引用本文： 梁士楚, 白彥琳, 張靜, 刁凱悅, 李靜, 馬敏, 黃鶴, 賀勇. 成功開通冠狀動脈慢性完全閉塞病變的冠狀動脈造影影像學影響因素的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(8): 908-915. doi: 10.7507/1672-2531.202301071 復制
冠狀動脈慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）是指冠狀動脈完全或接近完全閉塞，心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0級，且持續時間≥3個月[1]。CTO是冠心病的嚴重類型且并不罕見，據報道，CTO發病率在接受有創冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）的人群中約為12%～20%[2]。CTO的血運重建可給患者帶來多方面的獲益，如減輕心絞痛負荷、改善心肌重構[3]。目前血運重建的方式包括經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動脈旁路移植手術（coronary artery bypass graft surgery，CABG）。既往研究顯示，與最佳藥物治療相比，接受PCI治療的患者預后更佳[4]。此外，盡管無隨機對照試驗證明CTO-PCI顯著優于CTO-CABG，但基于CTO-PCI的微創性，CTO-PCI可作為血運重建的合理選擇之一[5]。
但CTO-PCI操作復雜、手術成功率低、術后并發癥高等原因導致其目前仍被看作冠狀動脈介入的難題[6]。ICA對CTO血管的評估尤為重要，不僅可評估CTO病變的復雜程度和成功率，還可預測CTO-PCI的預后風險[7]。既往研究通過比較CTO-PCI成功與失敗的臨床和造影特征構建評分，旨在評估CTO-PCI手術難度，預測手術成功率[7]，但目前尚無影響CTO-PCI影像特征的共識，且各個預測模型在外部驗證時穩定性欠佳[8]。本研究旨在系統評價成功開通CTO病變的ICA影像學影響因素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性或回顧性觀察性研究。
1.1.2 研究對象
明確診斷為CTO，并接受PCI治療的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 暴露因素
可能影響CTO-PCI效果的ICA影像學因素。
1.1.4 結局指標
① CTO-PCI成功率：即成功CTO-PCI占全部CTO-PCI的比例，其中成功CTO-PCI被定義為成功開通CTO并恢復冠狀動脈血流。即PCI術后TIMI 2至3級血流，且冠狀動脈殘留狹窄低于20%～50%；② 導絲在30分鐘內通過病變的成功率，本指標可反映CTO-PCI的手術難度。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表或無法獲取全文的文獻；③ 原始數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library，Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于CTO-PCI成功的ICA影像學影響因素研究，檢索時限均從建庫至2022年12月18日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：chronic total occlusion、chronic total coronary occlusion、CTO、percutaneous coronary intervention、PCI、prediction等；中文檢索詞包括：冠狀動脈慢性完全閉塞，經皮冠狀動脈介入治療等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、國家、CTO-PCI成功評估方式、CTO-PCI成功率以及ICA影像學因素等；② 研究對象的基本特征，包括年齡、性別、合并疾病等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用荷蘭MOOSE工具[8]評價納入觀察性研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻3 317篇，包括PubMed（n=682）、EMbase（n=1 316）、Cochrane Library（n=114）、Web of Science（n=624）、CBM（n=225）、WanFang Data（n=122）和CNKI（n=234）。經逐層篩選后，最終納入36個研究[9-44]，其中包括19個回顧性[9-13,18,22,25,27-30,33-37-39,41-42,44]和17個前瞻性[14-17,19-21,23-24,26,31-32,34-36,40,43]研究。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
