臨床實踐指南制訂中會納入不同的證據來源和證據類型，國內外對于多種來源證據體的研究和探索較少，本文倡導構建兼顧中醫藥特色的多源證據體，通過梳理70部指南指導手冊，分析多源證據體構建的必要性及優勢，并進一步從多源證據體的證據來源和證據邏輯角度進行理論闡釋和應用介紹，以期為中醫藥循證臨床實踐指南的制訂提供方法學參考。
引用本文： 高一城, 劉芷含, 曹蕊, 馮玉婷, 柴倩云, 羅慜婧, 夏如玉, 費宇彤. 中醫藥循證臨床實踐指南多源證據體的構建. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(6): 731-737. doi: 10.7507/1672-2531.202302069 復制
1 證據邏輯與證據狀態
臨床實踐指南的制訂需要收集臨床醫生的診療困惑，通過證據綜合的結果對干預措施的利弊平衡做出決策，形成目前最佳的推薦意見[1]。循證臨床實踐的三大基本要素為當前最佳的研究證據、醫生的臨床經驗和技能、患者價值觀和偏好[2]，其中，證據質量是循證臨床實踐指南推薦意見形成的關鍵決定因素[3]。指南的制訂具有一定的“證據邏輯”，即以證據為邏輯主線的證據演繹與運用過程，包括證據的綜合運用及相對應的應用原則。指南制訂中針對臨床問題、推薦意見影響維度和操作細節的不同，存在不同的證據來源，在不同證據來源中又有各種研究設計類型即不同證據類型，此時如何對復雜繁瑣的證據進行優先性選擇、證據選擇范圍的界定、證據綜合方式、證據的呈現和應用方式等進行合理處理，需要一定的邏輯推理從而確定證據收集、選擇與運用的原則。例如，針對證據來源，需要確定本指南可選擇哪幾種證據來源、優先使用哪種、證據不足時使用哪種等。針對推薦意見影響因素和干預方案操作細節，需要確定優先選擇哪種證據類型、證據不足時可選擇哪種證據類型、證據充足時和證據不足時對于證據類型的選擇和組合形式有哪些，不同的證據在指南制訂各階段應用的側重等。
指南中存在不同的“證據狀態”。所謂“證據狀態”，指指南中存在的證據來源、證據類型、證據數量多寡、證據質量高低等的證據概況。其從宏觀到微觀依次分為四個視角層次：指南整體層面、臨床問題層面、推薦意見形成影響因素層面（如療效、安全性、價值觀、可行性等）及干預方案操作細節層面。不同視角層次之間及各自均有不同的證據狀態。如指南整體層面證據狀態偏重于證據邏輯、證據來源、背景信息證據及方法學難點證據的確定；臨床問題層面偏于證據類型和證據數量多寡的梳理；推薦意見形成影響因素和干預方案細節層面更注重對證據質量高低和數量多寡要求。證據狀態從宏觀到微觀的視角層次也是對證據狀態確定和合理運用由粗糙到精細的過程。
不同證據狀態會有不同的證據應用原則。例如在推薦意見影響因素視角層次，關于療效性，一般優先納入研究證據中隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）證據[4]，證據充足時，可僅納入高質量RCT研究證據，而證據極少、無證據或證據質量不夠高時，僅納入臨床研究證據很多時候不足以支撐推薦決策，應納入其他來源證據如古籍證據、專家經驗性證據等輔助決策[5-6]，但是受倫理、可實施性等限制，一般情況下，推薦意見各影響因素、干預方案操作細節所納入的最佳證據類型并不一定是RCT證據，如關于安全性最佳證據類型是高質量的長期觀察性研究[7]。
2 證據不足
在目前中醫藥循證臨床實踐指南制訂中“證據狀態”不容樂觀[8-9]。我們系統檢索了CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed和EMbase數據庫以及38個國內外權威指南制訂機構及學會網站，搜集其發布的指南手冊。最終共納入70部手冊，其中國內4部，國外66部。從發布年份看，2001—2010年發布8部、2011—2015年發布22部、2016—2022年發布26部、2021—2022年發布14部。我們對70部指南指導手冊梳理發現，證據不足的界定目前并未達成共識，不同手冊中證據不足的界定、證據不足時采用其他形式證據、證據不足時形成的推薦意見類型并不相同（表1）[10-16]。我們總結歸納認為證據不足指的是無證據、證據少或證據質量低，不足以提供足夠信息支持專家做出推薦決策。
