2022年6月，美國脂質學會發布《NLA 2022降低他汀類藥物不耐受患者ASCVD風險的新定義和關鍵考慮因素》，提供了他汀類藥物不耐受的最新定義、可改變因素以及治療策略。該指南指出，針對他汀類藥物不耐受，首先調整他汀類藥物的用藥方案（減少劑量、換用其他的他汀類藥物、減少用藥頻次），若患者仍不能耐受，則考慮使用非他汀藥物降低患者ASCVD風險。本文通過對該指南進行解讀，幫助臨床醫生和研究人員積極識別、管理和干預他汀類藥物不耐受綜合征。
引用本文： 吳洋, 李天力, 李柏辰, 王靜, 韓文博, 王顯. 《NLA 2022降低他汀類藥物不耐受患者ASCVD風險的新定義和關鍵考慮因素》解讀. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(9): 999-1004. doi: 10.7507/1672-2531.202302038 復制
在全球范圍內，動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）具有高發病率和高死亡率。已有證據顯示，他汀類藥物可顯著降低血液循環中致動脈粥樣硬化脂蛋白水平，從而降低ASCVD風險[1-3]。有研究指出，心血管不良事件的發生與間斷口服他汀類藥物及他汀類藥物的依從性差相關[4-5]。雖然他汀類藥物普遍耐受性良好，但在臨床實踐中，他汀類藥物不耐受情況也比較常見，并成為停藥或者調整他汀類藥物治療的主要原因[6-7]。因此，識別他汀藥物的不耐受，從而預防他汀類藥物停藥，以及提醒臨床醫生可通過非他汀類藥物實現治療目標，具有重要的臨床意義[8]。
2022年6月，美國脂質學會更新了其《NLA 2014降低他汀類藥物不耐受患者ASCVD風險的新定義和關鍵考慮因素》[8]（以下簡稱“2014年指南”），發布了《NLA 2022降低他汀類藥物不耐受患者ASCVD風險的新定義和關鍵考慮因素》[9]（以下簡稱“2022年指南”）。與2014年指南相比，2022年指南擴大了他汀藥物不耐受患者的適用人群，更加強調對低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL?C）水平的嚴格控制，非他汀類藥物的推薦等級得到進一步提升。
2022年指南相較于2014年指南，不僅更加規范嚴謹，而且在疾病預防、診斷、治療等方面也更加詳細，其可為臨床醫生提供更為全面和科學的治療參考，從而提高治療效果及降低心血管不良事件發生率。目前我國尚無針對他汀類藥物不耐受患者的相應指南或共識，本文旨在對2022年指南進行解讀，幫助國內心血管專業的臨床醫生更快地識別和干預他汀類藥物不耐受和提高患者治療效果，從而降低ASCVD風險。本指南解讀參照指南解讀類文獻報告規范[10]。
1 血脂異常的治療
LDL-C是一種重要的致病性危險因素，與ASCVD密切相關。因此，降低LDL?C是防治ASCVD的首要干預靶點。除此之外，非高密度脂蛋白膽固醇（non-high density lipoprotein-cholesterol，Non-HDL-C），包括LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（very low?density lipoprotein，VLDL-C），也可用于評估心血管事件風險[2,11]，是降脂治療的次要干預靶點。
根據2022年指南，血脂異常管理的基礎是改變生活方式，藥物治療包括他汀類藥物和非他汀類藥物，其中他汀類藥物為初始治療，非他汀類藥物作為他汀類藥物的輔助手段或替代方案。改變生活方式可在生命早期進行，其費用低且風險小，主要包括健康的飲食模式、添加飲食劑、規律運動、減重和戒煙[1,3]。由于他汀類藥物在減少心血管不良事件及降低ASCVD風險方面，擁有最多隨機對照試驗的證據[1]，因此，他汀類藥物是治療血脂異常患者的基石。
2 他汀不耐受
2.1 定義及分類
2022年指南中他汀類藥物不耐受的定義：與他汀類藥物治療相關的一種或多種不良反應，這些反應隨著劑量減少或停藥而減少或消失，其至少需要嘗試使用2種他汀類藥物，其中至少1種應該使用獲批的最低日劑量。此外，指南將他汀類藥物不耐受分為兩類：完全不耐受和部分不耐受。完全不耐受是指不能耐受任何劑量或任何方案的他汀，值得注意的是，因為完全不耐受他汀類藥物的情況并不常見（<5%的患者）。因此，在可行的情況下應采用多種策略來嘗試確定一種可耐受他汀類藥物的治療方案，該方案可能涉及藥物種類、劑量、給藥方案的變化。而部分不耐受指不能耐受達到特定治療目標所需的他汀類藥物劑量，其經減量、換用其他的他汀類藥物等干預措施后，這種癥狀可以改善。
