共病是老年人群較為突出的公共健康問題，開展老年人共病研究既是實現積極應對人口老齡化國家戰略的重要突破口，也是切實踐行“健康中國”等行動綱要的生動實踐。本文錨定老年人共病重大公共健康問題，重點闡明了老年人共病研究的現實意義，并從二次研究與實證研究角度，列舉了老年人共病研究的主要內容與方法，認為該領域既蘊含著“整體觀念”的深邃思想又合乎“整合醫學”的先進理念。同時，在新時代背景下，隨著該領域研究的逐步深入或將催生出一門嶄新的學科—老年共病學。
引用本文： 章軼立, 黃馨懿, 齊保玉, 許愛麗, 孫凱, 申浩, 柴言, 謝雁鳴, 朱立國, 魏戌. 老年人共病研究的現實意義、內容方法與前景展望. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(7): 862-868. doi: 10.7507/1672-2531.202302103 復制
2020年5月，聯合國大會宣布2021—2030年為“健康老齡化十年”，強調世界各地的政策制定者應重視改善老年人口健康生活[1]。人口老齡化是我國必須面對的重大基本國情，對醫療衛生事業發展有重要影響。隨著老齡化社會及人口結構的變化，世界范圍內患有兩種或兩種以上疾病的人口比例正在穩步增加，且這一趨勢將進一步持續[2]。“共病”概念由美國耶魯大學流行病學教授Feinstein于1970年首次提出[3]。2008年，世界衛生組織將“共病”正式定義為同時具有多種長期且需要持續性、多樣化治療的健康問題[4]。2018年《中國老年疾病臨床多中心報告》顯示，我國老年住院患者共病現象日益凸顯，人均患有4.68種疾病，共病率高達91.36%[5]；《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》[6]顯示，隨著我國居民人均預期壽命不斷增長，慢性病患者生存期的不斷延長，我國慢性病患者基數不斷擴大。因此，我國老年人共病問題亟待引起重視，老年人共病研究的價值及其對深化醫療衛生體制改革的潛在意義應當加以關注[7]。
目前，我國老年人共病研究的路徑與策略尚缺乏，一定程度上制約了共病相關研究的規范性，也使得該領域現有研究缺乏統籌規劃。本文在前期研究基礎上，著眼老年人共病研究的現實意義，綜合分析老年人共病的研究內容與方法，嘗試描繪本領域的發展前景，為后期進一步深入探索奠定基礎。
1 老年人共病研究的現實意義
隨著健康觀念的變化和醫學模式的轉變，人們對自身疾病的診治及預防保健的需求也不斷增加，“共病”診治的理念開始逐步為人民群眾所知，也與“大健康、大衛生”的國家健康戰略相契合。國家統計局數據顯示，2019年我國60歲及以上人口數已達2.54億，占總人口的18.10%[8]。“十四五”期間我國人口老齡化會繼續加劇，60歲及以上人口將突破3億，我國將從輕度老齡化邁入中度老齡化階段。同時，我國現有約1.8億老年人患有慢性病，同時患有2種及以上慢性病的老年人已超1/3[9]。
老年人共病看似是幾種疾病之間的簡單疊加，但與單一疾病相比，由于多種疾病之間的相互作用，使該類患者的臨床干預效果往往更差。同時，多重用藥和過度治療也使共病的醫療決策變得更加困難和復雜，顯著提升了臨床致殘率和死亡率。隨著老齡化進程的加速及慢性病負擔的逐年加重，開展老年人共病研究，從不同層次和維度實現老年共病患者的綜合管理，有益于優化臨床干預措施與防控策略，改善老年共病患者功能狀態、提高其生活質量。
為應對老齡化進程下共病的挑戰，應著力量化疾病負擔，重點關注可預防、可干預的老年人共病及影響因素。在健康觀念和醫學模式深刻變革的時代，關注老年人共病問題將為形成新的學科和領域奠定基礎，也將為豐富醫學健康管理體系貢獻新的視角和靈活多樣的技術手段，也對促進中西醫不同醫學體系的交流與融合具有重要價值。
2 老年人共病研究的內容方法
2.1 基于公共數據庫開展共病人群特征描述
當前還沒有專門針對共病數據構建的相關醫療數據庫，但大型公共數據庫中記錄的大樣本、基本符合總體人口結構的抽樣人群的疾病信息可以從共病研究角度進行挖掘。共病患病率的基本描述性研究有助于明確現階段人群常見的共病組合，結合對疾病嚴重程度及共病患病率高低的考慮，可以為下一步共病的深入研究指明方向。此外，通過比較不同人群共病患病率高低和常見共病組合的異同，有助于為進一步探究遺傳因素對疾病發病的影響，并對不同人群的共病差異化管理政策提供理論依據和決策參考。
美國國家健康與營養調查（national health and nutrition examination survey，NHANES）是一項基于人群的橫斷面調查，每年調查一個全國代表性的樣本（約5 000人），旨在收集有關美國家庭人口健康和營養的信息。NHANES采集了人口統計學、社會經濟學、飲食和健康相關信息。體檢部分包括生理測量和實驗室檢查等內容。有學者基于2007—2018年間2 073名平均年齡60歲及以上的癌癥幸存者的樣本，統計了16種慢性疾病的信息，研究表明癌癥確診時出現的共病數量與近期抑郁風險顯著相關[10]。有學者構建環境風險評分，評估累積暴露于相關重金屬混合物、肥胖及其共病（包括高血壓和2型糖尿病）的相關性[11]。