共30個研究[10,12-27,29-39,42,44-45]描述了影響CTO-PCI成功的ICA影像學因素，6個研究[9,11,28-29,41,43]描述了影響導絲30分鐘內成功通過病變的影像學因素，納入研究的基本特征見表1。在偏倚風險評價中，3項研究[10,17,19]未明確指出CTO病變的持續時間，1項研究[13]未清晰定義結局，所有研究均獨立評估結局參數，大部分研究識別了重要的混雜因素，僅少數研究有足夠長時間的隨訪（表2）。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 影響CTO-PCI成功的ICA影像學因素
納入分析的預測指標共11項，包括鈣化、嚴重鈣化、閉塞長度≥20 mm、鈍性頭端、病變迂曲>45°、開口處病變、多支血管病變、橋側支、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側支循環、J-CTO評分≥3分。Meta分析結果表明，影響CTO-PCI成功相關因素包括鈣化、閉塞長度≥20 mm、病變迂曲>45°、鈍性頭端、開口處病變、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側枝循環和J-CTO評分≥3分（表3）。
表3
影響CTO-PCI成功相關因素Meta分析結果
2.3.2 影響導絲30分鐘內成功通過病變的ICA影像學因素
納入分析的預測指標共9項，包括鈣化、閉塞長度≥20 mm、鈍性頭端、病變迂曲>45°、開口處病變、橋側支、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側支循環、J-CTO評分≥3分。Meta分析結果表明，影響導絲30分鐘內成功通過病變相關因素包括鈣化、閉塞長度≥20 mm、鈍性頭端、病變迂曲>45°、開口處病變、近端纖維帽旁側支循環和J-CTO評分≥3分（表4）。
表4
影響導絲30分鐘內成功通過病變相關因素Meta分析結果
3 討論
深入、系統地復習CTO患者的ICA圖像有利于臨床決策，可評估CTO-PCI的獲益及風險[45]。本研究結果表明，鈣化、閉塞長度≥20 mm、病變迂曲>45°、鈍性頭端、開口處病變、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側枝循環和J-CTO評分≥3分是影響CTO-PCI成功相關因素，而鈣化、閉塞長度≥20 mm、鈍性頭端、病變迂曲>45°、開口處病變、近端纖維帽旁側枝循環和J-CTO評分≥3分則是影響導絲30分鐘內成功通過病變相關因素。
各研究中心、同一中心不同PCI術者水平參差不齊，CTO-PCI成功率與術者經驗、年資密切相關[46]，采用導絲30分鐘內成功通過病變對手術難度進行標準化，可減小不同研究及不同術者之間的異質性。研究表明，約有半數CTO病變合并中度至重度鈣化，鈣化病變可導致手術時間延長、支架及球囊擴張欠佳、冠狀動脈穿孔發生率增高[36,47]。與既往多項評分一致，本研究發現患者閉塞病變的鈣化程度是影響CTO-PCI成功與否的重要指標之一。J-CTO評分[9]是首個評估CTO-PCI難度的評分，其賦予鈣化1分。CL評分[10]則在影像學特征的技術上，賦予鈣化2分，提高了鈣化在評估CTO-PCI成功率中的地位。與ICA相比較，冠狀動脈CT血管成像（coronary artery CT angiography，CCTA）可更好地識別CTO的鈣化病變，從而更好地對CTO-PCI開展評估。Fujino等[33]研究表示，相較于ICA所得的J-CTO評分，基于CCTA的J-CTO評分似乎可以更好地預測CTO-PCI成功以及導絲30min內成功通過病變率。Opolski等[11]和殷磊等[48]通過CCTA定義重度鈣化為截面面積鈣化占比>50%，發現重度鈣化對CTO-PCI成功的預測價值更佳。Yu等[28]進一步將鈣化分為周圍型鈣化和中心性鈣化，Wang等[49]通過定量分析精確鈣化斑塊體積，其預測能力均強于J-CTO評分。通過對閉塞病變鈣化程度的不斷細化，可進一步提高預測CTO-PCI成功的能力。本研究中，嚴重鈣化并非影響CTO-PCI成功率的影響因素，可能與ICA評估鈣化能力比CCTA較差，且文獻數較少有關。