2.2 流行病學
根據多項臨床試驗和系統評價的研究結果，由于研究人群的特征有所不同，所以他汀類藥物不耐受（部分或完全）的患病率約為5%～30%[12-16]。此外，研究還表明干預性臨床試驗可能會低估他汀類藥物不耐受在人群中的患病率，而觀察性隊列研究則可以更準確地評估患者的實際情況。對他汀類藥物相關不良事件的認識和管理至關重要，目前臨床上大多數感知到的不良事件并非是由他汀類藥物引起，其可能與將一些癥狀錯誤的歸因以及“反安慰劑效應”相關。
“反安慰劑效應”是他汀類藥物不耐受的重要因素，它是指如果患者對某種藥物副作用的預期過強，可能就會發生這種副作用，然而，這種效應并沒有降低這些癥狀的臨床相關性，會出現“反安慰劑”效應（患者預期傷害導致感知副作用）的可能性[17-18]。無論因果關系如何（即藥理學或“反安慰劑效應”），都應在出現他汀類藥物相關不良反應的患者中采取相應策略以降低ASCVD風險。
2.3 臨床表現
2022年指南強調，他汀不耐受是一種臨床綜合征，包括與多器官系統相關的各種癥狀和體征，其最常見的是骨骼肌相關癥狀，包括不同程度的肌痛、痙攣、疲勞或（和）無力。
通常情況下，他汀不耐受的肌肉癥狀，多不伴隨肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高[4]。與他汀類藥物治療相關的肌病，定義為無法解釋的肌肉疼痛或肌肉無力，且伴有CK大于10倍正常上限，其較為少見，年發生率約為1/10 000[4-5]。橫紋肌溶解癥則更為罕見，年發生率約為1/100 000，其可危及生命，但早期發現時通常可逆[4-5]。除了骨骼肌相關的癥狀，其他與他汀類藥物治療相關的癥狀或體征包括轉氨酶升高、血糖惡化及罕見的意識障礙和記憶喪失[5]。
2.4 危險因素
多項臨床研究得出7個與他汀類藥物不耐受顯著相關的危險因素。在出現他汀類藥物不耐受的情況下，可考慮這些因素。但由于臨床研究中未細致收錄這些因素的所有細節，因此對這些危險因素的解釋應謹慎。
2022年指南中，他汀類藥物不耐受可考慮進行改變的危險因素包括：甲狀腺功能減退、糖尿病、肥胖、維生素D缺乏、飲酒、劇烈運動及有潛在相互作用的藥物。潛在相互作用的藥物包括吉非羅齊、蛋白酶抑制劑、胺碘酮、鈣通道阻滯劑、唑類抗真菌藥、大環內酯類、免疫抑制劑、秋水仙堿等。當患者存在上述因素時，可通過改善甲狀腺的功能、控制血糖、減重、戒酒、補充維生素D、避免劇烈運動及盡量避免同時使用胺碘酮、鈣通道阻滯劑等藥物，觀察一定時間內患者對于他汀類藥物的耐受情況。在某些情況下，糾正部分可逆風險因素可能會提高他汀類藥物的耐受性。
2.5 應對及處理
降低致動脈粥樣硬化脂蛋白濃度的主要方法包括以下8種：① 調整生活方式；② 他汀類藥物；③ 依折麥布（膽固醇吸收抑制劑）；④ PCSK9抑制劑［單克隆抗體和小干擾RNA（siRNA）］；⑤ 膽汁酸螯合劑；⑥ 貝培多酸（ATP檸檬酸裂解酶抑制劑）；⑦ 貝特類；⑧ 二十碳五烯酸乙酯。
當出現他汀類藥物不耐受，首先確定患者是否存在對于他汀類藥物的不良反應過度擔憂，若存在這種情況，醫生應詳細地解釋藥物的作用和潛在獲益，確保患者對于他汀類治療的益處有足夠了解，并通過長期監測患者的癥狀及相關指標，讓患者對治療更有信心。其次，對于疑似他汀類藥物不耐受的患者，臨床醫生應嘗試多種策略來確定可耐受的他汀類藥物方案。在尋找可耐受的他汀類藥物方案時，應考慮使用非他汀類治療，以減少致動脈粥樣硬化脂蛋白對于血管的危害。最后，對于完全不耐受、部分不耐受他汀類藥物的患者，在血脂控制不佳的情況下，可通過非他汀類藥物降低這些患者ASCVD的風險（表1）。
表1
2022年指南對于他汀類藥物不耐受患者ASCVD風險管理的建議
3 非他汀類藥物
2022年指南還著重介紹一些非他汀類藥物，在此探討這些藥物的調脂效果及改善患者ASCVD風險的情況。
3.1 依折麥布
依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑。單一療法時（10 mg/d），通常能將患者的LDL-C降低約15%～20%。若在他汀類藥物治療基礎上加用依折麥布，則可使LDL-C進一步降低20%～25%。