英國生物樣本數據庫（UK Biobank）將英國電子醫療記錄中的數據與遺傳數據聯系起來，是目前世界上規模最大的人類遺傳隊列生物樣本庫，收集了來自英國約50萬的年齡在40歲至69歲之間志愿者的臨床資料及基因型數據。研究表明，亞裔群體的合并癥平均數最多，其次是黑種人群體，然后是白種人群體；此外，糖尿病和高血壓在不同群體中表現出的患病率差異最大[12]。Vanent等[13]研究表明慢性腎臟病與腦出血風險具有關聯。
中國健康與養老追蹤調查研究（China health and retirement longitudinal study，CHARLS）[14]旨在收集代表中國45歲及以上中老年人家庭和個人的高質量微觀數據，每兩到三年追蹤一次，用以分析我國人口老齡化問題，推動老齡化問題的跨學科研究。閆偉等[15]對1 698名60歲以上老年人進行慢性病和共病患病現狀的描述性統計分析，結果表明我國60歲及以上老年人的慢性病患病率為69.13%，其中，關節炎或風濕病、高血壓、胃部或消化道系統疾病患病率排名前三位。
2.2 基于孟德爾隨機化法開展共病遺傳因素探索
常見慢性疾病的流行病學特征之一是具有明顯的家族聚集現象，提示遺傳因素在疾病發生中有重要作用。基于傳統流行病學采集的人群基本信息在分析過程中易受混雜因素影響而得到錯誤的統計學關聯；此外，受限于包括橫斷面研究設計在內的流行病學研究設計，研究結論往往只能提示相關性而非明確因果性。遺傳變異與結局的關聯符合因果時序關系，因此借助與疾病發病相關的遺傳變異位點研究共病之間的關聯，其結論具有更強的證據等級，有助于為下一步基礎研究提供線索。
孟德爾隨機化通過引入工具變量來分析暴露因素和結局之間的因果關系，其核心是利用孟德爾第二定律，當具有兩對（或更多對）相對性狀的親本進行雜交，在子一代產生配子時，在等位基因分離的同時，非同源染色體上的基因表現為自由組合，該過程類似于隨機對照試驗中的隨機分組。該研究方法的優勢在于個體的基因型是在出生前明確，因此不會存在反向因果關系。目前有較多研究利用孟德爾隨機化方法研究共病，如Kim等[16]研究發現帕金森病的遺傳風險增加與精神分裂癥的風險增加有關，而增加精神分裂癥風險的基因變異不會改變帕金森病的風險。Patrick等[17]研究發現在調整BMI和腰臀比后，冠心病作為一種暴露對銀屑病有顯著的因果關系。Lin等[18]進行雙樣本孟德爾隨機化分析探討了骨質疏松癥和骨關節炎之間的因果關系，發現骨質疏松癥可以降低骨關節炎的發生率。
2.3 基于臨床生物樣本開展共病系統生物學分析
常見的臨床生物樣本包括生物體液（尿液、血清、血漿、腦脊液等）或人體組織（腫瘤、骨骼、腦、脂肪組織等）和細胞。近年來，人類對疾病與健康的認識進入分子水平，全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）在人類基因組計劃和人類基因組單體型圖計劃順利完成的前提下得到了迅速發展，在復雜疾病的易感基因搜尋研究中鑒定了許多與疾病易感性有關的位點；此外，轉錄組、蛋白質組、代謝組等各種組學研究也取得了豐碩的成果，在研究疾病基因表達、信號轉導和分子間相互作用等方面具有重要意義。
在共病研究中，借助臨床生物樣本進行的多種檢測結果能夠提供新思路和方法，揭示與疾病發生、發展及治療相關的生物學基礎，進而闡釋共病的發病機制，促進共病防治水平的進步，并在根本上實現個性化醫療。Musso等[19]研究AGTR1 rs5186位點的遺傳變異對高血壓與非酒精性脂肪性肝病的發病率和嚴重程度的影響，并探討了潛在機制[20]。研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停與心臟代謝疾病及危險因素之間存在高度的遺傳相關性[21]。
組學研究方面，有學者對骨質疏松癥與骨關節炎共病的軟骨組織進行蛋白組學分析，共篩選出包括α-2-HS糖蛋白在內的12個共病的蛋白標志物，其中8個可作為兩者共病的物質基礎深入進行機制研究[22]。有研究者采用全轉錄組測序及蛋白質組學研究，發現IFN-γ是銀屑病、白癜風共病的關鍵靶點[23]。在代謝組學研究方面，有研究篩選出包括壬二酸在內的8個代謝物作為高血壓患者中篩查診斷抑郁的生物標志物，納入這些指標的診斷模型診斷效能較高，可發展為篩查抑郁的方法[24]。
2.4 基于流行病學調查開展共病臨床實證研究
2.4.1 老年人共病患病率與影響因素篩選