病變閉塞長度也是影響CTO-PCI成功與否的因素之一，目前對于閉塞長度與影響的CTO-PCI成功具體數值尚無定論，大部分研究采用≥20 mm作為預測的臨界值，但亦有部分研究以≥15 mm[12-13,28]、30 mm[18,32,36]作為預測CTO-PCI成功的臨界值，這可能與不同研究間存在異質性，對病變閉塞長度的截值各不相同有關。較長的病變閉塞長度與CTO-PCI圍術期并發癥相關，病變閉塞長度越長，術后再次血運重建的幾率越大，有研究表示，長病變是再次血運重建的預測因素[50]。此外，開口病變特征與導絲著力相關，即錐性頭端利于導絲著力，而鈍性頭端則不利于術中操作，近端纖維帽旁側枝循環則可能導致導絲誤入等。除ICA術中直接評估外，PCI術前完善CCTA的患者可以提高CTO的再通率[51]，可能與術者對閉塞病變的解剖形態學理解更為深入，從而能夠進行適當的手術規劃和更好的血管跟蹤有關。本研究中，開口處病變是影響CTO-PCI成功與否的重要指標之一，可通過術前完善CCTA克服[52]。邢浩然等[41]研究也表明，對于復雜的CTO病變，CCTA或可為治療決策提供準確的參考。但短時間內連續兩次對腎臟的造影劑暴露可增加對比劑相關急性腎損傷的可能性[53]，其安全性還有待商榷，仍需更多研究進行驗證。
與既往研究[54]相比，本研究著重于病變的ICA影像學特征，對影響CTO-PCI成功與否的預測因子進行了更新，并區分了其對于手術成功和手術難度的影響。但本研究尚有局限性：① 本研究所納入的文獻均為觀察性研究，研究設計的固有缺陷導致選擇、實施及測量誤差不可避免，且大部分研究無長期隨訪數據，部分影響因素對于CTO患者長期預后的影響有待探究；② 本研究所合并的OR值來源于單因素分析，盡管調整OR值未隨著調整混雜因素的個數增加而趨于收斂[55]，各個影響因素之間的相互作用仍不能排除；③ 部分影響因素相關文獻尚少，有待后續更多研究進行驗證。
綜上所述，當前證據表明，鈣化、閉塞長度≥20 mm、病變迂曲>45°、鈍性頭端、開口處病變、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側枝循環以及J-CTO評分≥3分是影響CTO-PCI成功的ICA影像學因素。本研究所確定的預測因素對CTO患者的管理和術前篩選具有重要意義，可在未來研究的多因素分析中進一步探討。
冠狀動脈慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）是指冠狀動脈完全或接近完全閉塞，心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0級，且持續時間≥3個月[1]。CTO是冠心病的嚴重類型且并不罕見，據報道，CTO發病率在接受有創冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）的人群中約為12%～20%[2]。CTO的血運重建可給患者帶來多方面的獲益，如減輕心絞痛負荷、改善心肌重構[3]。目前血運重建的方式包括經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動脈旁路移植手術（coronary artery bypass graft surgery，CABG）。既往研究顯示，與最佳藥物治療相比，接受PCI治療的患者預后更佳[4]。此外，盡管無隨機對照試驗證明CTO-PCI顯著優于CTO-CABG，但基于CTO-PCI的微創性，CTO-PCI可作為血運重建的合理選擇之一[5]。
但CTO-PCI操作復雜、手術成功率低、術后并發癥高等原因導致其目前仍被看作冠狀動脈介入的難題[6]。ICA對CTO血管的評估尤為重要，不僅可評估CTO病變的復雜程度和成功率，還可預測CTO-PCI的預后風險[7]。既往研究通過比較CTO-PCI成功與失敗的臨床和造影特征構建評分，旨在評估CTO-PCI手術難度，預測手術成功率[7]，但目前尚無影響CTO-PCI影像特征的共識，且各個預測模型在外部驗證時穩定性欠佳[8]。本研究旨在系統評價成功開通CTO病變的ICA影像學影響因素。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性或回顧性觀察性研究。
1.1.2 研究對象
明確診斷為CTO，并接受PCI治療的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 暴露因素
