引用本文： 宋楊, 朱宇熹. 免疫治療、貝伐珠單抗聯合化療一線治療晚期驅動基因野生型非鱗非小細胞肺癌的療效和安全性比較：網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(11): 1275-1283. doi: 10.7507/1672-2531.202303076 復制
據調查，肺癌在發病率和死亡率方面位居全球所有癌癥首列。在肺癌患者中，約85%為非小細胞肺癌[1]，其中60%為非鱗狀非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）。由于晚期驅動基因野生型非鱗NSCLC患者不能從基因靶向治療中獲益，以鉑類為基礎的雙藥化學治療（chemotherapy，CT）一直是過去的標準一線治療。2007年，貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV）被美國食品藥品監督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）批準作為晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療[2]。在腫瘤部位，乏氧癌細胞和血管內皮細胞釋放的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過增加新生血管形成促進腫瘤生長、侵襲和轉移[3]。此外，促血管生成因子可通過直接或間接機制促進免疫抑制細胞（MDSC、Treg、TAM和表達Tie-2的單核細胞）在腫瘤宿主中的蓄積[4]。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出現，包括程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡受體配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑是驅動基因陰性晚期NSCLC的治療選擇，可顯著延長患者生存期[5]。ICIs可減弱抑制T細胞活化信號，從而使腫瘤反應性T細胞克服調節機制，從而產生有效的抗腫瘤反應[6]。
大量臨床前、轉化研究和隨機臨床試驗充分描述了VEGF的免疫調節作用[7]，一項研究發現貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗單抗在阿特珠單抗單藥治療后進展的轉移性非小細胞肺癌患者中具有更好的抗腫瘤活性和更好的耐受性[8]。這可能與聯合應用PD-1/PD-L1和VEGF抑制劑可能導致腫瘤微環境重編程有關[9]，也可能與貝伐珠單抗聯合抗PD-1治療改善異常腫瘤血管，增強CD4+和CD8+T淋巴細胞的細胞毒作用，增加肺癌中CD8+T細胞的浸潤和細胞毒功能導致持久的抗腫瘤作用[10]。然而，很少有研究直接比較驅動基因陰性晚期NSCLC免疫治療、化療或抗血管生成藥物的療效和安全性，因此我們綜合多項相關臨床研究，進行網狀Meta分析（network meta-analysis，NMA），比較免疫治療與貝伐珠單抗聯合化療（immunotherapy and bevacizumab combined with chemotherapy，BIC）、貝伐珠單抗聯合免疫治療（bevacizumab combined with immunotherapy，BI）、免疫治療聯合化療（immunotherapy combined with chemotherapy，IC）、貝伐珠單抗聯合化學治療（bevacizumab combined with chemotherapy，BC）、貝伐珠單抗（bevacizumab，B）、CT一線治療驅動基因陰性的晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。
1.1.2 研究對象
組織學或細胞學證實的晚期驅動基因野生非鱗NSCLC患者，并無已知驅動基因突變（EGFR突變或ALK重排）的患者。
1.1.3 干預措施
抗血管生成、免疫治療和化療方案及以上不同類型聯合治療方案。兩組基礎治療方案一致。
1.1.4 結局指標