慢性疾病之間具有一定相關性，共病使患者病情更加復雜、診療難度增加，給患者和社會造成沉重負擔。當前西方國家人群對共病流行情況已研究較多[25]，了解共病在人群中的流行情況有助于制定相應的預防、治療及管理策略與措施。此外，老年人致病因素錯綜復雜以及不同致病因素的交互作用是導致共病出現的關鍵原因[26]。通過對共病的影響因素進行分析，把握共病影響因素中的關鍵節點，增加共病影響因素研究，特別是發現常見共病模式的共同危險因素，以便實施有針對性的危險因素管理。
該類型研究常見設計類型包括橫斷面研究、隊列研究和病例-對照研究。在獲取人群數據信息后，對于共病影響因素的篩選常借助Logistic回歸等統計分析方法。相關研究表明年齡、性別、生活方式及心理健康問題等可能影響共病發病風險。年齡被廣泛認為是共病的危險因素[27]，流行病學研究表明，共病的發病率和嚴重性隨年齡的增長不是線性的，而是呈指數增長[28]。David等[29]研究發現慢性病共病與肥胖、較高的腰圍數值以及較高的總血膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酸酯和血糖濃度顯著相關。Olivares等[30]研究發現女性、老年人、受教育程度低、有配偶、生活在城市地區和失業人群患有共病的風險更高。
2.4.2 老年人共病分布規律與組合模式
老年人共病分布規律與組合模式研究是當前國內外學者關注的熱點。不同疾病可能因為共同的遺傳、環境致病因素，或共同的致病機制而聚集在一起，形成一定的共病組合模式。因此，亟待通過相應方法描繪某種/類疾病與其他疾病之間的相關性及關聯強度，并加強研究不同共病模式對患者身體功能、生活質量等的影響，重視不同組合模式共病治療、管理上面臨的挑戰，為制定合理的共病管理策略提供依據。
目前，對共病模式進行識別的常用方法有疾病計數、因子分析、關聯規則、聚類分析和網絡分析等。因子分析方法常被用來識別慢性病之間復雜聯系，可以發現共病模式[31]。關聯規則主要用來反映一個事物與其他事物的關聯性、相互依存性的關系。Lee等[32]采用描述性統計、關聯規則和網絡分析對4 922名多病患者進行共病模式識別。Marengoni等[33]利用模糊C-均值聚類算法確定老年人的多發病模式。聚類分析是將所有樣本按照相似度劃分為互不相交的子集[34]。Hansen等[35]通過兩步聚類分析法探究丹麥慢性阻塞性肺病患者的共病集群及其特征。Testelmans等[36]運用聚類分析對阻塞性睡眠呼吸暫停的共病模式及嚴重性進行分析，經過聚類分析共確定9個共病分類。
2.4.3 老年人共病多重用藥及藥物經濟學研究
共病患者經常面臨不合理用藥，以及因此導致的不良反應/事件的風險，老年共病患者的用藥管理已成為共病領域研究的重點與難點[37]。同時，老年共病患者因就診次數、涉及的門診種類更多，隨之帶來更高的醫療資源使用率和醫療花費，更有可能產生不利的經濟后果[38-39]。
藥物經濟學作為一門交叉學科，主要為藥物的研究、開發及應用提供科學依據，近年來受到政府部門和相關決策者的重視[40]。根據研究者評價結果指標的不同，分為以下幾種評價方法：最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析及成本-效益分析。其中最小成本分析為不完全分析，其余3種均為完全分析[41]。值得注意的是，我國的藥物經濟學研究發展較西方國家起步較晚，作為一個藥品供需大國，合理地應用藥物經濟學研究結果，不僅可減輕患者的經濟負擔，還可在未來藥品的生產研發方面奠定良好基礎。
2.4.4 老年人共病臨床結局綜合評估
臨床試驗的結局指標因患者人群不同而具有較大差異。老年共病因其復雜的機理、多樣的臨床表現等特點，臨床結局評估具有獨特性，如何較為準確地選擇適用老年人共病臨床結局的評估工具對老年共病研究至關重要。老年綜合評估是老年醫學的重要內容之一，是對老年人軀體疾病、功能狀態、心理健康和社會環境進行多項目、多維度的綜合評估，是整合多學科的診斷和處理，更加全面地綜合分析老年問題的過程。
共病指數是指用于評估共病患者病情，預測患者健康結局，輔助制定共病診療方案的一種評估工具。現階段，被國際廣泛認可的工具主要包括4種：Charlson共病指數、Elixhauser共病指數、Kaplan-Feinstein共病指數和老年共病指數（geriatric index of comorbidity，GIC）。其中，Charlson共病指數是參考不同疾病對患者一年死亡率的相對危險度開發的，包括19種疾病，是目前最為常用的共病評估指數。Elixhauser共病指數通過分析與住院時間、收費系統、同質及異質疾病的死亡率的關系，包括30種疾病。有學者對比分析了Elixhauser共病指數和Charlson共病指數對預測住院患者院內死亡結局的能力，結果表明Elixhauser共病相較Charlson共病指數效能更優[42]。有研究對366例老年患者中比較了Charlson共病指數、Elixhauser共病指數、GIC和藥物共病指數4種共病指數，結果顯示沒有一種指標足以單獨用于老年醫學實踐[43]。