多項臨床試驗證實，他汀類藥物聯合依折麥布能降低ASCVD患者心血管事件的風險[19-22]，并與LDL-C降低程度呈正相關[23]。此外，日本進行的一項隨機對照試驗評估了單獨使用依折麥布對高齡（≥75歲）且無冠狀動脈病史患者ASCVD風險的治療效果，結果顯示，使用依折麥布可使主要復合結局的發生率降低34%[22]。
3.2 PCSK9抑制劑
PCSK9抑制劑目前有3種，包括2種單克隆抗體（依洛尤單抗和阿利西尤單抗）和一種siRNA藥物（英克西蘭單抗）。在他汀類藥物治療的基礎上，PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C水平達50%～60%[15-16,24]，同時可使脂蛋白a水平降低約20%～25%[25]。
已有多項臨床試驗證實，2種單克隆抗體均可降低心血管事件風險，相比之下，針對英克西蘭單抗降低心血管事件風險的試驗目前仍在進行中[15-16,26]。2種單克隆抗體的臨床試驗均在他汀類藥物治療基礎上納入ASCVD患者，結果發現在相對較短的2.2～2.8年中位隨訪期內，2種單克隆抗體使主要不良心血管事件風險減少了15%（P<0.001）。
3.3 膽汁酸螯合劑
膽汁酸螯合劑包括考來烯胺、考來替泊和考來維侖，在最大日劑量下可以將LDL-C降低13%～25%[1]。此外，考來維侖還可以降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，因此被批準用于2型糖尿病的治療。有關膽汁酸螯合劑改善心血管結局的臨床試驗數據較少，LRC-CPPT試驗是其中之一。
3.4 貝培多酸
貝培多酸是一種ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，其可作為單一藥物與依折麥布聯合使用。在貝培多酸的臨床試驗中，貝培多酸（180 mg/d）聯合依折麥布（10 mg/d）可使LDL-C降低38%，是否接受他汀類藥物的治療，對于試驗結果無顯著的影響[27]。然而，目前尚無貝培多酸改善心血管結局的臨床試驗數據。
3.5 貝特類藥物
貝特類藥物是一種過氧化物酶增殖體激活受體α的激動劑（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α），包括非諾貝酸、非諾貝特和吉非貝齊。貝特類藥物可降低Non-HDL-C，盡管在不同表型的患者中，對于LDL-C和VLDL-C的降低程度可能存在差異。在單一的高膽固醇血癥患者中，貝特類藥物可使LDL-C降低20%；在混合型高脂血癥患者中，其可將LDL-C降低5%～15%，TG降低25%～35%。對于更嚴重的高甘油三酯血癥（≥300 mg/dL）的患者，TG可降低高達45%～55%，而此類患者的LDL-C可能升高。
幾項大規模隨機對照試驗評估了貝特類藥物對ASCVD的療效，評估結果存在差異[28-33]。其中一項研究新型選擇性貝特類藥物對糖尿病患者的血脂、心血管事件的影響，因獲益不顯著被提前終止[34]。
3.6 小結
在《2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk》的推薦意見基礎上[3]，結合2022年指南，降低LDL-C藥物除了他汀類藥物，推薦級別最高的藥物為依折麥布和PCSK9抑制劑，其次為膽汁酸螯合劑、貝培多酸及貝特類藥物。已有臨床試驗證實，依折麥布、依洛尤單抗、阿利西尤單抗均能有效降低心血管事件風險。然而，目前依折麥布、PCSK9抑制劑的臨床試驗大多在他汀治療的基礎上進行，如今尚無PCSK9抑制劑單藥減少心血管事件風險的臨床試驗。針對血脂異常的患者，膽汁酸螯合劑及貝培多酸主要用于降低LDL-C，由于它們改善心血管結局的臨床試驗數據較少，因此在臨床上使用范圍較為局限。此外，貝特類藥物主要用于降低高甘油三酯血癥，但它對患者ASCVD的療效仍需進一步研究。
4 PCSK9抑制劑的應用
隨著PCSK9抑制劑研究結果的不斷深入，PCSK9抑制劑已形成了一個完整的閉環，包括臨床療效、作用機制以及改善預后等方面，即降低LDL-C水平，穩定逆轉冠脈斑塊和降低心血管事件的發生率。
4.1 臨床療效
在臨床療效方面，PCSK9抑制劑的2種單克隆抗體能在他汀基礎上降低LDL-C約60%。2023年中國血脂管理指南建議[35]，PCSK9抑制劑主要應用于以下3種情況：① 中等強度他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑制劑LDL-C仍不能達標者，聯合PCSK9抑制劑（I，A）；② 針對超高危患者，基線LDL-C較高，可考慮直接采用他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑（IIa，A）；③ 家族性高膽固醇血癥患者應根據LDL?C達標需求和個體耐受情況，選擇單藥或聯合降LDL?C藥物，包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑等（I，A）。