① 總體生存期（overall survival，OS）；② 無進展生存期（progression-free survival，PFS）；③ 客觀緩解率（objective response rate，ORR）；④ 與治療相關的3級或3級以上不良事件（the incidence of grade 3 or higher adverse events，≥3AEs）的發生率。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 重復發表的研究；③ 無可用的結局指標；④ 數據資料出現明顯錯誤或無法提取，經與作者聯系仍無法獲取；⑤ 無法獲取全文且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science數據庫，搜集與研究目的相關的Ⅱ/Ⅲ期隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為2010年1月至2022年12月1日，此外手工檢索2018—2022年主要國際腫瘤學會議（美國臨床腫瘤學會、歐洲腫瘤內科學會和世界肺癌會議）的會議論文摘要，以納入可能符合納入標準的研究。檢索語種僅限于英語，檢索詞包括：carcinoma，non-small-cell lung、immune checkpoint inhibitors、bevacizumab、carcinomas，non-small-cell lung、lung carcinoma，non-small-cell、lung carcinomas，non-small-cell、non-small-cell lung carcinoma、non-small-cell lung carcinomas、mvasi、avastin、angiogenesis inhibitor、angiogenetic inhibitors、angiogenic antagonists、angiogenic antagonist、bevacizumab-awwb、bevacizumab awwb、angiogenesis inhibitors、angiogenetic inhibito、durvalumab、atezolizumab、ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab、camrelizumab、tislelizumab、pd、ctla-4 inhibitor、programmed death-ligand 1 inhibitors、immune checkpoint blockade、programmed cell death protein 1 inhibitors、pd 1 inhibitor、cytotoxic t lymphocyte associated protein 4 inhibitor、programmed cell death protein 1 inhibitors。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究人員根據Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具進行偏倚風險評價，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
OS和PFS結果以風險比（hazard ratios，HR）及95%置信區間（95% confidence intervals，95%CI）表示。使用風險比（risk ratio，RR）及其95%CI作為相關性指標計算ORR和≥3AEs發生率。使用R.3.6.1中的JAGS和GEMTC包進行網狀Meta分析，通過構建貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（MCMC）框架來進行數據分析及處理。我們使用Stata 15.1生成網絡圖，更直接地表明治療之間的關系。利用節點分裂法確定直接證據和間接證據之間的一致性。使用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）來對不同方案治療一線治療驅動基因晚期的野生型NSCLC的療效進行排序。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻1 474篇，包括PubMed（n=677）、Embase（n=70）、Cochrane Library（n=325）、Web of Science（n=392）以及主要國際腫瘤學會論文摘要（n=10）。經過逐層篩選后，最終納入11個RCT[11-21]，包括5 329例患者和6種不同的治療。試驗組治療方案分別為BIC[11-12]、BC[11-15]、IC[11,16-20]、BI[15,21]、B[15,21]；對照組采用CT，包括培美曲塞維持治療和含鉑雙藥[13-14,16-20]。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見圖1。
圖1
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 網狀關系圖
OS、PFS、OR和≥3AEs的網狀關系圖見圖2。
圖2
不同治療方案一線治療晚期驅動基因野生型非鱗狀非小細胞肺癌的網狀關系圖