當前能夠評估老年人共病狀態、結局及遠期預后的證據有限。因此，加快應用、推廣老年共病指數的臨床應用，對于提高我國老年人共病管理水平、總結我國共病模式及后續共病個性化診療評估具有重要意義[44]。
3 老年人共病研究的前景展望
人體是各系統相互協調、相互作用，保持動態平衡、具有生命功能的統一有機體。目前，我國已進入短期內不可逆轉的老齡化社會，但現階段臨床實踐和科學研究多數仍是圍繞單一疾病或系統展開，難以應對或適應老年共病、高齡群體特點[45]。老年人共病研究內涵豐富，研究內容涉及二次研究與原始研究，主要包括共病遺傳因素研究、共病生物標志物研究、共病患病率及危險因素研究、共病分布特征與組合規律研究、共病用藥及經濟學研究以及共病相關結局評價研究等。此外，針對不同研究目的與內容，基于大數據、人工智能、計算生物學等交叉學科的技術與方法，也逐步在老年人共病研究領域被借鑒與應用。
3.1 老年人共病研究蘊含“整體觀念”與“整合醫學”思想
中醫學強調“整體觀念”，認為人體是一個有機整體[46]。五臟之間、各器官之間相互關聯，如“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”[47]；肺臟將脾臟傳輸至肺的津液、水谷精微宣發全身，將代謝產物和多余水液肅降至腎和膀胱；肝主疏泄，脾主升，胃主降，肝疏泄正常則脾升胃降協調平衡等[48]。每個臟腑器官一方面發揮著自身功能，另一方面臟腑功能之間又具有協調或制約作用，任何局部病變都可能引起全身反應。因此，要采用綜合診治措施，著眼于調節整體功能的失調。
2012年，“整體整合醫學”（holistic integrative medicine，HIM）概念由時任中國工程院副院長、第四軍醫大學校長的樊代明院士率先提出。該理論從人體整體出發，把各系統、器官、組織及細胞等形態及功能等有機結合起來，運用解剖、生理、病理等方法，根據機體內因與外因評估結果進行修正，突出內環境穩態的重要性，提出恰當、有效、獲益的干預方法。現代醫學中的腦-腸軸、腸-肺軸等是整合醫學系統觀的具體體現，這與中醫學的“表里絡屬”關系（腎主骨，生髓，通與腦；肺與大腸表里等）不謀而合、交相輝映。
老年人共病的存在、多器官之間相互影響、多重用藥致使功能下降等，使得治療方法選擇難度加大。從“整體觀念”、整合醫學觀點出發，把老年人作為一個“整體”考慮，或可找到一種收益大、風險小的治療方案，最大程度提高老年人生活質量，延長壽命[49]。
3.2 老年人共病研究機遇與挑戰并存
老年人共病作為當前社會公共衛生問題受到廣泛關注。從老齡化進程發展趨勢看，共病研究將成為醫學、公共衛生等領域長期關注的重點。
目前，世界范圍內已開始廣泛探索包括Ariadne管理原則[50]、歐盟防治慢性病和促進健康老齡化聯合行動開發的共病整合照護模型[51]等在內的共病管理模式，這些管理模式強調以患者為中心，建立全科醫生主導的多學科團隊，對社區、醫院等機構進行醫療資源整合，使用新技術加強患者自我管理。雖然目前尚無統一管理模式和指導標準，但其呈現的特點為今后共病管理提供了方向。然而，我國目前共病相關研究多集中在流行病學方面的探討，尚需更深入研究多層次概念框架和衛生保健管理以提供系統結構的創新[52]。隨著2021年我國首部《醫養結合機構老年共病患者安全用藥專家共識》的發布[53]，老年共病患者診療服務水平將穩步提升。
3.3 新時代或催生老年共病學蓬勃發展
現代醫學診療模式中亞專科模式的出現，使得以“整體”、“系統”為單位的診療模式轉變為以“局部”、“器官”為單位，確實大大提高了部分疾病的診療效果[54]。然而，隨著專科技術發展，未來面臨醫學模式發展的走向應遵循以專科為本，還是以人為本的問題。
無論是系統與系統之間、還是器官與器官之間均是相互關聯的，由分子到細胞，再由細胞到器官直至系統，只有多個要素有機組合成一體才能構成生命現象。因此，醫學在縱向精細化、深入化發展同時，還應重視橫向綜合的思路，對人體局部的認識放在“系統觀”、“整體觀”的理念下，尤其是老年醫學。因此，面對一體多病、多病共存的老年患者，采用中醫學“整體觀念、辨證論治”（整合醫學思維方法）診治思維，不僅可以改善老年患者機體功能，也能體現醫學人文理念并與“以人為本”思想相契合。
順應當前全球老齡化社會背景，著眼臨床實踐過程中共病現象與患者自身日益增長的健康需求的矛盾問題，老年共病學（geriatric comorbidity）或將成為一門嶄新的學科。它是以患者為中心，以解決老年人共病臨床實際問題為導向，借助臨床流行病學、循證醫學、中醫藥學、醫學統計學、生物信息學、系統生物學、人工智能等學科交叉研究方法，具體內容涵蓋二次研究與實證研究，并從多個維度，貫穿預防、診斷、治療、預后全過程。在新時代大背景下，該學科的提出與發展也將伴隨社會及人群疾病譜的變化，成為促進中醫學“整體觀念”與西醫“整合醫學”兩種醫學體系的交流與融通的突破口。
