引用本文： 孫銘謠, 田晨, 李穎, 石嘉恒, 田金徽, 劉昱, 劉雅菲, 劉雅潔, 朱鴻飛, 吳志雄, 楊金亮, 楊克虎, 陳耀龍, 周敏, 周奇, 柏濤, 趙晨, 商洪才, 栗夢婷, 董國菊, 葛龍. 藥物治療新型冠狀病毒感染快速動態循證要覽. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(7): 745-754. doi: 10.7507/1672-2531.202301030 復制
新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）所致的感染（corona virus disease 2019，COVID-19）仍在世界各地發展蔓延，給人類的生命健康帶來了沉重負擔[1-4]。截止北京時間2023年1月5日，中國大陸地區累計報告47余萬例COVID-19確診病例，其中包括死亡病例5 264例[5-6]。COVID-19大流行以來，國內采取有效措施應對多輪疫情流行沖擊，成功避免了致病力較強的原始株、德爾塔變異株在國內廣泛流行[7]。雖然奧密克戎變異株所致的重癥和死亡比例降低，而傳播隱匿性和效率明顯增強[8]。面對疫情防控新形勢，防控工作進入新階段，國家解除了對COVID-19采取的甲類傳染病預防、控制措施，不再對感染者實施隔離措施，防控對象逐漸由群體過渡向個體[4,7]。因此，感染者的自我防護及有效的藥物干預指導變得尤為重要。
盡管目前已有大量COVID-19診治的循證指南或循證動態指南發布，為臨床診療提供了有效的循證指導；然而，國際學者為了更高效地將最佳證據快速轉化到臨床實踐，除了對動態指南的方法不斷進行優化外，提出了動態、快速實踐要覽（living, rapid practice points）的概念。美國醫師協會（American College of Physicians，ACP）近兩年也先后發布了《瑞德西韋能否用于治療COVID-19患者》[9-12]、《SARS-CoV-2感染后抗體反應及其在自然免疫中的作用》[13-14]和《COVID-19患者的門診治療》[15]等多部實踐要覽，從而實現基于最佳研究證據，動態、快速地向臨床醫生提供診斷和治療COVID-19的建議。
針對當前國內迅速變化的疫情防控形勢，標準的臨床實踐指南由于制訂周期長、證據轉化效率低等特征，難以基于最新研究成果，及時、有效地向臨床醫生、感染者等提供循證實踐指導。鑒于以上原因，蘭州大學聯合中國中醫藥循證醫學中心等單位制訂了《藥物治療新型冠狀病毒感染快速動態循證要覽》（以下簡稱“循證要覽”），以期為各級醫療衛生機構的衛生工作者、公共衛生工作者、SARS-CoV-2感染者和公眾提供循證決策依據。
1 臨床關鍵問題
① 不同分型的SARS-CoV-2感染者如何選擇有效的中西醫藥物治療？
② 藥物的有效性及安全性是否因感染者的基本特征（年齡、性別、合并癥等）、SARS-CoV-2毒株類型、免疫狀態（SARS-CoV-2感染史、疫苗接種狀態、感染后時間等）、癥狀持續時間或疾病嚴重程度而異？
2 臨床分型
參照世界衛生組織的分型標準，SARS-CoV-2感染者可分為三種臨床分型：非重型、重型和危重型。其中，非重型感染者包括輕型和中型，輕型患者為臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現者，中型患者為具有發熱和（或）呼吸道癥狀等肺炎相關臨床表現，發病早期白細胞總數正常或降低，淋巴細胞計數正常或減少，影像學可見特征性SARS-CoV-2感染肺炎者；重型感染者具有發熱、咳嗽、呼吸困難等典型肺炎表現；危重型感染者會出現呼吸衰竭、休克等癥狀（表1）[16-17]。除非重型及重型外，SARS-CoV-2感染者還包括無癥狀患者，包括：① 隱性感染者，全過程沒有癥狀或癥狀很輕微；② 感染后處于潛伏期，未來可能會出現癥狀的人群。
表1
新型冠狀病毒感染患者臨床分型
3 循證要覽形成方法
循證要覽制訂方法遵循由本團隊發表的《快速動態循證要覽制訂方法與流程》[18]并嚴格管理可能存在的利益沖突。制訂工作小組由23人組成，其中指導委員會10人，秘書組3人和證據評價組8人。實踐要覽中藥部分證據來源于《中醫藥治療輕型和中型COVID-19患者的有效性和安全性的系統評價》[19]和《中醫藥治療重型和危重型COVID-19患者的系統評價》[20]，西藥部分證據來源于《藥物治療COVID-19患者的動態系統評價和網狀Meta分析》[21]和《WHO藥物治療COVID-19的動態指南》[17]。同時，證據評價組檢索了截至2022年11月Epistemonikos COVID-19 LOVE數據庫（https://iloveevidence.com/）以保證證據的完整性。