a：OS；b：PFS；c：ORR；d：≥3AEs。每個圓形節點代表一個治療類型，圓圈大小與患者總數成正比；線的寬度與同一研究中進行頭對頭比較的研究數量成正比。
2.4.2 兩兩比較結果
不同治療方案的OS、PFS、OR、≥3AEs的兩兩比較結果見圖3。對于OS，IC［HR=0.68，95%CI（0.52，0.92）］優于CT，其余治療組之間無顯著差異。對于PFS，BIC［HR=0.34，95%CI（0.18，0.69）］、BC［HR=0.54，95%CI（0.39，0.83）］和IC［HR=0.58，95%CI（0.45，0.75）］顯著優于CT；BIC［HR=0.28，95%CI（0.12，0.70）］、BC［HR=0.46，95%CI（0.22，0.95）］和BI［HR=0.56，95%CI（0.32，0.99）］顯著優于B（圖3A）。對于ORR，BIC［OR=3.39，95%CI（1.61，6.42）］、BC［OR=2.19，95%CI（1.40，3.24）］、IC［OR=1.77，95%CI（1.34，2.34）］顯著優于CT。對于≥3AEs發生率，BIC［OR=1.74，95%CI（1.10，2.75）］和IC［OR=1.42，95%CI（1.16，1.78）］明顯高于CT（圖3B）。
圖3
不同治療方案一線治療晚期驅動基因野生型非鱗狀非小細胞肺癌的網狀Meta分析
a：總人群中總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的合并風險比（HR）；b：總體人群中客觀緩解率（ORR）和≥3級不良事件（≥3AEs）的合并比值比（OR）。
2.4.3 累積排序概率結果
SUCRA曲線結果顯示了最佳概率排序，OS：BIC（0.707 5）>BI（0681 9）>IC（0.640 2）>B（0.490 5）>BC（0.378 9）>CT（0.101 1）。PFS：BIC（0.961 9）>BC（0.662 9）> IC（0.608 6）>BI（0.512 5）>CT（0.179 1）>B（0.075 0）。ORR：BIC（0.958 2）>BC（0.687 4）>BI（0.548 9）> IC（0.472 4）>B（0.240 6）>CT（0.092 4）。≥3AEs：BI（0.914 0）>IC（0.558 0）>BC（0.511 8）>CT（0.016 2）。總體而言，BIC在OS、PFS和OR及≥3TRAEs方面均排名第一。
2.4.4 PD-L1表達亞組的OS
在所有PD-L1表達亞組中，未觀察到BIC、BC、IC和CT之間OS的顯著差異（圖4），即BIC相較于其他治療方式，在OS方面，未看到明顯獲益。
圖4
PD-L1表達亞組的OS［HR（95%CI）］
a：PD-L1<1%和PD-L1≥1%；b：PD-L11%～49%和PD-L1≥50%。
2.4.5 不同性別亞組的OS和PFS
在男性患者亞組中，與CT相比，IC［HR=0.43，95%CI（0.26，0.72）］和BC［HR=0.60，95%CI（0.40，0.86）］獲得了顯著的PFS獲益，但沒有OS獲益（圖5A）。在女性患者亞組中，與CT相比，IC獲得了顯著的OS獲益［HR=0.50，95%CI（0.27，0.91）］，而BC獲得了顯著的PFS獲益［HR=0.45，95%CI（0.24，0.91）］（圖5B）。
圖5
不同性別亞組的OS和PFS［HR（95%CI）］
a：男性；b：女性。
2.4.6 是否吸煙亞組的OS和PFS
對于吸煙患者，IC［HR=0.67，95%CI（0.50，0.93）］在OS方面優于CT。此外，在吸煙者中，與CT相比，IC［HR=0.58，95%CI（0.31，1.00）］和BC［HR=0.51，95%CI（0.27，0.94）］顯著延長了PFS（圖6A），在不吸煙者中，BC在PFS方面優于CT［HR=0.39，95%CI（0.18，0.88）］（圖6B）。
圖6
是否吸煙亞組的OS和PFS［HR（95%CI）］
a：有吸煙史；b：無吸煙史。
2.4.7 是否≥65歲亞組的OS和PFS
IC在≥65歲患者亞組中的PFS［HR=0.64，95%CI（0.42，0.97）］優于CT，但在OS方面不優于CT（圖7A）。在<65歲患者亞組中，IC在PFS［HR=0.59，95%CI（0.35，1.00）］、OS［HR=0.63，95%CI（0.45，0.87）］方面顯著優于CT，BC［HR=0.40，95%CI（0.26，0.62）］的PFS顯著延長（圖7B）。
圖7
是否≥65歲亞組的OS和PFS［HR（95%CI）］
a：年齡≥65歲；b：年齡<65歲。
2.4.8 不同東部腫瘤協作組ECOG評分亞組的OS和PFS