4 小結
隨著我國老齡化程度不斷加深，老年共病人數逐年增加，該人群的健康問題已成為我國面臨的嚴峻挑戰。同時，老年人共病面臨的臨床問題紛繁復雜，對應的研究內容與方法種類豐富，該領域臨床與科研的進程方興未艾。因此，從系統論、整體觀的視角強調疾病之間的關聯性，形成嚴密的研究體系扎根共病研究，才能進一步提升共病人群治療、管理水平，進一步改善人群生活質量，為實現“健康中國2030”戰略目標發揮積極作用。
2020年5月，聯合國大會宣布2021—2030年為“健康老齡化十年”，強調世界各地的政策制定者應重視改善老年人口健康生活[1]。人口老齡化是我國必須面對的重大基本國情，對醫療衛生事業發展有重要影響。隨著老齡化社會及人口結構的變化，世界范圍內患有兩種或兩種以上疾病的人口比例正在穩步增加，且這一趨勢將進一步持續[2]。“共病”概念由美國耶魯大學流行病學教授Feinstein于1970年首次提出[3]。2008年，世界衛生組織將“共病”正式定義為同時具有多種長期且需要持續性、多樣化治療的健康問題[4]。2018年《中國老年疾病臨床多中心報告》顯示，我國老年住院患者共病現象日益凸顯，人均患有4.68種疾病，共病率高達91.36%[5]；《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》[6]顯示，隨著我國居民人均預期壽命不斷增長，慢性病患者生存期的不斷延長，我國慢性病患者基數不斷擴大。因此，我國老年人共病問題亟待引起重視，老年人共病研究的價值及其對深化醫療衛生體制改革的潛在意義應當加以關注[7]。
目前，我國老年人共病研究的路徑與策略尚缺乏，一定程度上制約了共病相關研究的規范性，也使得該領域現有研究缺乏統籌規劃。本文在前期研究基礎上，著眼老年人共病研究的現實意義，綜合分析老年人共病的研究內容與方法，嘗試描繪本領域的發展前景，為后期進一步深入探索奠定基礎。
1 老年人共病研究的現實意義
隨著健康觀念的變化和醫學模式的轉變，人們對自身疾病的診治及預防保健的需求也不斷增加，“共病”診治的理念開始逐步為人民群眾所知，也與“大健康、大衛生”的國家健康戰略相契合。國家統計局數據顯示，2019年我國60歲及以上人口數已達2.54億，占總人口的18.10%[8]。“十四五”期間我國人口老齡化會繼續加劇，60歲及以上人口將突破3億，我國將從輕度老齡化邁入中度老齡化階段。同時，我國現有約1.8億老年人患有慢性病，同時患有2種及以上慢性病的老年人已超1/3[9]。
老年人共病看似是幾種疾病之間的簡單疊加，但與單一疾病相比，由于多種疾病之間的相互作用，使該類患者的臨床干預效果往往更差。同時，多重用藥和過度治療也使共病的醫療決策變得更加困難和復雜，顯著提升了臨床致殘率和死亡率。隨著老齡化進程的加速及慢性病負擔的逐年加重，開展老年人共病研究，從不同層次和維度實現老年共病患者的綜合管理，有益于優化臨床干預措施與防控策略，改善老年共病患者功能狀態、提高其生活質量。
為應對老齡化進程下共病的挑戰，應著力量化疾病負擔，重點關注可預防、可干預的老年人共病及影響因素。在健康觀念和醫學模式深刻變革的時代，關注老年人共病問題將為形成新的學科和領域奠定基礎，也將為豐富醫學健康管理體系貢獻新的視角和靈活多樣的技術手段，也對促進中西醫不同醫學體系的交流與融合具有重要價值。
2 老年人共病研究的內容方法
2.1 基于公共數據庫開展共病人群特征描述
當前還沒有專門針對共病數據構建的相關醫療數據庫，但大型公共數據庫中記錄的大樣本、基本符合總體人口結構的抽樣人群的疾病信息可以從共病研究角度進行挖掘。共病患病率的基本描述性研究有助于明確現階段人群常見的共病組合，結合對疾病嚴重程度及共病患病率高低的考慮，可以為下一步共病的深入研究指明方向。此外，通過比較不同人群共病患病率高低和常見共病組合的異同，有助于為進一步探究遺傳因素對疾病發病的影響，并對不同人群的共病差異化管理政策提供理論依據和決策參考。
美國國家健康與營養調查（national health and nutrition examination survey，NHANES）是一項基于人群的橫斷面調查，每年調查一個全國代表性的樣本（約5 000人），旨在收集有關美國家庭人口健康和營養的信息。NHANES采集了人口統計學、社會經濟學、飲食和健康相關信息。體檢部分包括生理測量和實驗室檢查等內容。有學者基于2007—2018年間2 073名平均年齡60歲及以上的癌癥幸存者的樣本，統計了16種慢性疾病的信息，研究表明癌癥確診時出現的共病數量與近期抑郁風險顯著相關[10]。有學者構建環境風險評分，評估累積暴露于相關重金屬混合物、肥胖及其共病（包括高血壓和2型糖尿病）的相關性[11]。