4.2 作用機制
在作用機制方面，GLAGOV研究[36]、HUYGENS研究[37]以及PACMAN-AMI[38]研究均進行了深入地探索。GLAGOV研究納入968例冠心病患者，在他汀基礎上聯合依洛尤單抗，與安慰劑相比，動脈粥樣硬化體積百分比較基線下降0.95%（P<0.001），其首次驗證了PCSK9抑制劑在逆轉斑塊中的療效。HUYGENS研究顯示，在非ST段抬高型心肌梗死患者中，與單用他汀相比，他汀基礎上加用依洛尤單抗可增加冠狀動脈血管內易損斑塊的最小纖維帽厚度。PACMAN-AMI研究通過評估在他汀基礎上，急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）患者使用阿利西尤單抗與安慰劑在逆轉和穩定斑塊方面的作用，研究顯示，阿利西尤單抗可顯著逆轉冠狀動脈粥樣硬化斑塊。
以上3個研究均顯示，針對冠心病，尤其是ACS患者，PCSK9抑制劑具有逆轉和穩定斑塊的療效，且穩斑逆斑的療效與治療后LDL-C的水平密切相關。
4.3 改善預后
在改善預后方面，已有FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究驗證，PCSK9抑制劑在ASCVD患者二級預防中發揮著重要作用[15-16]。2017年FOURIER研究發現針對各年齡分層的ASCVD患者，依洛尤單抗均可顯著降低LDL-C約54%～59%，同時降低了心血管事件的風險。2018年的ODYSSEY OUTCOMES研究顯示，膽固醇水平偏高的ACS患者，在高強度他汀基礎上使用阿利西尤單抗可使MACE發生風險降低15%，尤其是對膽固醇水平偏高的患者獲益尤為明顯。
綜上所述，隨著PCSK9抑制劑臨床應用經驗的積累，相關研究數據逐步完善，其廣泛應用于ASCVD患者的血脂管理中。然而，PCSK9抑制劑在中國的使用時間尚短，其長期使用的安全性仍需進一步的臨床試驗驗證。
4.4 不良反應及應對
PCSK9抑制劑常見的不良反應包括注射部位反應、鼻咽炎、肌肉痛或肌肉無力、神經認知障礙等，注射部位反應可能表現為紅腫、腫脹、疼痛、硬結、瘙癢、水皰、糜爛、破損或色素沉著等癥狀[15-16,39]。基于真實世界數據的研究表明，相對于其他藥物，PCSK9抑制劑不良反應較輕[40]。在臨床應用中，臨床醫生需要加強對患者的監測，特別注意用藥部位病變和各項檢查指標的異常變化。針對出院患者，臨床醫生可向其提供自我觀察注射部位的方法，進一步降低注射部位的不良反應，并長期隨訪患者，持續關注肌肉痛或肌肉無力等不良反應的發生情況，從而盡早發現不良反應并進行干預。
5 討論
5.1 研究意義
他汀類藥物能降低ASCVD患者的主要心血管事件，且安全性良好。此外，他汀類藥物除了調節血脂以外，還具有穩定動脈斑塊，改善血管內壁炎癥反應，改善內皮的功能。目前已知他汀類藥物的心血管獲益遠遠高于肌肉癥狀的輕微風險，因此在臨床上被廣泛使用。然而，臨床發現仍有5%～30%的患者出現他汀類藥物不耐受，其最常見的是肌肉癥狀，但大多屬于輕微的肌痛，且主要發生在治療后的第一年。此外，“反安慰劑效應”降低了他汀類藥物的依從性和持久性，同時也增加了心血管不良事件的風險。
因此，在臨床上出現他汀類藥物不耐受，應考慮患者有無可改變的因素，特別需注意患者是否應用有潛在藥物相互作用的藥物。如在房顫患者中，胺碘酮作為恢復竇性心率的常用藥物，用藥期間其可能與他汀類藥物產生相互作用。根據不同的情況，可嘗試不同的他汀類藥物，例如針對肝功能異常的患者，可考慮使用瑞舒伐他汀或匹伐他汀。對于改善生活方式加之中等劑量的他汀類藥物治療仍無法達到治療目標的患者，可聯合非他汀類藥物的治療，從而降低患者ASCVD風險。
5.2 未來展望
ASCVD包括急性冠狀動脈綜合征、缺血性卒中、短暫性腦缺血發作、周圍血管病變。然而，2022年指南中臨床試驗的結局指標主要集中在觀察他汀類或者非他汀類藥物預防ASCVD患者的心血管事件風險，目前對于缺血性卒中、短暫性腦缺血發作、周圍血管病變的研究較少。因此，未來的研究應增加他汀類藥物對于腦血管疾病、周圍血管病變的研究，更好地指導這些疾病的臨床防治。