在東部腫瘤協作組ECOG評分為0的亞組中，BC的PFS優于CT［HR=0.44，95%CI（0.22，0.86）］（圖8A）。在ECOG評分為1的亞組中，與CT相比，IC［HR=0.65，95%CI（0.45，0.93］和BC［HR=0.42，95%CI（0.27，0.71）］的PFS均顯著延長（圖8B）。
圖8
不同東部腫瘤協作組ECOG評分亞組的OS和PFS［HR（95%CI）］
a：東部腫瘤協作組ECOG評分為0；b：東部腫瘤協作組ECOG評分為1。
3 討論
如上所述，為了比較和評價免疫治療、貝伐珠單抗和化療在驅動基因野生型非鱗NSCLC治療的療效，我們對這些一線治療策略的結局指標進行了網狀Meta分析。我們主要比較了BIC與其他治療方案在野生型非鱗NSCLC治療中的療效和副作用NSCLC。BIC組的PFS優于CT組和B組，但與其他治療方案相比，BIC組的OS無顯著獲益。然而，對于≥3AEs，BIC組的不良反應發生率高于CT組，這提示聯合治療可能會增加治療相關不良反應。在性別、吸煙史、年齡、ECOG PS評分亞組中，BIC也未見顯示聯合治療的優勢。
最佳概率排序結果顯示BIC在OS、PFS和ORR方面具有最佳優勢。然而，當SUCRA預測與NMA結果相矛盾時，由于SUCRA對治療策略排序的非絕對預測，NMA的HR估計值應該優先考慮。因此，我們發現BIC與BC、IC相比，沒有改善PFS和OS，這與IMpower150[11-12]的最終結果不一致，這可能表明并非所有的治療都是聯合的，可以提高療效，盡管免疫治療和貝伐珠單抗聯合化療可能比CT、BC和IC具有更好的短期療效，可以改善PFS，但隨著時間的推移，免疫治療聯合抗血管治療和化療的益處將顯著降低，OS不會持續獲益。這可能與本研究納入符合BIC標準的研究數量相對較少有關，我們唯一能夠找到符合要求的RCT是IMpower150[11-12]。此外，聯合方案應用的時機把握、如何尋找理想的腫瘤生物標志物、如何確定優勢人群、基因檢測獲得的大量信息如何結合臨床進行準確解讀等諸多問題仍是今后較長時間內關注的熱點。
IMpower 150[11-12]表明，在PD-L1表達陽性亞組中，BIC和IC的OS與BC相比更長，在PD-L1表達陰性亞組中，BIC和IC與BC的OS相似，但我們的NMA數據表明，在PD-L1亞組的不同PD-L1表達水平下，BIC的OS并不優于BC或IC。這表明PD-L1的表達水平在聯合治療情況下的預測價值有限，這可能提示ICIs聯合貝伐珠單抗和化療可能對PD-L1表達陰性的患者有效。這可能與：① 檢測手段的準確度，因為目前對PD-L1表達的檢測還缺乏統一的標準；② PD-L1自身的生物學原因，包括PD-L1在腫瘤內部并非均勻分布，同一個腫瘤組織，可能一些部分表達陽性，一些部分表達陰性；③ 腫瘤組織中PD-L1表達不夠穩定，它受到很多b分子信號影響，會發生動態變化，以至于當時取樣的結果可能并不能代表整體腫瘤組織的PD-L1表達水平等相關。
BIC也較其他治療方式更易發生≥3AEs，未來還需要進一步探索治療方案的安全性。此外，治療聯合抗血管治療明顯增加了高血壓、消化道出血等的風險[22]。對于不良反應，有研究還發現抗VEGF可預防血管通透性增高引起的肺泡滲出液滲漏，從而減少免疫治療誘導的相關性肺炎[23]。合理使用BIC治療的關鍵在于如何減少免疫治療、貝伐珠單抗治療及化學治療聯合治療的副作用，最大限度地發揮BIC 的療效和協同作用。期待未來更多臨床研究和真實世界研究的出爐以提供更高級別的證據。盡管目前對BIC的方案探索不足，但隨著未來臨床研究的深入，BIC方案在治療有效的基礎上毒性可控。此外，新的人源化兔抗VEGF單克隆抗體如BD0801[24]和vorolanib[25]也可能面臨新的挑戰和機會。
在我們的NMA中，發現IC相較于CT，無論是OS、PFS、ORR都可以得到明顯改善，這表明免疫治療聯合化療相較于單純化療，可明顯改善患者的預后，但免疫相關不良反應也較單純化療增多，免疫治療聯合化療明顯增加了皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性等風險[26]，如何減輕免疫相關不良反應還需進一步的探索。
本研究局限性：首先，在篩選的研究中，部分研究并未提供符合要求的亞組分析，這可能導致亞組分析部分數據缺失，無法比較每個亞組的所有治療方法。例如，PD-L1 1%～49%亞組中OS的比較僅有IC相較于CT的數據。其次，本NMA中納入了與CT或BEV聯合使用的不同類型的免疫治療藥物，且化療藥物選擇的不同，這可能會影響結果準確性。第三，早期研究（如JO19907試驗）中未報告PD-L1表達和腫瘤突變負荷，這可能導致部分偏倚結論。