英國生物樣本數據庫（UK Biobank）將英國電子醫療記錄中的數據與遺傳數據聯系起來，是目前世界上規模最大的人類遺傳隊列生物樣本庫，收集了來自英國約50萬的年齡在40歲至69歲之間志愿者的臨床資料及基因型數據。研究表明，亞裔群體的合并癥平均數最多，其次是黑種人群體，然后是白種人群體；此外，糖尿病和高血壓在不同群體中表現出的患病率差異最大[12]。Vanent等[13]研究表明慢性腎臟病與腦出血風險具有關聯。
中國健康與養老追蹤調查研究（China health and retirement longitudinal study，CHARLS）[14]旨在收集代表中國45歲及以上中老年人家庭和個人的高質量微觀數據，每兩到三年追蹤一次，用以分析我國人口老齡化問題，推動老齡化問題的跨學科研究。閆偉等[15]對1 698名60歲以上老年人進行慢性病和共病患病現狀的描述性統計分析，結果表明我國60歲及以上老年人的慢性病患病率為69.13%，其中，關節炎或風濕病、高血壓、胃部或消化道系統疾病患病率排名前三位。
2.2 基于孟德爾隨機化法開展共病遺傳因素探索
常見慢性疾病的流行病學特征之一是具有明顯的家族聚集現象，提示遺傳因素在疾病發生中有重要作用。基于傳統流行病學采集的人群基本信息在分析過程中易受混雜因素影響而得到錯誤的統計學關聯；此外，受限于包括橫斷面研究設計在內的流行病學研究設計，研究結論往往只能提示相關性而非明確因果性。遺傳變異與結局的關聯符合因果時序關系，因此借助與疾病發病相關的遺傳變異位點研究共病之間的關聯，其結論具有更強的證據等級，有助于為下一步基礎研究提供線索。
孟德爾隨機化通過引入工具變量來分析暴露因素和結局之間的因果關系，其核心是利用孟德爾第二定律，當具有兩對（或更多對）相對性狀的親本進行雜交，在子一代產生配子時，在等位基因分離的同時，非同源染色體上的基因表現為自由組合，該過程類似于隨機對照試驗中的隨機分組。該研究方法的優勢在于個體的基因型是在出生前明確，因此不會存在反向因果關系。目前有較多研究利用孟德爾隨機化方法研究共病，如Kim等[16]研究發現帕金森病的遺傳風險增加與精神分裂癥的風險增加有關，而增加精神分裂癥風險的基因變異不會改變帕金森病的風險。Patrick等[17]研究發現在調整BMI和腰臀比后，冠心病作為一種暴露對銀屑病有顯著的因果關系。Lin等[18]進行雙樣本孟德爾隨機化分析探討了骨質疏松癥和骨關節炎之間的因果關系，發現骨質疏松癥可以降低骨關節炎的發生率。
2.3 基于臨床生物樣本開展共病系統生物學分析
常見的臨床生物樣本包括生物體液（尿液、血清、血漿、腦脊液等）或人體組織（腫瘤、骨骼、腦、脂肪組織等）和細胞。近年來，人類對疾病與健康的認識進入分子水平，全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）在人類基因組計劃和人類基因組單體型圖計劃順利完成的前提下得到了迅速發展，在復雜疾病的易感基因搜尋研究中鑒定了許多與疾病易感性有關的位點；此外，轉錄組、蛋白質組、代謝組等各種組學研究也取得了豐碩的成果，在研究疾病基因表達、信號轉導和分子間相互作用等方面具有重要意義。
在共病研究中，借助臨床生物樣本進行的多種檢測結果能夠提供新思路和方法，揭示與疾病發生、發展及治療相關的生物學基礎，進而闡釋共病的發病機制，促進共病防治水平的進步，并在根本上實現個性化醫療。Musso等[19]研究AGTR1 rs5186位點的遺傳變異對高血壓與非酒精性脂肪性肝病的發病率和嚴重程度的影響，并探討了潛在機制[20]。研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停與心臟代謝疾病及危險因素之間存在高度的遺傳相關性[21]。
組學研究方面，有學者對骨質疏松癥與骨關節炎共病的軟骨組織進行蛋白組學分析，共篩選出包括α-2-HS糖蛋白在內的12個共病的蛋白標志物，其中8個可作為兩者共病的物質基礎深入進行機制研究[22]。有研究者采用全轉錄組測序及蛋白質組學研究，發現IFN-γ是銀屑病、白癜風共病的關鍵靶點[23]。在代謝組學研究方面，有研究篩選出包括壬二酸在內的8個代謝物作為高血壓患者中篩查診斷抑郁的生物標志物，納入這些指標的診斷模型診斷效能較高，可發展為篩查抑郁的方法[24]。
2.4 基于流行病學調查開展共病臨床實證研究
2.4.1 老年人共病患病率與影響因素篩選
慢性疾病之間具有一定相關性，共病使患者病情更加復雜、診療難度增加，給患者和社會造成沉重負擔。當前西方國家人群對共病流行情況已研究較多[25]，了解共病在人群中的流行情況有助于制定相應的預防、治療及管理策略與措施。此外，老年人致病因素錯綜復雜以及不同致病因素的交互作用是導致共病出現的關鍵原因[26]。通過對共病的影響因素進行分析，把握共病影響因素中的關鍵節點，增加共病影響因素研究，特別是發現常見共病模式的共同危險因素，以便實施有針對性的危險因素管理。