與此同時，血脂管理指南對于針對短暫性腦缺血發作及周圍血管病變中常見降脂問題的管理尚未給出明確建議。在未來的研究中，應進行大樣本、多中心臨床試驗研究，以更好地掌握各種類型ASCVD的發病機制和病理生理學特征，以及他汀類藥物在不同類型ASCVD中的實際效果，并制訂該領域的指南，提供更加全面和實用的指導方案，從而更好地幫助臨床醫師處理這類常見的臨床難題。
在全球范圍內，動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）具有高發病率和高死亡率。已有證據顯示，他汀類藥物可顯著降低血液循環中致動脈粥樣硬化脂蛋白水平，從而降低ASCVD風險[1-3]。有研究指出，心血管不良事件的發生與間斷口服他汀類藥物及他汀類藥物的依從性差相關[4-5]。雖然他汀類藥物普遍耐受性良好，但在臨床實踐中，他汀類藥物不耐受情況也比較常見，并成為停藥或者調整他汀類藥物治療的主要原因[6-7]。因此，識別他汀藥物的不耐受，從而預防他汀類藥物停藥，以及提醒臨床醫生可通過非他汀類藥物實現治療目標，具有重要的臨床意義[8]。
2022年6月，美國脂質學會更新了其《NLA 2014降低他汀類藥物不耐受患者ASCVD風險的新定義和關鍵考慮因素》[8]（以下簡稱“2014年指南”），發布了《NLA 2022降低他汀類藥物不耐受患者ASCVD風險的新定義和關鍵考慮因素》[9]（以下簡稱“2022年指南”）。與2014年指南相比，2022年指南擴大了他汀藥物不耐受患者的適用人群，更加強調對低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL?C）水平的嚴格控制，非他汀類藥物的推薦等級得到進一步提升。
2022年指南相較于2014年指南，不僅更加規范嚴謹，而且在疾病預防、診斷、治療等方面也更加詳細，其可為臨床醫生提供更為全面和科學的治療參考，從而提高治療效果及降低心血管不良事件發生率。目前我國尚無針對他汀類藥物不耐受患者的相應指南或共識，本文旨在對2022年指南進行解讀，幫助國內心血管專業的臨床醫生更快地識別和干預他汀類藥物不耐受和提高患者治療效果，從而降低ASCVD風險。本指南解讀參照指南解讀類文獻報告規范[10]。
1 血脂異常的治療
LDL-C是一種重要的致病性危險因素，與ASCVD密切相關。因此，降低LDL?C是防治ASCVD的首要干預靶點。除此之外，非高密度脂蛋白膽固醇（non-high density lipoprotein-cholesterol，Non-HDL-C），包括LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（very low?density lipoprotein，VLDL-C），也可用于評估心血管事件風險[2,11]，是降脂治療的次要干預靶點。
根據2022年指南，血脂異常管理的基礎是改變生活方式，藥物治療包括他汀類藥物和非他汀類藥物，其中他汀類藥物為初始治療，非他汀類藥物作為他汀類藥物的輔助手段或替代方案。改變生活方式可在生命早期進行，其費用低且風險小，主要包括健康的飲食模式、添加飲食劑、規律運動、減重和戒煙[1,3]。由于他汀類藥物在減少心血管不良事件及降低ASCVD風險方面，擁有最多隨機對照試驗的證據[1]，因此，他汀類藥物是治療血脂異常患者的基石。
2 他汀不耐受
2.1 定義及分類
2022年指南中他汀類藥物不耐受的定義：與他汀類藥物治療相關的一種或多種不良反應，這些反應隨著劑量減少或停藥而減少或消失，其至少需要嘗試使用2種他汀類藥物，其中至少1種應該使用獲批的最低日劑量。此外，指南將他汀類藥物不耐受分為兩類：完全不耐受和部分不耐受。完全不耐受是指不能耐受任何劑量或任何方案的他汀，值得注意的是，因為完全不耐受他汀類藥物的情況并不常見（<5%的患者）。因此，在可行的情況下應采用多種策略來嘗試確定一種可耐受他汀類藥物的治療方案，該方案可能涉及藥物種類、劑量、給藥方案的變化。而部分不耐受指不能耐受達到特定治療目標所需的他汀類藥物劑量，其經減量、換用其他的他汀類藥物等干預措施后，這種癥狀可以改善。
2.2 流行病學
根據多項臨床試驗和系統評價的研究結果，由于研究人群的特征有所不同，所以他汀類藥物不耐受（部分或完全）的患病率約為5%～30%[12-16]。此外，研究還表明干預性臨床試驗可能會低估他汀類藥物不耐受在人群中的患病率，而觀察性隊列研究則可以更準確地評估患者的實際情況。對他汀類藥物相關不良事件的認識和管理至關重要，目前臨床上大多數感知到的不良事件并非是由他汀類藥物引起，其可能與將一些癥狀錯誤的歸因以及“反安慰劑效應”相關。