證據匯總表包括納入研究的研究類型、研究數量、樣本量、效應量估計值、效應量大小及證據確信度。不同結局決策閾值以《WHO藥物治療COVID-19動態指南》[17]為參考，結合專家共識形成，二分類變量的決策閾值通過絕對效應量計算獲得相對危險度（risk ratio，RR）閾值（標準見表2）。本實踐要覽建議的中藥用藥為證據相對充分的藥物，經核心專家組討論定義證據相對充分的標準為：數據來源于樣本量>100例的隨機對照試驗，或樣本量>500例的觀察性研究，且在患者重要結局上呈現出臨床重要意義（至少達到小效應閾值）；對證據不充分的藥物，僅在“未來研究建議”部分單獨呈現。西藥的推薦意見主要參考《WHO藥物治療COVID-19動態指南》[17]，結合《藥物治療COVID-19患者的動態系統評價和網狀Meta分析》[21]提供證據基礎的描述。對不建議使用的藥物，本版實踐要覽暫不關注。由證據評價組和秘書組緊密協作，完成證據匯總整理后，起草循證要覽初稿，并經過內部交叉修改完善后，遞交指導委員會進行修改完善，并于2023年1月7日召開線上會議，對完善后的循證要覽進行逐條審核、修改和最終定稿，并批準投稿與發布。本實踐要覽將通過以下途徑傳播與實施：① 在學術期刊公開發表；② 在相關學術會議進行解讀；③ 以圖片或視頻等可視化形式通過微信或其他媒體進行傳播和推廣。
表2
不同結局決策閾值
4 循證要覽
表3呈現了循證要覽中針對不同人群的用藥鑒別要點及用法用量，圖1呈現了COVID-19患者藥物治療流程，圖2、圖3呈現了藥物治療COVID-19的證據匯總結果。選擇COVID-19的治療方法應基于臨床診斷、藥物的有效性及安全性、患者特征（如高風險因素、合并癥、疾病嚴重程度）和患者偏好進行個體化決策。
表3
針對不同人群的用藥鑒別要點及用法用量
圖1
COVID-19患者藥物治療流程圖
圖2
藥物治療COVID-19非重型證據匯總結果
圖3
藥物治療COVID-19重型/危重型證據匯總結果
4.1 非重型COVID-19患者
實踐要點1：針對惡心嘔吐、腹瀉的非重型患者，考慮使用寒濕疫方或葛根芩連丸。
寒濕疫方可降低非重型患者轉重率（低確信度），其他關鍵結局的證據缺乏。寒濕疫方主要成分為：麻黃6 g、生石膏15 g、炒苦杏仁9 g、羌活15 g、葶藶子15 g、綿馬貫眾9 g、地龍15 g、徐長卿15 g、廣藿香15 g、佩蘭9 g、蒼術15 g、茯苓45 g、白術30 g、焦麥芽9 g、焦山楂9 g、焦神曲9 g、厚樸15 g、焦檳榔9 g、草果9 g、生姜15 g[22]。葛根芩連丸可縮短核酸轉陰時間（低確信度）及癥狀緩解時間（低確信度），研究結果顯示在治療過程中未出現轉重和死亡患者，脾胃虛寒腹瀉者不適用[23]。此外還可選用藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）進行治療，伴便秘者還可服用防風通圣丸（顆粒），但由于目前暫無以上兩種藥物針對新冠感染的直接證據，因此本版未針對其形成實踐要點。
實踐要點2：針對咽痛明顯、發熱、肌肉酸痛或咳嗽的非重型患者，考慮使用化濕敗毒顆粒（湯）、金銀花口服液、金花清感顆粒、宣肺敗毒顆粒（湯）、連花清瘟膠囊（顆粒）或熱炎寧合劑。
化濕敗毒顆粒（湯）可降低非重型患者轉重率（中等確信度），在核酸轉陰率（低確信度）、住院時間（低確信度）、核酸轉陰時間（低確信度）、癥狀緩解時間（極低確信度）上與對照組相比無差異。金銀花口服液可降低轉重率（低確信度），縮短住院時間（低確信度）及核酸轉陰時間（低確信度），在7天核酸轉陰率（低確信度）上與對照組相比無差異。金花清感顆粒可降低轉重率（中等確信度）、縮短核酸轉陰時間（極低確信度），在7天核酸轉陰率（中等確信度）上與對照組相比無差異。研究顯示，金花清感顆粒還可顯著提高治療總有效率（中等確信度），提高7天發熱癥狀緩解率（低確信度）和生活質量（P<0.01），縮短咳嗽、咳痰、喉嚨痛、呼吸困難、頭痛、鼻塞、疲勞和肌痛等癥狀的中位恢復時間（P<0.01）。宣肺敗毒顆粒（湯）可縮短住院時間（極低確信度）及核酸轉陰時間（極低確信度），其他關鍵結局的證據缺乏，心動過速者不適用[24]。連花清瘟膠囊（顆粒）可降低死亡率（低確信度）、轉重率（中等確信度），縮短核酸轉陰時間（低確信度）和癥狀緩解時間（低確信度）。在7天核酸轉陰率結局上與對照組相比無差異。連花清瘟膠囊（顆粒）還可提高無癥狀感染人群7天核酸轉陰率（低確信度）、縮短核酸轉陰時間（低確信度）、減少由無癥狀轉為有癥狀比例和轉為非重型的比例（低確信度）。使用連花清瘟膠囊（顆粒）可能會出現輕度腹瀉[25]。熱炎寧合劑可縮短住院時間（中等確信度）、病毒清除時間（中等確信度）。熱炎寧合劑還可提高無癥狀感染人群7天核酸轉陰率（中等確信度），并降低無癥狀轉為有癥狀的比例（中等確信度）。納入研究顯示，熱炎寧合劑可能對奧密克戎變異株感染的無癥狀患者敏感[26]。此外還可選用銀黃清肺膠囊、六神丸、雙黃連口服液等具有疏風清熱、化濕解表、清熱解毒功效的中成藥進行治療，但由于目前暫無以上藥物針對新冠感染的直接證據，因此本版未針對其形成實踐要點。