綜上所述，在驅動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC一線治療中，免疫治療、貝伐珠單抗療聯合化療可能會短期改善療效，但并不改變長期生存時間。免疫治療聯合化療相較于單純化療，可明顯改善患者生存期及預后。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
據調查，肺癌在發病率和死亡率方面位居全球所有癌癥首列。在肺癌患者中，約85%為非小細胞肺癌[1]，其中60%為非鱗狀非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）。由于晚期驅動基因野生型非鱗NSCLC患者不能從基因靶向治療中獲益，以鉑類為基礎的雙藥化學治療（chemotherapy，CT）一直是過去的標準一線治療。2007年，貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV）被美國食品藥品監督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）批準作為晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療[2]。在腫瘤部位，乏氧癌細胞和血管內皮細胞釋放的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過增加新生血管形成促進腫瘤生長、侵襲和轉移[3]。此外，促血管生成因子可通過直接或間接機制促進免疫抑制細胞（MDSC、Treg、TAM和表達Tie-2的單核細胞）在腫瘤宿主中的蓄積[4]。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出現，包括程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡受體配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑是驅動基因陰性晚期NSCLC的治療選擇，可顯著延長患者生存期[5]。ICIs可減弱抑制T細胞活化信號，從而使腫瘤反應性T細胞克服調節機制，從而產生有效的抗腫瘤反應[6]。
大量臨床前、轉化研究和隨機臨床試驗充分描述了VEGF的免疫調節作用[7]，一項研究發現貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗單抗在阿特珠單抗單藥治療后進展的轉移性非小細胞肺癌患者中具有更好的抗腫瘤活性和更好的耐受性[8]。這可能與聯合應用PD-1/PD-L1和VEGF抑制劑可能導致腫瘤微環境重編程有關[9]，也可能與貝伐珠單抗聯合抗PD-1治療改善異常腫瘤血管，增強CD4+和CD8+T淋巴細胞的細胞毒作用，增加肺癌中CD8+T細胞的浸潤和細胞毒功能導致持久的抗腫瘤作用[10]。然而，很少有研究直接比較驅動基因陰性晚期NSCLC免疫治療、化療或抗血管生成藥物的療效和安全性，因此我們綜合多項相關臨床研究，進行網狀Meta分析（network meta-analysis，NMA），比較免疫治療與貝伐珠單抗聯合化療（immunotherapy and bevacizumab combined with chemotherapy，BIC）、貝伐珠單抗聯合免疫治療（bevacizumab combined with immunotherapy，BI）、免疫治療聯合化療（immunotherapy combined with chemotherapy，IC）、貝伐珠單抗聯合化學治療（bevacizumab combined with chemotherapy，BC）、貝伐珠單抗（bevacizumab，B）、CT一線治療驅動基因陰性的晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。
1.1.2 研究對象
組織學或細胞學證實的晚期驅動基因野生非鱗NSCLC患者，并無已知驅動基因突變（EGFR突變或ALK重排）的患者。
1.1.3 干預措施
抗血管生成、免疫治療和化療方案及以上不同類型聯合治療方案。兩組基礎治療方案一致。
1.1.4 結局指標
① 總體生存期（overall survival，OS）；② 無進展生存期（progression-free survival，PFS）；③ 客觀緩解率（objective response rate，ORR）；④ 與治療相關的3級或3級以上不良事件（the incidence of grade 3 or higher adverse events，≥3AEs）的發生率。