表1
指南指導手冊中證據不足的界定及對指南的影響（n =70）
若沒有明確的推薦意見或指導原則，臨床醫生很可能在臨床診療中無所適從，這種缺乏指導的情況往往會導致過度醫療的發生，實際上，即使在證據不足的情況下，臨床醫生仍然希望得到指導[17]。并且，對指南制訂過程中發現的證據不足的主題或臨床問題可通過研究建議的形式匯總，促進未來臨床需求導向的試驗研究的證據填補[18-19]。針對臨床實踐指南中“證據狀態”的現狀，我們提出指南制訂中應當構建多源證據體，提高支撐推薦意見的證據效用，豐富證據來源形式，增加指南制訂的透明度和可信賴性。
3 多源證據體的證據來源
多源證據體的基本含義指循證臨床實踐指南制訂中針對不同證據狀態，證據體的來源呈現多樣性，同時也指臨床問題導向的推薦意見影響因素及干預方案操作細節有多個考慮維度即多維性，還可指指南制訂過程中證據收集和運用體現在不同階段即多階段性，同時，針對不同視角層次，不同證據來源、證據類型組合運用的思辨及運用過程即辯證性也符合多源證據體的特性。多源證據體是靈活的、多情景適應性的，對于推薦意見決策支撐具有至關重要的理論和實際技術指導價值（圖1）。主要有以下幾種證據來源形式。
圖1
多源證據體的構建
3.1 研究證據
臨床實踐指南中的研究證據主要包括RCT、隊列研究、病例-對照研究、病例系列/病例報告及上述研究類型相應的二次研究如系統評價、Meta分析。這些研究可以為不同的推薦意見影響因素如療效、安全性、衛生經濟性、價值觀與偏好、健康公平性、可行性證據、可接受性等和干預方案操作細節提供研究證據[20]。臨床實踐指南中對于研究證據的研究和評價相對較為成熟和深入，在指南制訂的各個階段，尤其是證據到推薦意見形成階段，對于研究證據的依賴性較大，主要以研究證據作為優先且最主要的證據參考，在研究證據不足的情況下可酌情考慮其他證據來源形式。
臨床實踐指南制訂中療效與安全性證據是關鍵的證據因素，RCT證據作為金標準成為多數推薦意見影響因素的優先選擇，但是存在的局限性是忽視指南臨床問題更廣泛的相關信息，例如可行性、可接受性或推薦意見干預方案操作細節等，推薦意見影響因素及實施細節同樣非常重要，但是由于試驗倫理問題、無法進行臨床試驗等原因時常缺乏直接的研究證據，需要其他證據來源支撐。不同推薦意見影響因素回答臨床問題所對應的推薦意見的不同方面，這樣才能提高其“落地性”，唯“研究證據”論所形成的決策會導致推薦意見的臨床適用性和覆蓋性變差。
3.2 古籍證據
中醫學在發展及臨床實踐過程中有其獨特的思維模式和診療特色。循證醫學的發展強調了研究證據對推薦意見的支撐，并不完全符合中醫臨床實踐的特點。中醫古籍作為承載中醫藥特色的證據能較好地在循證基礎上適應學科特點和優勢[21-22]。古籍證據主要分為三種類型：醫案型、醫理型、醫案醫理結合型。醫案型主要是對于醫案的記載，醫理型僅有對疾病的理論探討，而醫案醫理結合型是記錄醫案的同時闡述了醫案相關的醫理。我們認為第三種古籍證據對推薦意見的證據支撐效用要稍高于另外兩種形式。
一方面，古籍證據尤其是醫案相關類似于病例系列或病例報告，在證據不足時可作為一種補充性證據進行呈現；另一方面，對于中醫特色性較強的推薦意見尤其是推薦意見下的中醫干預方案及其實施細節需要考慮中醫古籍證據。例如中醫診療過程中涉及辨證論治、處方加減、劑量、療程等，研究證據尤其是RCT有時并不適用，而古籍證據中蘊含了豐富且有臨床價值的信息，其更能體現中醫的決策依據。
目前關于古籍證據的挖掘、證據匯總及證據評價、分級的研究仍在探索中[23-24]，雖然不同研究角度未達成共識，但我們堅信古籍證據的納入對中醫藥臨床實踐指南的制訂利大于弊。
3.3 專家經驗性證據