“反安慰劑效應”是他汀類藥物不耐受的重要因素，它是指如果患者對某種藥物副作用的預期過強，可能就會發生這種副作用，然而，這種效應并沒有降低這些癥狀的臨床相關性，會出現“反安慰劑”效應（患者預期傷害導致感知副作用）的可能性[17-18]。無論因果關系如何（即藥理學或“反安慰劑效應”），都應在出現他汀類藥物相關不良反應的患者中采取相應策略以降低ASCVD風險。
2.3 臨床表現
2022年指南強調，他汀不耐受是一種臨床綜合征，包括與多器官系統相關的各種癥狀和體征，其最常見的是骨骼肌相關癥狀，包括不同程度的肌痛、痙攣、疲勞或（和）無力。
通常情況下，他汀不耐受的肌肉癥狀，多不伴隨肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高[4]。與他汀類藥物治療相關的肌病，定義為無法解釋的肌肉疼痛或肌肉無力，且伴有CK大于10倍正常上限，其較為少見，年發生率約為1/10 000[4-5]。橫紋肌溶解癥則更為罕見，年發生率約為1/100 000，其可危及生命，但早期發現時通常可逆[4-5]。除了骨骼肌相關的癥狀，其他與他汀類藥物治療相關的癥狀或體征包括轉氨酶升高、血糖惡化及罕見的意識障礙和記憶喪失[5]。
2.4 危險因素
多項臨床研究得出7個與他汀類藥物不耐受顯著相關的危險因素。在出現他汀類藥物不耐受的情況下，可考慮這些因素。但由于臨床研究中未細致收錄這些因素的所有細節，因此對這些危險因素的解釋應謹慎。
2022年指南中，他汀類藥物不耐受可考慮進行改變的危險因素包括：甲狀腺功能減退、糖尿病、肥胖、維生素D缺乏、飲酒、劇烈運動及有潛在相互作用的藥物。潛在相互作用的藥物包括吉非羅齊、蛋白酶抑制劑、胺碘酮、鈣通道阻滯劑、唑類抗真菌藥、大環內酯類、免疫抑制劑、秋水仙堿等。當患者存在上述因素時，可通過改善甲狀腺的功能、控制血糖、減重、戒酒、補充維生素D、避免劇烈運動及盡量避免同時使用胺碘酮、鈣通道阻滯劑等藥物，觀察一定時間內患者對于他汀類藥物的耐受情況。在某些情況下，糾正部分可逆風險因素可能會提高他汀類藥物的耐受性。
2.5 應對及處理
降低致動脈粥樣硬化脂蛋白濃度的主要方法包括以下8種：① 調整生活方式；② 他汀類藥物；③ 依折麥布（膽固醇吸收抑制劑）；④ PCSK9抑制劑［單克隆抗體和小干擾RNA（siRNA）］；⑤ 膽汁酸螯合劑；⑥ 貝培多酸（ATP檸檬酸裂解酶抑制劑）；⑦ 貝特類；⑧ 二十碳五烯酸乙酯。
當出現他汀類藥物不耐受，首先確定患者是否存在對于他汀類藥物的不良反應過度擔憂，若存在這種情況，醫生應詳細地解釋藥物的作用和潛在獲益，確保患者對于他汀類治療的益處有足夠了解，并通過長期監測患者的癥狀及相關指標，讓患者對治療更有信心。其次，對于疑似他汀類藥物不耐受的患者，臨床醫生應嘗試多種策略來確定可耐受的他汀類藥物方案。在尋找可耐受的他汀類藥物方案時，應考慮使用非他汀類治療，以減少致動脈粥樣硬化脂蛋白對于血管的危害。最后，對于完全不耐受、部分不耐受他汀類藥物的患者，在血脂控制不佳的情況下，可通過非他汀類藥物降低這些患者ASCVD的風險（表1）。
表1
2022年指南對于他汀類藥物不耐受患者ASCVD風險管理的建議
3 非他汀類藥物
2022年指南還著重介紹一些非他汀類藥物，在此探討這些藥物的調脂效果及改善患者ASCVD風險的情況。
3.1 依折麥布
依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑。單一療法時（10 mg/d），通常能將患者的LDL-C降低約15%～20%。若在他汀類藥物治療基礎上加用依折麥布，則可使LDL-C進一步降低20%～25%。
多項臨床試驗證實，他汀類藥物聯合依折麥布能降低ASCVD患者心血管事件的風險[19-22]，并與LDL-C降低程度呈正相關[23]。此外，日本進行的一項隨機對照試驗評估了單獨使用依折麥布對高齡（≥75歲）且無冠狀動脈病史患者ASCVD風險的治療效果，結果顯示，使用依折麥布可使主要復合結局的發生率降低34%[22]。
3.2 PCSK9抑制劑
PCSK9抑制劑目前有3種，包括2種單克隆抗體（依洛尤單抗和阿利西尤單抗）和一種siRNA藥物（英克西蘭單抗）。在他汀類藥物治療的基礎上，PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C水平達50%～60%[15-16,24]，同時可使脂蛋白a水平降低約20%～25%[25]。