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 重復發表的研究；③ 無可用的結局指標；④ 數據資料出現明顯錯誤或無法提取，經與作者聯系仍無法獲取；⑤ 無法獲取全文且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science數據庫，搜集與研究目的相關的Ⅱ/Ⅲ期隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為2010年1月至2022年12月1日，此外手工檢索2018—2022年主要國際腫瘤學會議（美國臨床腫瘤學會、歐洲腫瘤內科學會和世界肺癌會議）的會議論文摘要，以納入可能符合納入標準的研究。檢索語種僅限于英語，檢索詞包括：carcinoma，non-small-cell lung、immune checkpoint inhibitors、bevacizumab、carcinomas，non-small-cell lung、lung carcinoma，non-small-cell、lung carcinomas，non-small-cell、non-small-cell lung carcinoma、non-small-cell lung carcinomas、mvasi、avastin、angiogenesis inhibitor、angiogenetic inhibitors、angiogenic antagonists、angiogenic antagonist、bevacizumab-awwb、bevacizumab awwb、angiogenesis inhibitors、angiogenetic inhibito、durvalumab、atezolizumab、ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab、camrelizumab、tislelizumab、pd、ctla-4 inhibitor、programmed death-ligand 1 inhibitors、immune checkpoint blockade、programmed cell death protein 1 inhibitors、pd 1 inhibitor、cytotoxic t lymphocyte associated protein 4 inhibitor、programmed cell death protein 1 inhibitors。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究人員根據Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具進行偏倚風險評價，并交叉核對結果。
1.5 統計分析
OS和PFS結果以風險比（hazard ratios，HR）及95%置信區間（95% confidence intervals，95%CI）表示。使用風險比（risk ratio，RR）及其95%CI作為相關性指標計算ORR和≥3AEs發生率。使用R.3.6.1中的JAGS和GEMTC包進行網狀Meta分析，通過構建貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（MCMC）框架來進行數據分析及處理。我們使用Stata 15.1生成網絡圖，更直接地表明治療之間的關系。利用節點分裂法確定直接證據和間接證據之間的一致性。使用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）來對不同方案治療一線治療驅動基因晚期的野生型NSCLC的療效進行排序。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻1 474篇，包括PubMed（n=677）、Embase（n=70）、Cochrane Library（n=325）、Web of Science（n=392）以及主要國際腫瘤學會論文摘要（n=10）。經過逐層篩選后，最終納入11個RCT[11-21]，包括5 329例患者和6種不同的治療。試驗組治療方案分別為BIC[11-12]、BC[11-15]、IC[11,16-20]、BI[15,21]、B[15,21]；對照組采用CT，包括培美曲塞維持治療和含鉑雙藥[13-14,16-20]。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見圖1。
圖1
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 網狀關系圖
OS、PFS、OR和≥3AEs的網狀關系圖見圖2。
圖2
不同治療方案一線治療晚期驅動基因野生型非鱗狀非小細胞肺癌的網狀關系圖
a：OS；b：PFS；c：ORR；d：≥3AEs。每個圓形節點代表一個治療類型，圓圈大小與患者總數成正比；線的寬度與同一研究中進行頭對頭比較的研究數量成正比。