可能影響CTO-PCI效果的ICA影像學因素。
1.1.4 結局指標
① CTO-PCI成功率：即成功CTO-PCI占全部CTO-PCI的比例，其中成功CTO-PCI被定義為成功開通CTO并恢復冠狀動脈血流。即PCI術后TIMI 2至3級血流，且冠狀動脈殘留狹窄低于20%～50%；② 導絲在30分鐘內通過病變的成功率，本指標可反映CTO-PCI的手術難度。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表或無法獲取全文的文獻；③ 原始數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library，Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于CTO-PCI成功的ICA影像學影響因素研究，檢索時限均從建庫至2022年12月18日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：chronic total occlusion、chronic total coronary occlusion、CTO、percutaneous coronary intervention、PCI、prediction等；中文檢索詞包括：冠狀動脈慢性完全閉塞，經皮冠狀動脈介入治療等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、國家、CTO-PCI成功評估方式、CTO-PCI成功率以及ICA影像學因素等；② 研究對象的基本特征，包括年齡、性別、合并疾病等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用荷蘭MOOSE工具[8]評價納入觀察性研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻3 317篇，包括PubMed（n=682）、EMbase（n=1 316）、Cochrane Library（n=114）、Web of Science（n=624）、CBM（n=225）、WanFang Data（n=122）和CNKI（n=234）。經逐層篩選后，最終納入36個研究[9-44]，其中包括19個回顧性[9-13,18,22,25,27-30,33-37-39,41-42,44]和17個前瞻性[14-17,19-21,23-24,26,31-32,34-36,40,43]研究。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
共30個研究[10,12-27,29-39,42,44-45]描述了影響CTO-PCI成功的ICA影像學因素，6個研究[9,11,28-29,41,43]描述了影響導絲30分鐘內成功通過病變的影像學因素，納入研究的基本特征見表1。在偏倚風險評價中，3項研究[10,17,19]未明確指出CTO病變的持續時間，1項研究[13]未清晰定義結局，所有研究均獨立評估結局參數，大部分研究識別了重要的混雜因素，僅少數研究有足夠長時間的隨訪（表2）。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 影響CTO-PCI成功的ICA影像學因素
納入分析的預測指標共11項，包括鈣化、嚴重鈣化、閉塞長度≥20 mm、鈍性頭端、病變迂曲>45°、開口處病變、多支血管病變、橋側支、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側支循環、J-CTO評分≥3分。Meta分析結果表明，影響CTO-PCI成功相關因素包括鈣化、閉塞長度≥20 mm、病變迂曲>45°、鈍性頭端、開口處病變、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側枝循環和J-CTO評分≥3分（表3）。
表3
影響CTO-PCI成功相關因素Meta分析結果
2.3.2 影響導絲30分鐘內成功通過病變的ICA影像學因素
納入分析的預測指標共9項，包括鈣化、閉塞長度≥20 mm、鈍性頭端、病變迂曲>45°、開口處病變、橋側支、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側支循環、J-CTO評分≥3分。Meta分析結果表明，影響導絲30分鐘內成功通過病變相關因素包括鈣化、閉塞長度≥20 mm、鈍性頭端、病變迂曲>45°、開口處病變、近端纖維帽旁側支循環和J-CTO評分≥3分（表4）。