實踐要點3：針對鼻塞流涕、咳嗽、低熱、惡風寒、倦怠乏力的非重型患者，考慮使用清肺排毒顆粒（湯）。
清肺排毒顆粒（湯）可降低死亡率（中等確信度）、轉重率（低確信度），縮短住院時間（低至中等確信度）及核酸轉陰時間（低確信度）。清肺排毒顆粒（湯）也可在重型患者中使用，在危重型患者救治中可結合患者實際情況合理使用[27-28]。此外還可選用疏風解毒膠囊（顆粒）、感冒清熱膠囊（顆粒）、四季感冒片等具有疏風解表功效的中成藥進行治療，但由于目前暫無以上藥物針對新冠感染的直接證據，因此本版未針對其形成實踐要點。
實踐要點4：針對發熱、惡寒、咽癢、干咳、口咽干、便秘的非重型患者，考慮使用透解祛瘟顆粒。
透解祛瘟顆粒可縮短住院時間（中等確信度）、核酸轉陰時間（低確信度）、癥狀緩解時間（低確信度），在轉重率（低確信度）結局上與對照組相比無差異。
實踐要點5：針對高熱、微惡風寒、頭痛身痛、咳嗽、痰黃的非重型患者，考慮使用熱毒寧注射液或喜炎平注射液。
熱毒寧注射液可縮短住院時間（低確信度）、核酸轉陰時間（低確信度）、癥狀緩解時間（低確信度），在死亡率（低確信度）上與對照組相比無差異。患有高血壓、肝腎疾病、心臟病等慢性疾病患者，應在醫師指導下使用[29]。喜炎平注射液可縮短核酸轉陰時間（中等確信度）、癥狀緩解時間（中等確信度），在轉重率（低確信度）上與對照組相比無差異。喜炎平注射液易發生過敏反應，建議醫護人員用藥前詳細詢問患者過敏史，使用過程中加強監測[30]。熱毒寧注射液和喜炎平注射液均嚴禁與其他藥物混合配伍，謹慎聯合用藥，如需聯用，需先用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液（50 mL）以上沖洗輸液器，或更換輸液器，保持一定的時間間隔[29-30]。二者均需要經靜脈給藥，應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。
實踐要點6：針對癥狀出現后5～7天內并且有進展為重型的高風險患者，考慮使用莫諾拉韋。
莫諾拉韋可提高7天核酸轉陰率（低確信度），降低住院率（中等確信度），縮短核酸轉陰時間（低確信度）、癥狀緩解時間（低確信度）。在死亡率（低確信度）、住院時間（低確信度）結局上與對照組相比無差異。孕婦和哺乳期婦女不宜使用。根據目前信息，預計奧密克戎B.1.1.529變體對莫諾拉韋敏感[31]。
實踐要點7：針對癥狀出現后5天內并且有進展為重型的高風險患者，考慮使用奈瑪特韋-利托那韋聯合療法（Paxlovid）。
奈瑪特韋-利托那韋聯合療法可降低死亡率（低確信度）、住院率（中等確信度）。不會增加導致停藥的不良反應的風險（高確信度），但服用過程可能會引起腹瀉和味覺障礙（味覺喪失）。中度腎功能不全者（eGFR：30～59 mL/min）建議奈瑪特韋減至150 mg，重度腎功能不全者（eGFR<30 mL/min）不建議使用。孕婦及哺乳期婦女應與醫生共同商議決定是否使用。根據目前信息，預計奧密克戎B.1.1.529變體及其BA.2亞變體對奈瑪特韋-利托那韋敏感[32]。
實踐要點8：針對有進展為重型的高風險患者，考慮使用VV116。
1項針對VV116對比奈瑪特韋-利托那韋的非劣效性隨機對照試驗顯示，針對COVID-19非重型高風險患者，在臨床癥狀康復時間方面，VV116非劣于奈瑪特韋-利托那韋（中等確信度），且不良事件更少（中等確信度）。在癥狀持續消退時間（中等確信度）及核酸檢測首次呈陰性的時間（中等確信度）上，兩組之間無明顯差異。兩組均無參與者死亡或進展至重型。但由于VV116暫未上市，使用時應考慮可及性。
實踐要點9：針對癥狀出現后5天內并且有進展為重型的高風險患者，考慮使用瑞德西韋。
瑞德西韋可降低住院率（中等確信度），但在死亡率（低確信度）和癥狀緩解時間（極低確信度）上與對照組相比無差異。瑞德西韋需要經靜脈給藥，應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。孕婦及哺乳期婦女應與醫生共同商議決定是否使用。有研究顯示，預計奧密克戎變體及其亞變體對瑞德西韋敏感[33]。
4.2 重型/危重型COVID-19患者
實踐要點10：針對高熱、煩躁、口渴的重型患者，考慮使用參黃顆粒或血必凈注射液。