在中醫藥領域的臨床實踐具有較強的經驗依賴性，尤其是對具有一定資歷的醫生如名老中醫診療思維和技術的依賴，這種學科特點使得臨床醫生的經驗和實踐技能具有特殊價值[25-26]，但是臨床經驗嚴格意義上不能算作一種證據形式，主觀性強是其主要的方法學限制，如何將經驗轉化為證據，不失中醫藥臨床內涵的同時為指南制訂提供有效的循證證據需要方法學技術支持，而專家經驗性證據為此提供了解決方案，作為一種新的證據來源形式通過收集客觀的觀察結果將專家的經驗通過數據化的形式變為結構化的證據，其本質是一種標準化、客觀化的意見性證據、觀點性證據、認識性證據[27-31]。
專家經驗性證據可分為醫院經驗性證據、小組經驗性證據和個體經驗性證據三種形式，其中醫院經驗性證據可借助于醫院病歷系統收集臨床醫生的診療數據作為專家經驗性證據的一種形式；小組經驗性證據一般多用于指南制訂共識專家組；個體經驗性證據指的是專家作為獨立個體所提供的證據，多用于罕見病領域。在循證指南制訂中，我們認為醫院經驗性證據形式由于樣本量大、數據真實性更高而優先于小組經驗性證據和個體經驗性證據。
專家經驗性證據通過對臨床醫生實際診療信息的數據化、結構化和客觀化收集為指南推薦意見提供證據支撐，在證據不足或作為唯一證據來源的證據狀態下，可為專家決策提供支持。
3.4 專家意見
較多的組織機構將專家意見界定為質量極低的證據[32-33]，其雖包含了專家專業性知識，但意見性和主觀推斷性使得專家意見容易偏離臨床實踐的真實結果，在臨床實踐指南中的應用有一定限制。專家意見目前主要用于健康公平性、可行性、可接受性、干預方案操作細節如劑量、療程等嚴重缺乏研究證據的維度。當研究證據、古籍證據以及專家經驗性證據不足以支撐推薦意見形成時，可系統透明地納入專家意見作為一種補充性證據、為其他證據提供背景信息或可根據其他證據做出定性判斷等，輔助共識組推薦意見的決策達成。
對專家意見的使用要注意對專家的利益沖突尤其是學術利益沖突進行較為嚴格地把控，共識組構建也要有一定的技術支持，并且使用專家意見的原因、形式和在推薦意見中使用的優勢和局限性等需要透明地解釋和呈現。
3.5 研究建議
在循證臨床實踐指南制訂中，研究建議算是一種特殊的證據來源形式。在指南制訂的不同階段，通過文獻檢索會發現某些視角層次如臨床問題層面處于證據不足狀態，指南制訂組會根據證據不足的具體情況確定未來需要優先研究的建議，而此種建議的產生并不僅局限于推薦意見形成環節，還可存在于主題優先性選擇、范圍界定、證據綜合等環節[34-35]。
需要注意的是研究建議本質是對證據狀態不“豐實”的認識和呈現，前一個制訂階段的研究建議可作為后一制訂階段中對于證據狀態的參考。最終各個階段的研究建議的歸納可總覽指南制訂全程的證據狀態，為后續臨床研究和指南制訂及更新提供證據參考。
4 多源證據體的證據邏輯
臨床實踐指南的制訂過程是一個以證據為邏輯主線的“臨床驅動-問題導向-推薦形成-實踐指導”的多源證據體構建過程。包括確定多源證據體邏輯、梳理多源證據體狀態、優化多源證據體結構、形成多源證據體證據圖譜幾個步驟。
4.1 確定多源證據體邏輯
推薦意見的形成需要考慮多影響因素及操作細節，對它們的考量均是通過各種證據，不同影響因素及操作細節的最佳證據類型并不完全相同，因此循證臨床實踐指南的制訂不能唯研究證據論，應當“量體裁衣”，多層次、多情景、適應性地考慮不同推薦意見影響因素及操作細節從而選擇目前最佳且足夠的證據。每部指南的證據邏輯演繹并不相同，不同情景下會存在不同的多源證據體的組合形式，多源證據體邏輯演繹主要分為以下三個層面：
從指南整體層面，首先，需初步確定指南制訂過程中可能需要多源證據體中哪幾種分類的證據，如非中醫藥指南，則可能不需要古籍證據；其次，需要事先確定不同來源證據納入的優先性原則，如優先納入研究證據，研究證據不足時納入其他來源的證據；再者，不同證據狀態對形成的推薦意見類型的影響的界定，例如證據不足時堅持形成正式推薦還是形成共識性意見或其他推薦意見形式。