表4
影響導絲30分鐘內成功通過病變相關因素Meta分析結果
3 討論
深入、系統地復習CTO患者的ICA圖像有利于臨床決策，可評估CTO-PCI的獲益及風險[45]。本研究結果表明，鈣化、閉塞長度≥20 mm、病變迂曲>45°、鈍性頭端、開口處病變、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側枝循環和J-CTO評分≥3分是影響CTO-PCI成功相關因素，而鈣化、閉塞長度≥20 mm、鈍性頭端、病變迂曲>45°、開口處病變、近端纖維帽旁側枝循環和J-CTO評分≥3分則是影響導絲30分鐘內成功通過病變相關因素。
各研究中心、同一中心不同PCI術者水平參差不齊，CTO-PCI成功率與術者經驗、年資密切相關[46]，采用導絲30分鐘內成功通過病變對手術難度進行標準化，可減小不同研究及不同術者之間的異質性。研究表明，約有半數CTO病變合并中度至重度鈣化，鈣化病變可導致手術時間延長、支架及球囊擴張欠佳、冠狀動脈穿孔發生率增高[36,47]。與既往多項評分一致，本研究發現患者閉塞病變的鈣化程度是影響CTO-PCI成功與否的重要指標之一。J-CTO評分[9]是首個評估CTO-PCI難度的評分，其賦予鈣化1分。CL評分[10]則在影像學特征的技術上，賦予鈣化2分，提高了鈣化在評估CTO-PCI成功率中的地位。與ICA相比較，冠狀動脈CT血管成像（coronary artery CT angiography，CCTA）可更好地識別CTO的鈣化病變，從而更好地對CTO-PCI開展評估。Fujino等[33]研究表示，相較于ICA所得的J-CTO評分，基于CCTA的J-CTO評分似乎可以更好地預測CTO-PCI成功以及導絲30min內成功通過病變率。Opolski等[11]和殷磊等[48]通過CCTA定義重度鈣化為截面面積鈣化占比>50%，發現重度鈣化對CTO-PCI成功的預測價值更佳。Yu等[28]進一步將鈣化分為周圍型鈣化和中心性鈣化，Wang等[49]通過定量分析精確鈣化斑塊體積，其預測能力均強于J-CTO評分。通過對閉塞病變鈣化程度的不斷細化，可進一步提高預測CTO-PCI成功的能力。本研究中，嚴重鈣化并非影響CTO-PCI成功率的影響因素，可能與ICA評估鈣化能力比CCTA較差，且文獻數較少有關。
病變閉塞長度也是影響CTO-PCI成功與否的因素之一，目前對于閉塞長度與影響的CTO-PCI成功具體數值尚無定論，大部分研究采用≥20 mm作為預測的臨界值，但亦有部分研究以≥15 mm[12-13,28]、30 mm[18,32,36]作為預測CTO-PCI成功的臨界值，這可能與不同研究間存在異質性，對病變閉塞長度的截值各不相同有關。較長的病變閉塞長度與CTO-PCI圍術期并發癥相關，病變閉塞長度越長，術后再次血運重建的幾率越大，有研究表示，長病變是再次血運重建的預測因素[50]。此外，開口病變特征與導絲著力相關，即錐性頭端利于導絲著力，而鈍性頭端則不利于術中操作，近端纖維帽旁側枝循環則可能導致導絲誤入等。除ICA術中直接評估外，PCI術前完善CCTA的患者可以提高CTO的再通率[51]，可能與術者對閉塞病變的解剖形態學理解更為深入，從而能夠進行適當的手術規劃和更好的血管跟蹤有關。本研究中，開口處病變是影響CTO-PCI成功與否的重要指標之一，可通過術前完善CCTA克服[52]。邢浩然等[41]研究也表明，對于復雜的CTO病變，CCTA或可為治療決策提供準確的參考。但短時間內連續兩次對腎臟的造影劑暴露可增加對比劑相關急性腎損傷的可能性[53]，其安全性還有待商榷，仍需更多研究進行驗證。
與既往研究[54]相比，本研究著重于病變的ICA影像學特征，對影響CTO-PCI成功與否的預測因子進行了更新，并區分了其對于手術成功和手術難度的影響。但本研究尚有局限性：① 本研究所納入的文獻均為觀察性研究，研究設計的固有缺陷導致選擇、實施及測量誤差不可避免，且大部分研究無長期隨訪數據，部分影響因素對于CTO患者長期預后的影響有待探究；② 本研究所合并的OR值來源于單因素分析，盡管調整OR值未隨著調整混雜因素的個數增加而趨于收斂[55]，各個影響因素之間的相互作用仍不能排除；③ 部分影響因素相關文獻尚少，有待后續更多研究進行驗證。
綜上所述，當前證據表明，鈣化、閉塞長度≥20 mm、病變迂曲>45°、鈍性頭端、開口處病變、近端纖維帽模糊、近端纖維帽旁側枝循環以及J-CTO評分≥3分是影響CTO-PCI成功的ICA影像學因素。本研究所確定的預測因素對CTO患者的管理和術前篩選具有重要意義，可在未來研究的多因素分析中進一步探討。