參黃顆粒可降低死亡率（低至極低確信度）、轉危重率（低確信度）、機械通氣率（低確信度），在住院時間（極低確信度）上與對照組相比無差異。研究顯示，參黃顆粒還可提高出院率（極低確信度）。血必凈注射液可降低轉危重率（低確信度）、機械通氣率（低確信度），縮短住院時間（低確信度）和癥狀緩解時間（低確信度），在核酸轉陰率（極低確信度）、死亡率（低至極低確信度）上與對照組相比無差異。研究顯示，血必凈注射液還可提高疾病轉歸率（低確信度）和患者出院率（極低確信度）。危重型患者若出現全身炎癥反應或/和多器官衰竭也可使用血必凈注射液進行治療。血必凈注射液禁止與其他注射劑配伍使用，若需與其他注射液同時使用，需以50mL生理鹽水間隔，不能混合使用[34]。血必凈注射液需在醫療機構由專業人員通過靜脈注射方式給藥，注射后個別患者可能會出現皮膚癢感[35]。重型患者若同時出現皮膚黏膜出血、口唇紫紺，需盡快前往就醫，遵醫囑使用以上藥物。
實踐要點11：針對重型患者，應盡早考慮使用瑞德西韋。
瑞德西韋可降低機械通氣率（中等確信度），在死亡率（低確信度）和癥狀緩解時間（中等確信度）上與對照組相比無差異。在使用瑞德西韋前和使用過程中均需監測肝、腎功能變化。瑞德西韋需經靜脈給藥，應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。孕婦及哺乳期婦女應與醫生共同商議決定是否使用。
實踐要點12：針對癥狀出現5天后的重型/危重型患者，考慮使用皮質類固醇激素、IL-6受體抑制劑和巴瑞替尼。
皮質類固醇激素可降低死亡率（中等確信度）和機械通氣率（中等確信度），其他關鍵結局的證據缺乏。皮質類固醇激素可通過靜脈及口服方式給藥，若出現腸功能障礙，可考慮以靜脈注射方式給藥。在給藥過程中，無論患者是否患有糖尿病，都需對患者血糖水平進行監測。皮質類固醇激素對結核病患者和免疫功能低下人群的適用性不明確。IL-6受體抑制劑可降低死亡率（高確信度）、機械通氣率（高確信度），縮短機械通氣時長（低確信度）、住院時間（低確信度）、癥狀緩解時間（中等確信度）。IL-6受體抑制劑需在醫療機構由專業人員以靜脈方式給藥。巴瑞替尼可降低死亡率（中等確信度），縮短機械通氣時長（低確信度），但其他關鍵結局的證據缺乏。可通過口服或將其碾碎與水混合、通過鼻胃管給藥；同時需避免對已確診全身多器官衰竭的患者使用。已住院的重型或危重型患者在充分考慮感染、藥物相互作用風險后，可考慮是否聯用皮質類固醇激素、IL-6受體抑制劑和巴瑞替尼。
5 實踐注意事項
① 對于非重型患者，采取以上藥物治療的同時，應做好對癥支持治療，如保持營養和水分攝入，充分休息，保持良好睡眠，高熱者可行物理降溫，并指導進行病情觀察，密切隨訪。
② 對于重型患者，建議轉診至上級醫院，考慮采取以上藥物治療的同時，應做好抗炎和抗凝治療。
③ 對于重型、危重型患者，可開展中西醫結合治療，可以有效阻斷或減緩重癥向危重癥的發展，促進重癥向輕癥的轉變，降低病死率。
④ 出現以下癥狀提示有轉重風險，需盡快就醫：紫紺、呼吸困難初發或明顯加重、氧飽和度≤93%、持續高熱且服用退燒藥無效、心率>130次/分或<40次/分、呼吸頻率≥20次/分、出血性皮疹、輕微活動后明顯感到氣短、血壓下降（收縮壓<100 mmHg）甚至休克、胸痛、咯血、單側肢體腫脹、神志異常、新發單側或雙側肢體無力、不能平臥。
⑤ 藥物的使用應基于臨床診斷，考慮藥物的有效性、安全性，并根據患者特征（高危因素、合并癥、疾病嚴重程度）和患者偏好等進行選擇。
⑥ 目前的實踐要點在臨床使用過程中，應注意人群的間接性，大部分納入證據招募的患者主要為原始毒株感染，針對德爾塔和奧密克戎毒株的證據不足；西藥相關證據主要來源于其他國家，來自中國本土化的證據極少。
⑦ 隨著新冠病毒變異株的不斷出現，目前循證醫學證據不足，本版要覽無法對感染不同毒株的患者進行分類推薦；此外，納入研究也暫無法獲得關于藥物治療療效和安全性與患者特征、免疫狀態、疾病嚴重程度等因素間的關系。
⑧ 高風險患者主要包括未接種疫苗者、老年人（≥65歲）或患有免疫缺陷和/或慢性疾病者，如糖尿病等。
⑨ 使用中藥治療時應注意：服用中成藥時應注意避免多種藥物同時使用，特別是與西藥聯用時；選擇中成藥時，除關注療效，還需考慮辨證論治，必要時應至中醫科就診以指導用藥；使用連花清瘟膠囊（顆粒）可能會出現輕度腹瀉；脾胃虛寒腹瀉者不宜使用葛根芩連丸；清肺排毒顆粒（湯）除應用于非重型患者，也可在重型患者中使用，在危重型患者救治中可結合患者實際情況合理使用；患有高血壓、肝腎疾病、心臟病等慢性疾病患者，應在醫師指導下使用熱毒寧注射液；喜炎平注射液易發生過敏反應，建議醫護人員用藥前詳細詢問患者過敏史，使用過程中加強監測；熱毒寧注射液和喜炎平注射液均嚴禁與其他藥物混合配伍，謹慎聯合用藥。二者均應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注；使用血必凈注射液治療重型患者時應謹慎考慮聯合用藥，且應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。