該類型研究常見設計類型包括橫斷面研究、隊列研究和病例-對照研究。在獲取人群數據信息后，對于共病影響因素的篩選常借助Logistic回歸等統計分析方法。相關研究表明年齡、性別、生活方式及心理健康問題等可能影響共病發病風險。年齡被廣泛認為是共病的危險因素[27]，流行病學研究表明，共病的發病率和嚴重性隨年齡的增長不是線性的，而是呈指數增長[28]。David等[29]研究發現慢性病共病與肥胖、較高的腰圍數值以及較高的總血膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酸酯和血糖濃度顯著相關。Olivares等[30]研究發現女性、老年人、受教育程度低、有配偶、生活在城市地區和失業人群患有共病的風險更高。
2.4.2 老年人共病分布規律與組合模式
老年人共病分布規律與組合模式研究是當前國內外學者關注的熱點。不同疾病可能因為共同的遺傳、環境致病因素，或共同的致病機制而聚集在一起，形成一定的共病組合模式。因此，亟待通過相應方法描繪某種/類疾病與其他疾病之間的相關性及關聯強度，并加強研究不同共病模式對患者身體功能、生活質量等的影響，重視不同組合模式共病治療、管理上面臨的挑戰，為制定合理的共病管理策略提供依據。
目前，對共病模式進行識別的常用方法有疾病計數、因子分析、關聯規則、聚類分析和網絡分析等。因子分析方法常被用來識別慢性病之間復雜聯系，可以發現共病模式[31]。關聯規則主要用來反映一個事物與其他事物的關聯性、相互依存性的關系。Lee等[32]采用描述性統計、關聯規則和網絡分析對4 922名多病患者進行共病模式識別。Marengoni等[33]利用模糊C-均值聚類算法確定老年人的多發病模式。聚類分析是將所有樣本按照相似度劃分為互不相交的子集[34]。Hansen等[35]通過兩步聚類分析法探究丹麥慢性阻塞性肺病患者的共病集群及其特征。Testelmans等[36]運用聚類分析對阻塞性睡眠呼吸暫停的共病模式及嚴重性進行分析，經過聚類分析共確定9個共病分類。
2.4.3 老年人共病多重用藥及藥物經濟學研究
共病患者經常面臨不合理用藥，以及因此導致的不良反應/事件的風險，老年共病患者的用藥管理已成為共病領域研究的重點與難點[37]。同時，老年共病患者因就診次數、涉及的門診種類更多，隨之帶來更高的醫療資源使用率和醫療花費，更有可能產生不利的經濟后果[38-39]。
藥物經濟學作為一門交叉學科，主要為藥物的研究、開發及應用提供科學依據，近年來受到政府部門和相關決策者的重視[40]。根據研究者評價結果指標的不同，分為以下幾種評價方法：最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析及成本-效益分析。其中最小成本分析為不完全分析，其余3種均為完全分析[41]。值得注意的是，我國的藥物經濟學研究發展較西方國家起步較晚，作為一個藥品供需大國，合理地應用藥物經濟學研究結果，不僅可減輕患者的經濟負擔，還可在未來藥品的生產研發方面奠定良好基礎。
2.4.4 老年人共病臨床結局綜合評估
臨床試驗的結局指標因患者人群不同而具有較大差異。老年共病因其復雜的機理、多樣的臨床表現等特點，臨床結局評估具有獨特性，如何較為準確地選擇適用老年人共病臨床結局的評估工具對老年共病研究至關重要。老年綜合評估是老年醫學的重要內容之一，是對老年人軀體疾病、功能狀態、心理健康和社會環境進行多項目、多維度的綜合評估，是整合多學科的診斷和處理，更加全面地綜合分析老年問題的過程。
共病指數是指用于評估共病患者病情，預測患者健康結局，輔助制定共病診療方案的一種評估工具。現階段，被國際廣泛認可的工具主要包括4種：Charlson共病指數、Elixhauser共病指數、Kaplan-Feinstein共病指數和老年共病指數（geriatric index of comorbidity，GIC）。其中，Charlson共病指數是參考不同疾病對患者一年死亡率的相對危險度開發的，包括19種疾病，是目前最為常用的共病評估指數。Elixhauser共病指數通過分析與住院時間、收費系統、同質及異質疾病的死亡率的關系，包括30種疾病。有學者對比分析了Elixhauser共病指數和Charlson共病指數對預測住院患者院內死亡結局的能力，結果表明Elixhauser共病相較Charlson共病指數效能更優[42]。有研究對366例老年患者中比較了Charlson共病指數、Elixhauser共病指數、GIC和藥物共病指數4種共病指數，結果顯示沒有一種指標足以單獨用于老年醫學實踐[43]。
當前能夠評估老年人共病狀態、結局及遠期預后的證據有限。因此，加快應用、推廣老年共病指數的臨床應用，對于提高我國老年人共病管理水平、總結我國共病模式及后續共病個性化診療評估具有重要意義[44]。
3 老年人共病研究的前景展望