已有多項臨床試驗證實，2種單克隆抗體均可降低心血管事件風險，相比之下，針對英克西蘭單抗降低心血管事件風險的試驗目前仍在進行中[15-16,26]。2種單克隆抗體的臨床試驗均在他汀類藥物治療基礎上納入ASCVD患者，結果發現在相對較短的2.2～2.8年中位隨訪期內，2種單克隆抗體使主要不良心血管事件風險減少了15%（P<0.001）。
3.3 膽汁酸螯合劑
膽汁酸螯合劑包括考來烯胺、考來替泊和考來維侖，在最大日劑量下可以將LDL-C降低13%～25%[1]。此外，考來維侖還可以降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，因此被批準用于2型糖尿病的治療。有關膽汁酸螯合劑改善心血管結局的臨床試驗數據較少，LRC-CPPT試驗是其中之一。
3.4 貝培多酸
貝培多酸是一種ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，其可作為單一藥物與依折麥布聯合使用。在貝培多酸的臨床試驗中，貝培多酸（180 mg/d）聯合依折麥布（10 mg/d）可使LDL-C降低38%，是否接受他汀類藥物的治療，對于試驗結果無顯著的影響[27]。然而，目前尚無貝培多酸改善心血管結局的臨床試驗數據。
3.5 貝特類藥物
貝特類藥物是一種過氧化物酶增殖體激活受體α的激動劑（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α），包括非諾貝酸、非諾貝特和吉非貝齊。貝特類藥物可降低Non-HDL-C，盡管在不同表型的患者中，對于LDL-C和VLDL-C的降低程度可能存在差異。在單一的高膽固醇血癥患者中，貝特類藥物可使LDL-C降低20%；在混合型高脂血癥患者中，其可將LDL-C降低5%～15%，TG降低25%～35%。對于更嚴重的高甘油三酯血癥（≥300 mg/dL）的患者，TG可降低高達45%～55%，而此類患者的LDL-C可能升高。
幾項大規模隨機對照試驗評估了貝特類藥物對ASCVD的療效，評估結果存在差異[28-33]。其中一項研究新型選擇性貝特類藥物對糖尿病患者的血脂、心血管事件的影響，因獲益不顯著被提前終止[34]。
3.6 小結
在《2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk》的推薦意見基礎上[3]，結合2022年指南，降低LDL-C藥物除了他汀類藥物，推薦級別最高的藥物為依折麥布和PCSK9抑制劑，其次為膽汁酸螯合劑、貝培多酸及貝特類藥物。已有臨床試驗證實，依折麥布、依洛尤單抗、阿利西尤單抗均能有效降低心血管事件風險。然而，目前依折麥布、PCSK9抑制劑的臨床試驗大多在他汀治療的基礎上進行，如今尚無PCSK9抑制劑單藥減少心血管事件風險的臨床試驗。針對血脂異常的患者，膽汁酸螯合劑及貝培多酸主要用于降低LDL-C，由于它們改善心血管結局的臨床試驗數據較少，因此在臨床上使用范圍較為局限。此外，貝特類藥物主要用于降低高甘油三酯血癥，但它對患者ASCVD的療效仍需進一步研究。
4 PCSK9抑制劑的應用
隨著PCSK9抑制劑研究結果的不斷深入，PCSK9抑制劑已形成了一個完整的閉環，包括臨床療效、作用機制以及改善預后等方面，即降低LDL-C水平，穩定逆轉冠脈斑塊和降低心血管事件的發生率。
4.1 臨床療效
在臨床療效方面，PCSK9抑制劑的2種單克隆抗體能在他汀基礎上降低LDL-C約60%。2023年中國血脂管理指南建議[35]，PCSK9抑制劑主要應用于以下3種情況：① 中等強度他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑制劑LDL-C仍不能達標者，聯合PCSK9抑制劑（I，A）；② 針對超高危患者，基線LDL-C較高，可考慮直接采用他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑（IIa，A）；③ 家族性高膽固醇血癥患者應根據LDL?C達標需求和個體耐受情況，選擇單藥或聯合降LDL?C藥物，包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑等（I，A）。
4.2 作用機制