從臨床問題層面，需確定納入的推薦意見影響因素數量及影響因素間的權重。不同影響因素的證據對推薦意見的影響程度并不相同，療效性證據和安全性證據對推薦意見影響較大，其他影響因素的證據如可行性、可接受性、健康公平性等影響相對較小，雖然各影響因素的證據都需要考慮，但此時應有不同的權重考量。一般情況下，療效性證據、安全性證據以及衛生經濟學證據作為推薦意見證據支撐的主體，其他影響因素的證據可作為推薦意見證據支撐的輔助，但是對于不同的臨床問題，可能會有不同的情景，例如，部分臨床問題干預措施的可行性方面對推薦意見影響較大需要重點考慮，此時可行性相關的證據可加入到推薦意見證據支撐的主體中，其他類型證據仍作為證據支撐的輔助。
從推薦意見影響因素及干預方案操作細節層面，應確定每種影響因素及操作細節所需納入證據類型的優先順序及范圍。例如對于療效性證據，優先納入RCT證據，若RCT證據缺乏則納入隊列研究或其他研究設計類型的證據，關于范圍可界定只納入RCT和/或隊列研究，其他不納入，或研究證據不足時則納入專家經驗性證據或采用專家意見等。納入的證據類型優先次序及證據的范圍界定由指南制訂組根據具體情況界定。
4.2 梳理多源證據體狀態
循證臨床實踐指南多源證據體證據邏輯確定之后，需要通過文獻檢索、證據綜合等描繪出多源證據體的“證據狀態”，即指南整體、臨床問題、推薦意見影響因素及干預方案操作細節各自所呈現的證據來源、證據類型、證據數量多寡、證據質量高低的概況，為后續指南多源證據體優化及運用奠定基礎。
4.3 優化多源證據體結構
根據確定的“證據邏輯”和“證據狀態”，結合文獻檢索和證據綜合的結果，對“證據狀態”進行進一步的優化和完善。例如根據事先確定的證據邏輯，對于缺乏研究證據的資源利用維度，可通過調研、訪談等其他形式的證據支持推薦決策，并形成相應的研究建議。否則只依據專家經驗進行小組共識主觀性強、過程透明度差，很容易導致決策時對此重要影響因素的不重視，推薦意見臨床適用性受到不良影響。
4.4 形成多源證據體證據圖譜
在循證中醫藥臨床實踐指南制訂過程中，多源證據體可全方位融入，在不同階段有不同的證據收集、優化和運用方式，并可產生不同范圍的研究建議。最終對指南整個過程證據狀態的匯總呈現可形成某部指南的多源證據體證據圖譜，證據圖譜中可顯示本部指南各個方面（如臨床問題、推薦意見影響因素、干預細節）的證據來源及證據豐滿度，為后續指南的更新及制訂、臨床研究提供參考。
5 討論
本文通過課題組前期參與指南制訂的經驗和方法學探索及對目前循證臨床實踐指南制訂中證據狀態的解析，并結合70部指南指導手冊中對證據不足的界定和對推薦意見等多角度影響的文獻梳理結果，提出中醫藥指南制訂需要構建多源證據體，并從證據體來源的介紹以及證據體邏輯的演繹過程角度闡釋了其構建和運用的獨特學科優勢和必要性，提高指南制訂的證據效用，為推薦意見形成提供更為全面、有效的決策信息，從而提高指南制訂的質量。需要強調的是，我們同之前的研究一樣，當多種證據同時存在時，高度重視對于高質量證據的優先納入[36-37]。
目前國內外關于支撐指南推薦意見形成的證據體的研究頗多，但多數研究關注集中于研究證據、古籍證據、專家經驗性證據等單一類別的方法學研究[38-39]，或者針對研究證據中不同研究設計類型的進一步細化探索[40-41]，尚未發現對循證臨床實踐指南制訂中證據體的綜合研究。
多層次、多情景的多源證據體構建和綜合運用對中醫藥循證臨床實踐指南制訂的質量和透明度具有重要指導意義和學科價值，但本文并未詳細探討多源證據體中每一類證據來源形式的收集、檢索、綜合、評價及優先性選擇納入的具體技術細節。未對不同證據體之間存在的多種關系如相互矛盾、互補、重疊等進行更深入區分和討論，另外將多源證據體的各種證據呈現給共識專家組，專家面對如此繁復的證據需要一定的時間、精力，因此對于推薦意見形成階段共識技術的要求較高，以上方法學難點和局限均需未來進一步研討。