⑩ 使用西藥治療非重型高風險患者時應注意：抗病毒藥物奈瑪特韋-利托那韋、莫諾拉韋、瑞德西韋適用于非重型的高風險人群，使用前應充分評估適應癥；利托那韋與多種藥物存在相互作用，使用前及用藥期間可請臨床藥師會診協助判斷。一般可在奈瑪特韋-利托那韋停用3天后恢復原有治療藥物；孕婦和哺乳期婦女不宜使用莫諾拉韋；中度腎功能不全者（eGFR：30～59 mL/min）建議奈瑪特韋減至150 mg，重度腎功能不全者（eGFR<30 mL/min）不建議使用奈瑪特韋-利托那韋。孕婦和哺乳期婦女使用時應咨詢臨床醫生；瑞德西韋需要經靜脈給藥，應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。
? 使用皮質類固醇激素時需注意：皮質類固醇激素不適宜經皮或吸入給藥、大劑量給藥、長期給藥或用作預防；皮質類固醇激素可通過靜脈及口服方式給藥，但若出現腸功能障礙，可考慮以靜脈注射方式給藥；在給藥過程中，無論患者是否患有糖尿病，都需對患者血糖水平進行監測。
? 使用IL-6受體抑制劑時需注意：需在醫療機構由專業人員以靜脈方式給藥；全身多器官衰竭患者不宜使用IL-6受體抑制劑或巴瑞替尼。
? 聯用皮質類固醇激素、IL-6受體抑制劑、巴瑞替尼時需注意：建議經專科評估后，與激素聯用，避免單獨使用IL-6受體抑制劑或巴瑞替尼；在充分考慮感染、藥物相互作用風險后可考慮是否聯用皮質類固醇激素、IL-6受體抑制劑和巴瑞替尼。
? COVID-19診療方案（試行第十版）中推薦阿茲夫定片治療中型新冠病毒感染的成年患者，但由于目前尚無阿茲夫定的循證醫學證據，因此本版中未對其形成實踐要點。
6 未來研究建議
本版循證要覽基于系統評價方法，評估了46種中藥，根據標準僅14種藥物達到形成實踐要點標準，其余藥物的證據尚不充分，結論確信度較低，因此在本版中暫未對其形成實踐要點。
有關新冠病毒不同變異株的研究數量較少，隨著變異株的不斷出現，需要更多的臨床研究來評估治療COVID-19藥物的有效性及安全性。尤其針對不同變異株，藥物治療的敏感性是否受到影響值得進一步研究。此外，目前針對中國人群新冠病毒感染的西醫證據缺乏，未來需要更多臨床研究來探討人群適用性的問題。
未來需要更多預先指定亞組分析的研究來評估COVID-19藥物治療的療效是否因患者特征（年齡、性別或合并癥）、SARS-CoV-2毒株類型、免疫狀態（既往SARS-CoV-2感染、疫苗接種狀態）、癥狀持續時間或疾病嚴重程度而變化。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）所致的感染（corona virus disease 2019，COVID-19）仍在世界各地發展蔓延，給人類的生命健康帶來了沉重負擔[1-4]。截止北京時間2023年1月5日，中國大陸地區累計報告47余萬例COVID-19確診病例，其中包括死亡病例5 264例[5-6]。COVID-19大流行以來，國內采取有效措施應對多輪疫情流行沖擊，成功避免了致病力較強的原始株、德爾塔變異株在國內廣泛流行[7]。雖然奧密克戎變異株所致的重癥和死亡比例降低，而傳播隱匿性和效率明顯增強[8]。面對疫情防控新形勢，防控工作進入新階段，國家解除了對COVID-19采取的甲類傳染病預防、控制措施，不再對感染者實施隔離措施，防控對象逐漸由群體過渡向個體[4,7]。因此，感染者的自我防護及有效的藥物干預指導變得尤為重要。
盡管目前已有大量COVID-19診治的循證指南或循證動態指南發布，為臨床診療提供了有效的循證指導；然而，國際學者為了更高效地將最佳證據快速轉化到臨床實踐，除了對動態指南的方法不斷進行優化外，提出了動態、快速實踐要覽（living, rapid practice points）的概念。美國醫師協會（American College of Physicians，ACP）近兩年也先后發布了《瑞德西韋能否用于治療COVID-19患者》[9-12]、《SARS-CoV-2感染后抗體反應及其在自然免疫中的作用》[13-14]和《COVID-19患者的門診治療》[15]等多部實踐要覽，從而實現基于最佳研究證據，動態、快速地向臨床醫生提供診斷和治療COVID-19的建議。
針對當前國內迅速變化的疫情防控形勢，標準的臨床實踐指南由于制訂周期長、證據轉化效率低等特征，難以基于最新研究成果，及時、有效地向臨床醫生、感染者等提供循證實踐指導。鑒于以上原因，蘭州大學聯合中國中醫藥循證醫學中心等單位制訂了《藥物治療新型冠狀病毒感染快速動態循證要覽》（以下簡稱“循證要覽”），以期為各級醫療衛生機構的衛生工作者、公共衛生工作者、SARS-CoV-2感染者和公眾提供循證決策依據。
1 臨床關鍵問題