在作用機制方面，GLAGOV研究[36]、HUYGENS研究[37]以及PACMAN-AMI[38]研究均進行了深入地探索。GLAGOV研究納入968例冠心病患者，在他汀基礎上聯合依洛尤單抗，與安慰劑相比，動脈粥樣硬化體積百分比較基線下降0.95%（P<0.001），其首次驗證了PCSK9抑制劑在逆轉斑塊中的療效。HUYGENS研究顯示，在非ST段抬高型心肌梗死患者中，與單用他汀相比，他汀基礎上加用依洛尤單抗可增加冠狀動脈血管內易損斑塊的最小纖維帽厚度。PACMAN-AMI研究通過評估在他汀基礎上，急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）患者使用阿利西尤單抗與安慰劑在逆轉和穩定斑塊方面的作用，研究顯示，阿利西尤單抗可顯著逆轉冠狀動脈粥樣硬化斑塊。
以上3個研究均顯示，針對冠心病，尤其是ACS患者，PCSK9抑制劑具有逆轉和穩定斑塊的療效，且穩斑逆斑的療效與治療后LDL-C的水平密切相關。
4.3 改善預后
在改善預后方面，已有FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究驗證，PCSK9抑制劑在ASCVD患者二級預防中發揮著重要作用[15-16]。2017年FOURIER研究發現針對各年齡分層的ASCVD患者，依洛尤單抗均可顯著降低LDL-C約54%～59%，同時降低了心血管事件的風險。2018年的ODYSSEY OUTCOMES研究顯示，膽固醇水平偏高的ACS患者，在高強度他汀基礎上使用阿利西尤單抗可使MACE發生風險降低15%，尤其是對膽固醇水平偏高的患者獲益尤為明顯。
綜上所述，隨著PCSK9抑制劑臨床應用經驗的積累，相關研究數據逐步完善，其廣泛應用于ASCVD患者的血脂管理中。然而，PCSK9抑制劑在中國的使用時間尚短，其長期使用的安全性仍需進一步的臨床試驗驗證。
4.4 不良反應及應對
PCSK9抑制劑常見的不良反應包括注射部位反應、鼻咽炎、肌肉痛或肌肉無力、神經認知障礙等，注射部位反應可能表現為紅腫、腫脹、疼痛、硬結、瘙癢、水皰、糜爛、破損或色素沉著等癥狀[15-16,39]。基于真實世界數據的研究表明，相對于其他藥物，PCSK9抑制劑不良反應較輕[40]。在臨床應用中，臨床醫生需要加強對患者的監測，特別注意用藥部位病變和各項檢查指標的異常變化。針對出院患者，臨床醫生可向其提供自我觀察注射部位的方法，進一步降低注射部位的不良反應，并長期隨訪患者，持續關注肌肉痛或肌肉無力等不良反應的發生情況，從而盡早發現不良反應并進行干預。
5 討論
5.1 研究意義
他汀類藥物能降低ASCVD患者的主要心血管事件，且安全性良好。此外，他汀類藥物除了調節血脂以外，還具有穩定動脈斑塊，改善血管內壁炎癥反應，改善內皮的功能。目前已知他汀類藥物的心血管獲益遠遠高于肌肉癥狀的輕微風險，因此在臨床上被廣泛使用。然而，臨床發現仍有5%～30%的患者出現他汀類藥物不耐受，其最常見的是肌肉癥狀，但大多屬于輕微的肌痛，且主要發生在治療后的第一年。此外，“反安慰劑效應”降低了他汀類藥物的依從性和持久性，同時也增加了心血管不良事件的風險。
因此，在臨床上出現他汀類藥物不耐受，應考慮患者有無可改變的因素，特別需注意患者是否應用有潛在藥物相互作用的藥物。如在房顫患者中，胺碘酮作為恢復竇性心率的常用藥物，用藥期間其可能與他汀類藥物產生相互作用。根據不同的情況，可嘗試不同的他汀類藥物，例如針對肝功能異常的患者，可考慮使用瑞舒伐他汀或匹伐他汀。對于改善生活方式加之中等劑量的他汀類藥物治療仍無法達到治療目標的患者，可聯合非他汀類藥物的治療，從而降低患者ASCVD風險。
5.2 未來展望
ASCVD包括急性冠狀動脈綜合征、缺血性卒中、短暫性腦缺血發作、周圍血管病變。然而，2022年指南中臨床試驗的結局指標主要集中在觀察他汀類或者非他汀類藥物預防ASCVD患者的心血管事件風險，目前對于缺血性卒中、短暫性腦缺血發作、周圍血管病變的研究較少。因此，未來的研究應增加他汀類藥物對于腦血管疾病、周圍血管病變的研究，更好地指導這些疾病的臨床防治。
與此同時，血脂管理指南對于針對短暫性腦缺血發作及周圍血管病變中常見降脂問題的管理尚未給出明確建議。在未來的研究中，應進行大樣本、多中心臨床試驗研究，以更好地掌握各種類型ASCVD的發病機制和病理生理學特征，以及他汀類藥物在不同類型ASCVD中的實際效果，并制訂該領域的指南，提供更加全面和實用的指導方案，從而更好地幫助臨床醫師處理這類常見的臨床難題。