2.4.2 兩兩比較結果
不同治療方案的OS、PFS、OR、≥3AEs的兩兩比較結果見圖3。對于OS，IC［HR=0.68，95%CI（0.52，0.92）］優于CT，其余治療組之間無顯著差異。對于PFS，BIC［HR=0.34，95%CI（0.18，0.69）］、BC［HR=0.54，95%CI（0.39，0.83）］和IC［HR=0.58，95%CI（0.45，0.75）］顯著優于CT；BIC［HR=0.28，95%CI（0.12，0.70）］、BC［HR=0.46，95%CI（0.22，0.95）］和BI［HR=0.56，95%CI（0.32，0.99）］顯著優于B（圖3A）。對于ORR，BIC［OR=3.39，95%CI（1.61，6.42）］、BC［OR=2.19，95%CI（1.40，3.24）］、IC［OR=1.77，95%CI（1.34，2.34）］顯著優于CT。對于≥3AEs發生率，BIC［OR=1.74，95%CI（1.10，2.75）］和IC［OR=1.42，95%CI（1.16，1.78）］明顯高于CT（圖3B）。
圖3
不同治療方案一線治療晚期驅動基因野生型非鱗狀非小細胞肺癌的網狀Meta分析
a：總人群中總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的合并風險比（HR）；b：總體人群中客觀緩解率（ORR）和≥3級不良事件（≥3AEs）的合并比值比（OR）。
2.4.3 累積排序概率結果
SUCRA曲線結果顯示了最佳概率排序，OS：BIC（0.707 5）>BI（0681 9）>IC（0.640 2）>B（0.490 5）>BC（0.378 9）>CT（0.101 1）。PFS：BIC（0.961 9）>BC（0.662 9）> IC（0.608 6）>BI（0.512 5）>CT（0.179 1）>B（0.075 0）。ORR：BIC（0.958 2）>BC（0.687 4）>BI（0.548 9）> IC（0.472 4）>B（0.240 6）>CT（0.092 4）。≥3AEs：BI（0.914 0）>IC（0.558 0）>BC（0.511 8）>CT（0.016 2）。總體而言，BIC在OS、PFS和OR及≥3TRAEs方面均排名第一。
2.4.4 PD-L1表達亞組的OS
在所有PD-L1表達亞組中，未觀察到BIC、BC、IC和CT之間OS的顯著差異（圖4），即BIC相較于其他治療方式，在OS方面，未看到明顯獲益。
圖4
PD-L1表達亞組的OS［HR（95%CI）］
a：PD-L1<1%和PD-L1≥1%；b：PD-L11%～49%和PD-L1≥50%。
2.4.5 不同性別亞組的OS和PFS
在男性患者亞組中，與CT相比，IC［HR=0.43，95%CI（0.26，0.72）］和BC［HR=0.60，95%CI（0.40，0.86）］獲得了顯著的PFS獲益，但沒有OS獲益（圖5A）。在女性患者亞組中，與CT相比，IC獲得了顯著的OS獲益［HR=0.50，95%CI（0.27，0.91）］，而BC獲得了顯著的PFS獲益［HR=0.45，95%CI（0.24，0.91）］（圖5B）。
圖5
不同性別亞組的OS和PFS［HR（95%CI）］
a：男性；b：女性。
2.4.6 是否吸煙亞組的OS和PFS
對于吸煙患者，IC［HR=0.67，95%CI（0.50，0.93）］在OS方面優于CT。此外，在吸煙者中，與CT相比，IC［HR=0.58，95%CI（0.31，1.00）］和BC［HR=0.51，95%CI（0.27，0.94）］顯著延長了PFS（圖6A），在不吸煙者中，BC在PFS方面優于CT［HR=0.39，95%CI（0.18，0.88）］（圖6B）。
圖6
是否吸煙亞組的OS和PFS［HR（95%CI）］
a：有吸煙史；b：無吸煙史。
2.4.7 是否≥65歲亞組的OS和PFS
IC在≥65歲患者亞組中的PFS［HR=0.64，95%CI（0.42，0.97）］優于CT，但在OS方面不優于CT（圖7A）。在<65歲患者亞組中，IC在PFS［HR=0.59，95%CI（0.35，1.00）］、OS［HR=0.63，95%CI（0.45，0.87）］方面顯著優于CT，BC［HR=0.40，95%CI（0.26，0.62）］的PFS顯著延長（圖7B）。
圖7
是否≥65歲亞組的OS和PFS［HR（95%CI）］
a：年齡≥65歲；b：年齡<65歲。
2.4.8 不同東部腫瘤協作組ECOG評分亞組的OS和PFS
在東部腫瘤協作組ECOG評分為0的亞組中，BC的PFS優于CT［HR=0.44，95%CI（0.22，0.86）］（圖8A）。在ECOG評分為1的亞組中，與CT相比，IC［HR=0.65，95%CI（0.45，0.93］和BC［HR=0.42，95%CI（0.27，0.71）］的PFS均顯著延長（圖8B）。