① 不同分型的SARS-CoV-2感染者如何選擇有效的中西醫藥物治療？
② 藥物的有效性及安全性是否因感染者的基本特征（年齡、性別、合并癥等）、SARS-CoV-2毒株類型、免疫狀態（SARS-CoV-2感染史、疫苗接種狀態、感染后時間等）、癥狀持續時間或疾病嚴重程度而異？
2 臨床分型
參照世界衛生組織的分型標準，SARS-CoV-2感染者可分為三種臨床分型：非重型、重型和危重型。其中，非重型感染者包括輕型和中型，輕型患者為臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現者，中型患者為具有發熱和（或）呼吸道癥狀等肺炎相關臨床表現，發病早期白細胞總數正常或降低，淋巴細胞計數正常或減少，影像學可見特征性SARS-CoV-2感染肺炎者；重型感染者具有發熱、咳嗽、呼吸困難等典型肺炎表現；危重型感染者會出現呼吸衰竭、休克等癥狀（表1）[16-17]。除非重型及重型外，SARS-CoV-2感染者還包括無癥狀患者，包括：① 隱性感染者，全過程沒有癥狀或癥狀很輕微；② 感染后處于潛伏期，未來可能會出現癥狀的人群。
表1
新型冠狀病毒感染患者臨床分型
3 循證要覽形成方法
循證要覽制訂方法遵循由本團隊發表的《快速動態循證要覽制訂方法與流程》[18]并嚴格管理可能存在的利益沖突。制訂工作小組由23人組成，其中指導委員會10人，秘書組3人和證據評價組8人。實踐要覽中藥部分證據來源于《中醫藥治療輕型和中型COVID-19患者的有效性和安全性的系統評價》[19]和《中醫藥治療重型和危重型COVID-19患者的系統評價》[20]，西藥部分證據來源于《藥物治療COVID-19患者的動態系統評價和網狀Meta分析》[21]和《WHO藥物治療COVID-19的動態指南》[17]。同時，證據評價組檢索了截至2022年11月Epistemonikos COVID-19 LOVE數據庫（https://iloveevidence.com/）以保證證據的完整性。證據匯總表包括納入研究的研究類型、研究數量、樣本量、效應量估計值、效應量大小及證據確信度。不同結局決策閾值以《WHO藥物治療COVID-19動態指南》[17]為參考，結合專家共識形成，二分類變量的決策閾值通過絕對效應量計算獲得相對危險度（risk ratio，RR）閾值（標準見表2）。本實踐要覽建議的中藥用藥為證據相對充分的藥物，經核心專家組討論定義證據相對充分的標準為：數據來源于樣本量>100例的隨機對照試驗，或樣本量>500例的觀察性研究，且在患者重要結局上呈現出臨床重要意義（至少達到小效應閾值）；對證據不充分的藥物，僅在“未來研究建議”部分單獨呈現。西藥的推薦意見主要參考《WHO藥物治療COVID-19動態指南》[17]，結合《藥物治療COVID-19患者的動態系統評價和網狀Meta分析》[21]提供證據基礎的描述。對不建議使用的藥物，本版實踐要覽暫不關注。由證據評價組和秘書組緊密協作，完成證據匯總整理后，起草循證要覽初稿，并經過內部交叉修改完善后，遞交指導委員會進行修改完善，并于2023年1月7日召開線上會議，對完善后的循證要覽進行逐條審核、修改和最終定稿，并批準投稿與發布。本實踐要覽將通過以下途徑傳播與實施：① 在學術期刊公開發表；② 在相關學術會議進行解讀；③ 以圖片或視頻等可視化形式通過微信或其他媒體進行傳播和推廣。
表2
不同結局決策閾值
4 循證要覽
表3呈現了循證要覽中針對不同人群的用藥鑒別要點及用法用量，圖1呈現了COVID-19患者藥物治療流程，圖2、圖3呈現了藥物治療COVID-19的證據匯總結果。選擇COVID-19的治療方法應基于臨床診斷、藥物的有效性及安全性、患者特征（如高風險因素、合并癥、疾病嚴重程度）和患者偏好進行個體化決策。
表3
針對不同人群的用藥鑒別要點及用法用量
圖1
COVID-19患者藥物治療流程圖
圖2
藥物治療COVID-19非重型證據匯總結果
圖3
藥物治療COVID-19重型/危重型證據匯總結果
4.1 非重型COVID-19患者
實踐要點1：針對惡心嘔吐、腹瀉的非重型患者，考慮使用寒濕疫方或葛根芩連丸。
寒濕疫方可降低非重型患者轉重率（低確信度），其他關鍵結局的證據缺乏。寒濕疫方主要成分為：麻黃6 g、生石膏15 g、炒苦杏仁9 g、羌活15 g、葶藶子15 g、綿馬貫眾9 g、地龍15 g、徐長卿15 g、廣藿香15 g、佩蘭9 g、蒼術15 g、茯苓45 g、白術30 g、焦麥芽9 g、焦山楂9 g、焦神曲9 g、厚樸15 g、焦檳榔9 g、草果9 g、生姜15 g[22]。葛根芩連丸可縮短核酸轉陰時間（低確信度）及癥狀緩解時間（低確信度），研究結果顯示在治療過程中未出現轉重和死亡患者，脾胃虛寒腹瀉者不適用[23]。此外還可選用藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）進行治療，伴便秘者還可服用防風通圣丸（顆粒），但由于目前暫無以上兩種藥物針對新冠感染的直接證據，因此本版未針對其形成實踐要點。