我們相信中醫藥循證臨床實踐指南制訂中多源證據體的構建和運用具有重要意義。證據來源多樣性、推薦意見影響因素及干預方案操作細節多維性、證據組合辯證性以及證據運用多階段性使得多源證據體理論和實際技術均具有靈活、科學、適應性強的特點，未來我們需要制訂相應的方法學指導工具或清單進行進一步的深化和規范，并通過實例的形式進行實施和完善，為中醫藥臨床實踐指南的制訂提供堅實的方法學基礎和指導。
1 證據邏輯與證據狀態
臨床實踐指南的制訂需要收集臨床醫生的診療困惑，通過證據綜合的結果對干預措施的利弊平衡做出決策，形成目前最佳的推薦意見[1]。循證臨床實踐的三大基本要素為當前最佳的研究證據、醫生的臨床經驗和技能、患者價值觀和偏好[2]，其中，證據質量是循證臨床實踐指南推薦意見形成的關鍵決定因素[3]。指南的制訂具有一定的“證據邏輯”，即以證據為邏輯主線的證據演繹與運用過程，包括證據的綜合運用及相對應的應用原則。指南制訂中針對臨床問題、推薦意見影響維度和操作細節的不同，存在不同的證據來源，在不同證據來源中又有各種研究設計類型即不同證據類型，此時如何對復雜繁瑣的證據進行優先性選擇、證據選擇范圍的界定、證據綜合方式、證據的呈現和應用方式等進行合理處理，需要一定的邏輯推理從而確定證據收集、選擇與運用的原則。例如，針對證據來源，需要確定本指南可選擇哪幾種證據來源、優先使用哪種、證據不足時使用哪種等。針對推薦意見影響因素和干預方案操作細節，需要確定優先選擇哪種證據類型、證據不足時可選擇哪種證據類型、證據充足時和證據不足時對于證據類型的選擇和組合形式有哪些，不同的證據在指南制訂各階段應用的側重等。
指南中存在不同的“證據狀態”。所謂“證據狀態”，指指南中存在的證據來源、證據類型、證據數量多寡、證據質量高低等的證據概況。其從宏觀到微觀依次分為四個視角層次：指南整體層面、臨床問題層面、推薦意見形成影響因素層面（如療效、安全性、價值觀、可行性等）及干預方案操作細節層面。不同視角層次之間及各自均有不同的證據狀態。如指南整體層面證據狀態偏重于證據邏輯、證據來源、背景信息證據及方法學難點證據的確定；臨床問題層面偏于證據類型和證據數量多寡的梳理；推薦意見形成影響因素和干預方案細節層面更注重對證據質量高低和數量多寡要求。證據狀態從宏觀到微觀的視角層次也是對證據狀態確定和合理運用由粗糙到精細的過程。
不同證據狀態會有不同的證據應用原則。例如在推薦意見影響因素視角層次，關于療效性，一般優先納入研究證據中隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）證據[4]，證據充足時，可僅納入高質量RCT研究證據，而證據極少、無證據或證據質量不夠高時，僅納入臨床研究證據很多時候不足以支撐推薦決策，應納入其他來源證據如古籍證據、專家經驗性證據等輔助決策[5-6]，但是受倫理、可實施性等限制，一般情況下，推薦意見各影響因素、干預方案操作細節所納入的最佳證據類型并不一定是RCT證據，如關于安全性最佳證據類型是高質量的長期觀察性研究[7]。
2 證據不足
在目前中醫藥循證臨床實踐指南制訂中“證據狀態”不容樂觀[8-9]。我們系統檢索了CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed和EMbase數據庫以及38個國內外權威指南制訂機構及學會網站，搜集其發布的指南手冊。最終共納入70部手冊，其中國內4部，國外66部。從發布年份看，2001—2010年發布8部、2011—2015年發布22部、2016—2022年發布26部、2021—2022年發布14部。我們對70部指南指導手冊梳理發現，證據不足的界定目前并未達成共識，不同手冊中證據不足的界定、證據不足時采用其他形式證據、證據不足時形成的推薦意見類型并不相同（表1）[10-16]。我們總結歸納認為證據不足指的是無證據、證據少或證據質量低，不足以提供足夠信息支持專家做出推薦決策。
表1
指南指導手冊中證據不足的界定及對指南的影響（n =70）
