡攝入量及肝癌發病風險的關系模型，選用節點對應的百分位數為5%、35%、65%、95%[19]，通過非線性檢驗來確定是否為線性關系，當P<0.05時表示二者存在非線性劑量-反應關系，否則進行線性劑量-反應Meta分析，并對模型擬合效果進行檢驗[20]。
考慮研究地區、研究設計、吸煙、肝炎病毒等潛在混雜因素，進行亞組分析和Meta回歸以探討異質性來源和可能影響咖啡與肝癌間關系的因素。采用Egger’s檢驗[21]和Begg’s檢驗[22]進行發表偏倚評估，并以漏斗圖的形式呈現。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 702篇，其中PubMed（n=467）、Web of Science（n=308）、EMbase（n=429）、Cochrane Library（n=28）、CNKI（n=250）、WanFang Data（n=100）、VIP（n=61）、CBM（n=59），經逐層篩選，最終納入15項研究。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
本研究共納入15項研究，其中11項隊列研究[6–8,23–30]，4項病例-對照研究[31–34]。所有研究于2005—2021年間發表，8項研究在亞洲進行[6,23,26–28,30,32-33]，6項研究在歐洲進行[7,8,25,29,31,34]，1項研究在北美洲進行[24]。研究樣本量為597～494 585例，共納入1 602 974例研究對象。有3項研究[8,28,32]采取訪談的方式獲取研究對象咖啡攝入量，其他研究均使用食物頻度問卷獲取。各項研究中模型調整因素主要包括年齡、性別、飲酒、吸煙、能量攝入和肝炎病毒感染狀態等。納入研究的基本特征見附件表1。采用NOS量表對納入研究進行質量評價，NOS評分為5~9分，平均7.4分，見附件表2。
2.3 咖啡攝入量與肝癌發生風險Meta分析結果
對15項研究中咖啡攝入量最高組別和最低組別的數據進行Meta分析，納入研究間具有較高異質性（I2=83.6%，P<0.01），采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，與飲用最低劑量咖啡人群相比，習慣性飲用高劑量咖啡人群的肝癌風險更低［RR=0.39，95%CI（0.27，0.57），P<0.01］，見圖1。
圖1
咖啡與肝癌風險關系森林圖
2.4 咖啡與肝癌風險間的劑量-反應關系
劑量-反應Meta分析納入全部15個研究，隨機效應非線性模型擬合結果（χ2=9.10，P=0.011）顯示咖啡攝入量與肝癌間存在非線性劑量關系，且兩者的劑量-反應關系呈斜率逐漸降低的遞減曲線形狀，具體趨勢見圖2。與不喝咖啡的人群相比，每天喝1杯咖啡的人群肝癌風險降低25%［RR=0.75，95%CI（0.67，0.83）］，每天喝2杯咖啡的人群肝癌風險降低38%［RR=0.62，95%CI（0.56，0.70）］，每天喝3杯咖啡的人群肝癌風險降低45%［RR=0.55，95%CI（0.48，0.62）］，每天喝4杯咖啡的人群肝癌風險降低51%［RR=0.49，95%CI（0.43，0.56）］。
圖2
咖啡攝入量與肝癌風險之間的劑量-反應關系
2.5 異質性來源分析
為了探究異質性的來源，本研究按照地理區域、研究類型、研究隨訪時間、參與人數、評估工具、是否調整吸煙、是否調整HBV感染和是否調整HCV感染等因素進行亞組分析。結果顯示，地理區域、研究設計類型、參與人數是研究間異質性的可能來源。
以地理區域、研究類型、研究隨訪時間、參與人數、評估工具、是否調整吸煙、是否調整HBV感染和是否調整HCV感染等為協變量，進行Meta回歸分析。亞組分析與Meta回歸結果見表1。
表1
咖啡攝入量與肝癌風險關系亞組分析與Meta回歸結果
2.6 發表偏倚評價
Egger’s檢驗（P=0.226）、Begg’s檢驗（P=0.086）和漏斗圖均未發現納入研究存在發表偏倚。
3 討論
本次Meta分析結果表明，咖啡攝入量與肝癌發病風險顯著負相關，提示飲用咖啡是肝癌的保護因素，與Zhao等[35]的研究結論一致。進一步的劑量-反應Meta分析結果顯示，咖啡攝入量與肝癌風險間存在非線性劑量-反應關系，兩者的劑量-反應關系呈斜率逐漸減小的倒“J”曲線形狀。
咖啡降低肝癌風險的相關機制主要集中在咖啡中各類具有生物活性的物質[36]。肝癌在發生發展過程中受到多種因素影響，其中，腫瘤微環境中的腺苷可以通過腺苷受體調節細胞的活力和增生，促進肝癌發生。而咖啡因是一種腺苷受體拮抗劑，可以有效阻止肝纖維化、肝癌等肝臟疾病的發生發展[37]。除咖啡因外，咖啡中含有數百種生物活性物質，包括綠原酸、葫蘆巴堿、煙酸以及適量微量元素，可以抑制脂肪生成和減少氧化應激，減緩癌細胞的轉化與發展[38]。正是由于咖啡中含有多樣的生物活性物質，咖啡的生物效應不能僅僅歸因于咖啡因的作用，這也是本研究將咖啡而不是咖啡因攝入量作為暴露因素的原因。但關于咖啡降低肝癌風險的具體分子機制仍需進一步研究進行探索闡明。
本次Meta分析結果顯示咖啡攝入能夠降低肝癌發生風險，兩者間存在非線性劑量-劑量關系，但納入研究之間存在顯著異質性，通過亞組分析和Meta回歸發現研究地理區域、研究設計類型、調查人群不同可能是異質性來源。研究所處的地理區域不同成為異質性來源之一，可能與咖啡代謝酶基因表達差異，不同人群之間對咖啡的敏感性以及代謝能力不同有關[39-40]。研究設計不同亦是異質性來源之一，本研究發現在病例-對照研究亞組中咖啡攝入量與肝癌之間有更強的聯系。分析原因可能與模型調整因素差異有關，納入的病例-對照研究都未調整BMI這一因素。對于肝癌發病風險，BMI可能是一個重要的混雜因素，有研究表明BMI是肝炎、肝硬化以及肝癌等肝臟疾病的重要影響因素[41]。受不同混雜因素影響也可能是結果產生異質性的原因之一，盡管所有納入研究都對性別、年齡、飲酒等關鍵混雜因素進行了調整，但僅有2項研究對是否吸煙進行了調整，4項研究對HBV感染狀態進行了調整，5項研究對HCV感染狀態進行了調整，潛在混雜因素的調整并不均衡。
本研究的局限性：① 僅檢索了中、英文文獻，可能存在語言偏倚。② 納入研究大部分來自亞洲，缺乏來自非洲等其他地區數據，結論適用范圍不夠普遍。③ 部分研究因數據報告不完整未被納入本次劑量-反應Meta分析，可能導致選擇性偏倚。
綜上所述，現有證據表明，咖啡攝入量與肝癌風險顯著負相關，且兩者間存在非線性劑量反應關系，提示習慣性飲用咖啡是肝癌的保護因素。目前仍需要更多高級別的流行病學證據進一步探究咖啡攝入的最佳劑量以及不同類型咖啡對于肝癌風險的影響。