人體是各系統相互協調、相互作用，保持動態平衡、具有生命功能的統一有機體。目前，我國已進入短期內不可逆轉的老齡化社會，但現階段臨床實踐和科學研究多數仍是圍繞單一疾病或系統展開，難以應對或適應老年共病、高齡群體特點[45]。老年人共病研究內涵豐富，研究內容涉及二次研究與原始研究，主要包括共病遺傳因素研究、共病生物標志物研究、共病患病率及危險因素研究、共病分布特征與組合規律研究、共病用藥及經濟學研究以及共病相關結局評價研究等。此外，針對不同研究目的與內容，基于大數據、人工智能、計算生物學等交叉學科的技術與方法，也逐步在老年人共病研究領域被借鑒與應用。
3.1 老年人共病研究蘊含“整體觀念”與“整合醫學”思想
中醫學強調“整體觀念”，認為人體是一個有機整體[46]。五臟之間、各器官之間相互關聯，如“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”[47]；肺臟將脾臟傳輸至肺的津液、水谷精微宣發全身，將代謝產物和多余水液肅降至腎和膀胱；肝主疏泄，脾主升，胃主降，肝疏泄正常則脾升胃降協調平衡等[48]。每個臟腑器官一方面發揮著自身功能，另一方面臟腑功能之間又具有協調或制約作用，任何局部病變都可能引起全身反應。因此，要采用綜合診治措施，著眼于調節整體功能的失調。
2012年，“整體整合醫學”（holistic integrative medicine，HIM）概念由時任中國工程院副院長、第四軍醫大學校長的樊代明院士率先提出。該理論從人體整體出發，把各系統、器官、組織及細胞等形態及功能等有機結合起來，運用解剖、生理、病理等方法，根據機體內因與外因評估結果進行修正，突出內環境穩態的重要性，提出恰當、有效、獲益的干預方法。現代醫學中的腦-腸軸、腸-肺軸等是整合醫學系統觀的具體體現，這與中醫學的“表里絡屬”關系（腎主骨，生髓，通與腦；肺與大腸表里等）不謀而合、交相輝映。
老年人共病的存在、多器官之間相互影響、多重用藥致使功能下降等，使得治療方法選擇難度加大。從“整體觀念”、整合醫學觀點出發，把老年人作為一個“整體”考慮，或可找到一種收益大、風險小的治療方案，最大程度提高老年人生活質量，延長壽命[49]。
3.2 老年人共病研究機遇與挑戰并存
老年人共病作為當前社會公共衛生問題受到廣泛關注。從老齡化進程發展趨勢看，共病研究將成為醫學、公共衛生等領域長期關注的重點。
目前，世界范圍內已開始廣泛探索包括Ariadne管理原則[50]、歐盟防治慢性病和促進健康老齡化聯合行動開發的共病整合照護模型[51]等在內的共病管理模式，這些管理模式強調以患者為中心，建立全科醫生主導的多學科團隊，對社區、醫院等機構進行醫療資源整合，使用新技術加強患者自我管理。雖然目前尚無統一管理模式和指導標準，但其呈現的特點為今后共病管理提供了方向。然而，我國目前共病相關研究多集中在流行病學方面的探討，尚需更深入研究多層次概念框架和衛生保健管理以提供系統結構的創新[52]。隨著2021年我國首部《醫養結合機構老年共病患者安全用藥專家共識》的發布[53]，老年共病患者診療服務水平將穩步提升。
3.3 新時代或催生老年共病學蓬勃發展
現代醫學診療模式中亞專科模式的出現，使得以“整體”、“系統”為單位的診療模式轉變為以“局部”、“器官”為單位，確實大大提高了部分疾病的診療效果[54]。然而，隨著專科技術發展，未來面臨醫學模式發展的走向應遵循以專科為本，還是以人為本的問題。
無論是系統與系統之間、還是器官與器官之間均是相互關聯的，由分子到細胞，再由細胞到器官直至系統，只有多個要素有機組合成一體才能構成生命現象。因此，醫學在縱向精細化、深入化發展同時，還應重視橫向綜合的思路，對人體局部的認識放在“系統觀”、“整體觀”的理念下，尤其是老年醫學。因此，面對一體多病、多病共存的老年患者，采用中醫學“整體觀念、辨證論治”（整合醫學思維方法）診治思維，不僅可以改善老年患者機體功能，也能體現醫學人文理念并與“以人為本”思想相契合。
順應當前全球老齡化社會背景，著眼臨床實踐過程中共病現象與患者自身日益增長的健康需求的矛盾問題，老年共病學（geriatric comorbidity）或將成為一門嶄新的學科。它是以患者為中心，以解決老年人共病臨床實際問題為導向，借助臨床流行病學、循證醫學、中醫藥學、醫學統計學、生物信息學、系統生物學、人工智能等學科交叉研究方法，具體內容涵蓋二次研究與實證研究，并從多個維度，貫穿預防、診斷、治療、預后全過程。在新時代大背景下，該學科的提出與發展也將伴隨社會及人群疾病譜的變化，成為促進中醫學“整體觀念”與西醫“整合醫學”兩種醫學體系的交流與融通的突破口。
4 小結
隨著我國老齡化程度不斷加深，老年共病人數逐年增加，該人群的健康問題已成為我國面臨的嚴峻挑戰。同時，老年人共病面臨的臨床問題紛繁復雜，對應的研究內容與方法種類豐富，該領域臨床與科研的進程方興未艾。因此，從系統論、整體觀的視角強調疾病之間的關聯性，形成嚴密的研究體系扎根共病研究，才能進一步提升共病人群治療、管理水平，進一步改善人群生活質量，為實現“健康中國2030”戰略目標發揮積極作用。