若沒有明確的推薦意見或指導原則，臨床醫生很可能在臨床診療中無所適從，這種缺乏指導的情況往往會導致過度醫療的發生，實際上，即使在證據不足的情況下，臨床醫生仍然希望得到指導[17]。并且，對指南制訂過程中發現的證據不足的主題或臨床問題可通過研究建議的形式匯總，促進未來臨床需求導向的試驗研究的證據填補[18-19]。針對臨床實踐指南中“證據狀態”的現狀，我們提出指南制訂中應當構建多源證據體，提高支撐推薦意見的證據效用，豐富證據來源形式，增加指南制訂的透明度和可信賴性。
3 多源證據體的證據來源
多源證據體的基本含義指循證臨床實踐指南制訂中針對不同證據狀態，證據體的來源呈現多樣性，同時也指臨床問題導向的推薦意見影響因素及干預方案操作細節有多個考慮維度即多維性，還可指指南制訂過程中證據收集和運用體現在不同階段即多階段性，同時，針對不同視角層次，不同證據來源、證據類型組合運用的思辨及運用過程即辯證性也符合多源證據體的特性。多源證據體是靈活的、多情景適應性的，對于推薦意見決策支撐具有至關重要的理論和實際技術指導價值（圖1）。主要有以下幾種證據來源形式。
圖1
多源證據體的構建
3.1 研究證據
臨床實踐指南中的研究證據主要包括RCT、隊列研究、病例-對照研究、病例系列/病例報告及上述研究類型相應的二次研究如系統評價、Meta分析。這些研究可以為不同的推薦意見影響因素如療效、安全性、衛生經濟性、價值觀與偏好、健康公平性、可行性證據、可接受性等和干預方案操作細節提供研究證據[20]。臨床實踐指南中對于研究證據的研究和評價相對較為成熟和深入，在指南制訂的各個階段，尤其是證據到推薦意見形成階段，對于研究證據的依賴性較大，主要以研究證據作為優先且最主要的證據參考，在研究證據不足的情況下可酌情考慮其他證據來源形式。
臨床實踐指南制訂中療效與安全性證據是關鍵的證據因素，RCT證據作為金標準成為多數推薦意見影響因素的優先選擇，但是存在的局限性是忽視指南臨床問題更廣泛的相關信息，例如可行性、可接受性或推薦意見干預方案操作細節等，推薦意見影響因素及實施細節同樣非常重要，但是由于試驗倫理問題、無法進行臨床試驗等原因時常缺乏直接的研究證據，需要其他證據來源支撐。不同推薦意見影響因素回答臨床問題所對應的推薦意見的不同方面，這樣才能提高其“落地性”，唯“研究證據”論所形成的決策會導致推薦意見的臨床適用性和覆蓋性變差。
3.2 古籍證據
中醫學在發展及臨床實踐過程中有其獨特的思維模式和診療特色。循證醫學的發展強調了研究證據對推薦意見的支撐，并不完全符合中醫臨床實踐的特點。中醫古籍作為承載中醫藥特色的證據能較好地在循證基礎上適應學科特點和優勢[21-22]。古籍證據主要分為三種類型：醫案型、醫理型、醫案醫理結合型。醫案型主要是對于醫案的記載，醫理型僅有對疾病的理論探討，而醫案醫理結合型是記錄醫案的同時闡述了醫案相關的醫理。我們認為第三種古籍證據對推薦意見的證據支撐效用要稍高于另外兩種形式。
一方面，古籍證據尤其是醫案相關類似于病例系列或病例報告，在證據不足時可作為一種補充性證據進行呈現；另一方面，對于中醫特色性較強的推薦意見尤其是推薦意見下的中醫干預方案及其實施細節需要考慮中醫古籍證據。例如中醫診療過程中涉及辨證論治、處方加減、劑量、療程等，研究證據尤其是RCT有時并不適用，而古籍證據中蘊含了豐富且有臨床價值的信息，其更能體現中醫的決策依據。
目前關于古籍證據的挖掘、證據匯總及證據評價、分級的研究仍在探索中[23-24]，雖然不同研究角度未達成共識，但我們堅信古籍證據的納入對中醫藥臨床實踐指南的制訂利大于弊。
3.3 專家經驗性證據
在中醫藥領域的臨床實踐具有較強的經驗依賴性，尤其是對具有一定資歷的醫生如名老中醫診療思維和技術的依賴，這種學科特點使得臨床醫生的經驗和實踐技能具有特殊價值[25-26]，但是臨床經驗嚴格意義上不能算作一種證據形式，主觀性強是其主要的方法學限制，如何將經驗轉化為證據，不失中醫藥臨床內涵的同時為指南制訂提供有效的循證證據需要方法學技術支持，而專家經驗性證據為此提供了解決方案，作為一種新的證據來源形式通過收集客觀的觀察結果將專家的經驗通過數據化的形式變為結構化的證據，其本質是一種標準化、客觀化的意見性證據、觀點性證據、認識性證據[27-31]。