圖8
不同東部腫瘤協作組ECOG評分亞組的OS和PFS［HR（95%CI）］
a：東部腫瘤協作組ECOG評分為0；b：東部腫瘤協作組ECOG評分為1。
3 討論
如上所述，為了比較和評價免疫治療、貝伐珠單抗和化療在驅動基因野生型非鱗NSCLC治療的療效，我們對這些一線治療策略的結局指標進行了網狀Meta分析。我們主要比較了BIC與其他治療方案在野生型非鱗NSCLC治療中的療效和副作用NSCLC。BIC組的PFS優于CT組和B組，但與其他治療方案相比，BIC組的OS無顯著獲益。然而，對于≥3AEs，BIC組的不良反應發生率高于CT組，這提示聯合治療可能會增加治療相關不良反應。在性別、吸煙史、年齡、ECOG PS評分亞組中，BIC也未見顯示聯合治療的優勢。
最佳概率排序結果顯示BIC在OS、PFS和ORR方面具有最佳優勢。然而，當SUCRA預測與NMA結果相矛盾時，由于SUCRA對治療策略排序的非絕對預測，NMA的HR估計值應該優先考慮。因此，我們發現BIC與BC、IC相比，沒有改善PFS和OS，這與IMpower150[11-12]的最終結果不一致，這可能表明并非所有的治療都是聯合的，可以提高療效，盡管免疫治療和貝伐珠單抗聯合化療可能比CT、BC和IC具有更好的短期療效，可以改善PFS，但隨著時間的推移，免疫治療聯合抗血管治療和化療的益處將顯著降低，OS不會持續獲益。這可能與本研究納入符合BIC標準的研究數量相對較少有關，我們唯一能夠找到符合要求的RCT是IMpower150[11-12]。此外，聯合方案應用的時機把握、如何尋找理想的腫瘤生物標志物、如何確定優勢人群、基因檢測獲得的大量信息如何結合臨床進行準確解讀等諸多問題仍是今后較長時間內關注的熱點。
IMpower 150[11-12]表明，在PD-L1表達陽性亞組中，BIC和IC的OS與BC相比更長，在PD-L1表達陰性亞組中，BIC和IC與BC的OS相似，但我們的NMA數據表明，在PD-L1亞組的不同PD-L1表達水平下，BIC的OS并不優于BC或IC。這表明PD-L1的表達水平在聯合治療情況下的預測價值有限，這可能提示ICIs聯合貝伐珠單抗和化療可能對PD-L1表達陰性的患者有效。這可能與：① 檢測手段的準確度，因為目前對PD-L1表達的檢測還缺乏統一的標準；② PD-L1自身的生物學原因，包括PD-L1在腫瘤內部并非均勻分布，同一個腫瘤組織，可能一些部分表達陽性，一些部分表達陰性；③ 腫瘤組織中PD-L1表達不夠穩定，它受到很多b分子信號影響，會發生動態變化，以至于當時取樣的結果可能并不能代表整體腫瘤組織的PD-L1表達水平等相關。
BIC也較其他治療方式更易發生≥3AEs，未來還需要進一步探索治療方案的安全性。此外，治療聯合抗血管治療明顯增加了高血壓、消化道出血等的風險[22]。對于不良反應，有研究還發現抗VEGF可預防血管通透性增高引起的肺泡滲出液滲漏，從而減少免疫治療誘導的相關性肺炎[23]。合理使用BIC治療的關鍵在于如何減少免疫治療、貝伐珠單抗治療及化學治療聯合治療的副作用，最大限度地發揮BIC 的療效和協同作用。期待未來更多臨床研究和真實世界研究的出爐以提供更高級別的證據。盡管目前對BIC的方案探索不足，但隨著未來臨床研究的深入，BIC方案在治療有效的基礎上毒性可控。此外，新的人源化兔抗VEGF單克隆抗體如BD0801[24]和vorolanib[25]也可能面臨新的挑戰和機會。
在我們的NMA中，發現IC相較于CT，無論是OS、PFS、ORR都可以得到明顯改善，這表明免疫治療聯合化療相較于單純化療，可明顯改善患者的預后，但免疫相關不良反應也較單純化療增多，免疫治療聯合化療明顯增加了皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性等風險[26]，如何減輕免疫相關不良反應還需進一步的探索。
本研究局限性：首先，在篩選的研究中，部分研究并未提供符合要求的亞組分析，這可能導致亞組分析部分數據缺失，無法比較每個亞組的所有治療方法。例如，PD-L1 1%～49%亞組中OS的比較僅有IC相較于CT的數據。其次，本NMA中納入了與CT或BEV聯合使用的不同類型的免疫治療藥物，且化療藥物選擇的不同，這可能會影響結果準確性。第三，早期研究（如JO19907試驗）中未報告PD-L1表達和腫瘤突變負荷，這可能導致部分偏倚結論。
綜上所述，在驅動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC一線治療中，免疫治療、貝伐珠單抗療聯合化療可能會短期改善療效，但并不改變長期生存時間。免疫治療聯合化療相較于單純化療，可明顯改善患者生存期及預后。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