實踐要點2：針對咽痛明顯、發熱、肌肉酸痛或咳嗽的非重型患者，考慮使用化濕敗毒顆粒（湯）、金銀花口服液、金花清感顆粒、宣肺敗毒顆粒（湯）、連花清瘟膠囊（顆粒）或熱炎寧合劑。
化濕敗毒顆粒（湯）可降低非重型患者轉重率（中等確信度），在核酸轉陰率（低確信度）、住院時間（低確信度）、核酸轉陰時間（低確信度）、癥狀緩解時間（極低確信度）上與對照組相比無差異。金銀花口服液可降低轉重率（低確信度），縮短住院時間（低確信度）及核酸轉陰時間（低確信度），在7天核酸轉陰率（低確信度）上與對照組相比無差異。金花清感顆粒可降低轉重率（中等確信度）、縮短核酸轉陰時間（極低確信度），在7天核酸轉陰率（中等確信度）上與對照組相比無差異。研究顯示，金花清感顆粒還可顯著提高治療總有效率（中等確信度），提高7天發熱癥狀緩解率（低確信度）和生活質量（P<0.01），縮短咳嗽、咳痰、喉嚨痛、呼吸困難、頭痛、鼻塞、疲勞和肌痛等癥狀的中位恢復時間（P<0.01）。宣肺敗毒顆粒（湯）可縮短住院時間（極低確信度）及核酸轉陰時間（極低確信度），其他關鍵結局的證據缺乏，心動過速者不適用[24]。連花清瘟膠囊（顆粒）可降低死亡率（低確信度）、轉重率（中等確信度），縮短核酸轉陰時間（低確信度）和癥狀緩解時間（低確信度）。在7天核酸轉陰率結局上與對照組相比無差異。連花清瘟膠囊（顆粒）還可提高無癥狀感染人群7天核酸轉陰率（低確信度）、縮短核酸轉陰時間（低確信度）、減少由無癥狀轉為有癥狀比例和轉為非重型的比例（低確信度）。使用連花清瘟膠囊（顆粒）可能會出現輕度腹瀉[25]。熱炎寧合劑可縮短住院時間（中等確信度）、病毒清除時間（中等確信度）。熱炎寧合劑還可提高無癥狀感染人群7天核酸轉陰率（中等確信度），并降低無癥狀轉為有癥狀的比例（中等確信度）。納入研究顯示，熱炎寧合劑可能對奧密克戎變異株感染的無癥狀患者敏感[26]。此外還可選用銀黃清肺膠囊、六神丸、雙黃連口服液等具有疏風清熱、化濕解表、清熱解毒功效的中成藥進行治療，但由于目前暫無以上藥物針對新冠感染的直接證據，因此本版未針對其形成實踐要點。
實踐要點3：針對鼻塞流涕、咳嗽、低熱、惡風寒、倦怠乏力的非重型患者，考慮使用清肺排毒顆粒（湯）。
清肺排毒顆粒（湯）可降低死亡率（中等確信度）、轉重率（低確信度），縮短住院時間（低至中等確信度）及核酸轉陰時間（低確信度）。清肺排毒顆粒（湯）也可在重型患者中使用，在危重型患者救治中可結合患者實際情況合理使用[27-28]。此外還可選用疏風解毒膠囊（顆粒）、感冒清熱膠囊（顆粒）、四季感冒片等具有疏風解表功效的中成藥進行治療，但由于目前暫無以上藥物針對新冠感染的直接證據，因此本版未針對其形成實踐要點。
實踐要點4：針對發熱、惡寒、咽癢、干咳、口咽干、便秘的非重型患者，考慮使用透解祛瘟顆粒。
透解祛瘟顆粒可縮短住院時間（中等確信度）、核酸轉陰時間（低確信度）、癥狀緩解時間（低確信度），在轉重率（低確信度）結局上與對照組相比無差異。
實踐要點5：針對高熱、微惡風寒、頭痛身痛、咳嗽、痰黃的非重型患者，考慮使用熱毒寧注射液或喜炎平注射液。
熱毒寧注射液可縮短住院時間（低確信度）、核酸轉陰時間（低確信度）、癥狀緩解時間（低確信度），在死亡率（低確信度）上與對照組相比無差異。患有高血壓、肝腎疾病、心臟病等慢性疾病患者，應在醫師指導下使用[29]。喜炎平注射液可縮短核酸轉陰時間（中等確信度）、癥狀緩解時間（中等確信度），在轉重率（低確信度）上與對照組相比無差異。喜炎平注射液易發生過敏反應，建議醫護人員用藥前詳細詢問患者過敏史，使用過程中加強監測[30]。熱毒寧注射液和喜炎平注射液均嚴禁與其他藥物混合配伍，謹慎聯合用藥，如需聯用，需先用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液（50 mL）以上沖洗輸液器，或更換輸液器，保持一定的時間間隔[29-30]。二者均需要經靜脈給藥，應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。
實踐要點6：針對癥狀出現后5～7天內并且有進展為重型的高風險患者，考慮使用莫諾拉韋。
莫諾拉韋可提高7天核酸轉陰率（低確信度），降低住院率（中等確信度），縮短核酸轉陰時間（低確信度）、癥狀緩解時間（低確信度）。在死亡率（低確信度）、住院時間（低確信度）結局上與對照組相比無差異。孕婦和哺乳期婦女不宜使用。根據目前信息，預計奧密克戎B.1.1.529變體對莫諾拉韋敏感[31]。