專家經驗性證據可分為醫院經驗性證據、小組經驗性證據和個體經驗性證據三種形式，其中醫院經驗性證據可借助于醫院病歷系統收集臨床醫生的診療數據作為專家經驗性證據的一種形式；小組經驗性證據一般多用于指南制訂共識專家組；個體經驗性證據指的是專家作為獨立個體所提供的證據，多用于罕見病領域。在循證指南制訂中，我們認為醫院經驗性證據形式由于樣本量大、數據真實性更高而優先于小組經驗性證據和個體經驗性證據。
專家經驗性證據通過對臨床醫生實際診療信息的數據化、結構化和客觀化收集為指南推薦意見提供證據支撐，在證據不足或作為唯一證據來源的證據狀態下，可為專家決策提供支持。
3.4 專家意見
較多的組織機構將專家意見界定為質量極低的證據[32-33]，其雖包含了專家專業性知識，但意見性和主觀推斷性使得專家意見容易偏離臨床實踐的真實結果，在臨床實踐指南中的應用有一定限制。專家意見目前主要用于健康公平性、可行性、可接受性、干預方案操作細節如劑量、療程等嚴重缺乏研究證據的維度。當研究證據、古籍證據以及專家經驗性證據不足以支撐推薦意見形成時，可系統透明地納入專家意見作為一種補充性證據、為其他證據提供背景信息或可根據其他證據做出定性判斷等，輔助共識組推薦意見的決策達成。
對專家意見的使用要注意對專家的利益沖突尤其是學術利益沖突進行較為嚴格地把控，共識組構建也要有一定的技術支持，并且使用專家意見的原因、形式和在推薦意見中使用的優勢和局限性等需要透明地解釋和呈現。
3.5 研究建議
在循證臨床實踐指南制訂中，研究建議算是一種特殊的證據來源形式。在指南制訂的不同階段，通過文獻檢索會發現某些視角層次如臨床問題層面處于證據不足狀態，指南制訂組會根據證據不足的具體情況確定未來需要優先研究的建議，而此種建議的產生并不僅局限于推薦意見形成環節，還可存在于主題優先性選擇、范圍界定、證據綜合等環節[34-35]。
需要注意的是研究建議本質是對證據狀態不“豐實”的認識和呈現，前一個制訂階段的研究建議可作為后一制訂階段中對于證據狀態的參考。最終各個階段的研究建議的歸納可總覽指南制訂全程的證據狀態，為后續臨床研究和指南制訂及更新提供證據參考。
4 多源證據體的證據邏輯
臨床實踐指南的制訂過程是一個以證據為邏輯主線的“臨床驅動-問題導向-推薦形成-實踐指導”的多源證據體構建過程。包括確定多源證據體邏輯、梳理多源證據體狀態、優化多源證據體結構、形成多源證據體證據圖譜幾個步驟。
4.1 確定多源證據體邏輯
推薦意見的形成需要考慮多影響因素及操作細節，對它們的考量均是通過各種證據，不同影響因素及操作細節的最佳證據類型并不完全相同，因此循證臨床實踐指南的制訂不能唯研究證據論，應當“量體裁衣”，多層次、多情景、適應性地考慮不同推薦意見影響因素及操作細節從而選擇目前最佳且足夠的證據。每部指南的證據邏輯演繹并不相同，不同情景下會存在不同的多源證據體的組合形式，多源證據體邏輯演繹主要分為以下三個層面：
從指南整體層面，首先，需初步確定指南制訂過程中可能需要多源證據體中哪幾種分類的證據，如非中醫藥指南，則可能不需要古籍證據；其次，需要事先確定不同來源證據納入的優先性原則，如優先納入研究證據，研究證據不足時納入其他來源的證據；再者，不同證據狀態對形成的推薦意見類型的影響的界定，例如證據不足時堅持形成正式推薦還是形成共識性意見或其他推薦意見形式。
從臨床問題層面，需確定納入的推薦意見影響因素數量及影響因素間的權重。不同影響因素的證據對推薦意見的影響程度并不相同，療效性證據和安全性證據對推薦意見影響較大，其他影響因素的證據如可行性、可接受性、健康公平性等影響相對較小，雖然各影響因素的證據都需要考慮，但此時應有不同的權重考量。一般情況下，療效性證據、安全性證據以及衛生經濟學證據作為推薦意見證據支撐的主體，其他影響因素的證據可作為推薦意見證據支撐的輔助，但是對于不同的臨床問題，可能會有不同的情景，例如，部分臨床問題干預措施的可行性方面對推薦意見影響較大需要重點考慮，此時可行性相關的證據可加入到推薦意見證據支撐的主體中，其他類型證據仍作為證據支撐的輔助。
從推薦意見影響因素及干預方案操作細節層面，應確定每種影響因素及操作細節所需納入證據類型的優先順序及范圍。例如對于療效性證據，優先納入RCT證據，若RCT證據缺乏則納入隊列研究或其他研究設計類型的證據，關于范圍可界定只納入RCT和/或隊列研究，其他不納入，或研究證據不足時則納入專家經驗性證據或采用專家意見等。納入的證據類型優先次序及證據的范圍界定由指南制訂組根據具體情況界定。
4.2 梳理多源證據體狀態
循證臨床實踐指南多源證據體證據邏輯確定之后，需要通過文獻檢索、證據綜合等描繪出多源證據體的“證據狀態”，即指南整體、臨床問題、推薦意見影響因素及干預方案操作細節各自所呈現的證據來源、證據類型、證據數量多寡、證據質量高低的概況，為后續指南多源證據體優化及運用奠定基礎。
4.3 優化多源證據體結構
根據確定的“證據邏輯”和“證據狀態”，結合文獻檢索和證據綜合的結果，對“證據狀態”進行進一步的優化和完善。例如根據事先確定的證據邏輯，對于缺乏研究證據的資源利用維度，可通過調研、訪談等其他形式的證據支持推薦決策，并形成相應的研究建議。否則只依據專家經驗進行小組共識主觀性強、過程透明度差，很容易導致決策時對此重要影響因素的不重視，推薦意見臨床適用性受到不良影響。
4.4 形成多源證據體證據圖譜
在循證中醫藥臨床實踐指南制訂過程中，多源證據體可全方位融入，在不同階段有不同的證據收集、優化和運用方式，并可產生不同范圍的研究建議。最終對指南整個過程證據狀態的匯總呈現可形成某部指南的多源證據體證據圖譜，證據圖譜中可顯示本部指南各個方面（如臨床問題、推薦意見影響因素、干預細節）的證據來源及證據豐滿度，為后續指南的更新及制訂、臨床研究提供參考。
5 討論
本文通過課題組前期參與指南制訂的經驗和方法學探索及對目前循證臨床實踐指南制訂中證據狀態的解析，并結合70部指南指導手冊中對證據不足的界定和對推薦意見等多角度影響的文獻梳理結果，提出中醫藥指南制訂需要構建多源證據體，并從證據體來源的介紹以及證據體邏輯的演繹過程角度闡釋了其構建和運用的獨特學科優勢和必要性，提高指南制訂的證據效用，為推薦意見形成提供更為全面、有效的決策信息，從而提高指南制訂的質量。需要強調的是，我們同之前的研究一樣，當多種證據同時存在時，高度重視對于高質量證據的優先納入[36-37]。
目前國內外關于支撐指南推薦意見形成的證據體的研究頗多，但多數研究關注集中于研究證據、古籍證據、專家經驗性證據等單一類別的方法學研究[38-39]，或者針對研究證據中不同研究設計類型的進一步細化探索[40-41]，尚未發現對循證臨床實踐指南制訂中證據體的綜合研究。
多層次、多情景的多源證據體構建和綜合運用對中醫藥循證臨床實踐指南制訂的質量和透明度具有重要指導意義和學科價值，但本文并未詳細探討多源證據體中每一類證據來源形式的收集、檢索、綜合、評價及優先性選擇納入的具體技術細節。未對不同證據體之間存在的多種關系如相互矛盾、互補、重疊等進行更深入區分和討論，另外將多源證據體的各種證據呈現給共識專家組，專家面對如此繁復的證據需要一定的時間、精力，因此對于推薦意見形成階段共識技術的要求較高，以上方法學難點和局限均需未來進一步研討。
我們相信中醫藥循證臨床實踐指南制訂中多源證據體的構建和運用具有重要意義。證據來源多樣性、推薦意見影響因素及干預方案操作細節多維性、證據組合辯證性以及證據運用多階段性使得多源證據體理論和實際技術均具有靈活、科學、適應性強的特點，未來我們需要制訂相應的方法學指導工具或清單進行進一步的深化和規范，并通過實例的形式進行實施和完善，為中醫藥臨床實踐指南的制訂提供堅實的方法學基礎和指導。