實踐要點7：針對癥狀出現后5天內并且有進展為重型的高風險患者，考慮使用奈瑪特韋-利托那韋聯合療法（Paxlovid）。
奈瑪特韋-利托那韋聯合療法可降低死亡率（低確信度）、住院率（中等確信度）。不會增加導致停藥的不良反應的風險（高確信度），但服用過程可能會引起腹瀉和味覺障礙（味覺喪失）。中度腎功能不全者（eGFR：30～59 mL/min）建議奈瑪特韋減至150 mg，重度腎功能不全者（eGFR<30 mL/min）不建議使用。孕婦及哺乳期婦女應與醫生共同商議決定是否使用。根據目前信息，預計奧密克戎B.1.1.529變體及其BA.2亞變體對奈瑪特韋-利托那韋敏感[32]。
實踐要點8：針對有進展為重型的高風險患者，考慮使用VV116。
1項針對VV116對比奈瑪特韋-利托那韋的非劣效性隨機對照試驗顯示，針對COVID-19非重型高風險患者，在臨床癥狀康復時間方面，VV116非劣于奈瑪特韋-利托那韋（中等確信度），且不良事件更少（中等確信度）。在癥狀持續消退時間（中等確信度）及核酸檢測首次呈陰性的時間（中等確信度）上，兩組之間無明顯差異。兩組均無參與者死亡或進展至重型。但由于VV116暫未上市，使用時應考慮可及性。
實踐要點9：針對癥狀出現后5天內并且有進展為重型的高風險患者，考慮使用瑞德西韋。
瑞德西韋可降低住院率（中等確信度），但在死亡率（低確信度）和癥狀緩解時間（極低確信度）上與對照組相比無差異。瑞德西韋需要經靜脈給藥，應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。孕婦及哺乳期婦女應與醫生共同商議決定是否使用。有研究顯示，預計奧密克戎變體及其亞變體對瑞德西韋敏感[33]。
4.2 重型/危重型COVID-19患者
實踐要點10：針對高熱、煩躁、口渴的重型患者，考慮使用參黃顆粒或血必凈注射液。
參黃顆粒可降低死亡率（低至極低確信度）、轉危重率（低確信度）、機械通氣率（低確信度），在住院時間（極低確信度）上與對照組相比無差異。研究顯示，參黃顆粒還可提高出院率（極低確信度）。血必凈注射液可降低轉危重率（低確信度）、機械通氣率（低確信度），縮短住院時間（低確信度）和癥狀緩解時間（低確信度），在核酸轉陰率（極低確信度）、死亡率（低至極低確信度）上與對照組相比無差異。研究顯示，血必凈注射液還可提高疾病轉歸率（低確信度）和患者出院率（極低確信度）。危重型患者若出現全身炎癥反應或/和多器官衰竭也可使用血必凈注射液進行治療。血必凈注射液禁止與其他注射劑配伍使用，若需與其他注射液同時使用，需以50mL生理鹽水間隔，不能混合使用[34]。血必凈注射液需在醫療機構由專業人員通過靜脈注射方式給藥，注射后個別患者可能會出現皮膚癢感[35]。重型患者若同時出現皮膚黏膜出血、口唇紫紺，需盡快前往就醫，遵醫囑使用以上藥物。
實踐要點11：針對重型患者，應盡早考慮使用瑞德西韋。
瑞德西韋可降低機械通氣率（中等確信度），在死亡率（低確信度）和癥狀緩解時間（中等確信度）上與對照組相比無差異。在使用瑞德西韋前和使用過程中均需監測肝、腎功能變化。瑞德西韋需經靜脈給藥，應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。孕婦及哺乳期婦女應與醫生共同商議決定是否使用。
實踐要點12：針對癥狀出現5天后的重型/危重型患者，考慮使用皮質類固醇激素、IL-6受體抑制劑和巴瑞替尼。
皮質類固醇激素可降低死亡率（中等確信度）和機械通氣率（中等確信度），其他關鍵結局的證據缺乏。皮質類固醇激素可通過靜脈及口服方式給藥，若出現腸功能障礙，可考慮以靜脈注射方式給藥。在給藥過程中，無論患者是否患有糖尿病，都需對患者血糖水平進行監測。皮質類固醇激素對結核病患者和免疫功能低下人群的適用性不明確。IL-6受體抑制劑可降低死亡率（高確信度）、機械通氣率（高確信度），縮短機械通氣時長（低確信度）、住院時間（低確信度）、癥狀緩解時間（中等確信度）。IL-6受體抑制劑需在醫療機構由專業人員以靜脈方式給藥。巴瑞替尼可降低死亡率（中等確信度），縮短機械通氣時長（低確信度），但其他關鍵結局的證據缺乏。可通過口服或將其碾碎與水混合、通過鼻胃管給藥；同時需避免對已確診全身多器官衰竭的患者使用。已住院的重型或危重型患者在充分考慮感染、藥物相互作用風險后，可考慮是否聯用皮質類固醇激素、IL-6受體抑制劑和巴瑞替尼。
5 實踐注意事項
① 對于非重型患者，采取以上藥物治療的同時，應做好對癥支持治療，如保持營養和水分攝入，充分休息，保持良好睡眠，高熱者可行物理降溫，并指導進行病情觀察，密切隨訪。
② 對于重型患者，建議轉診至上級醫院，考慮采取以上藥物治療的同時，應做好抗炎和抗凝治療。
③ 對于重型、危重型患者，可開展中西醫結合治療，可以有效阻斷或減緩重癥向危重癥的發展，促進重癥向輕癥的轉變，降低病死率。
④ 出現以下癥狀提示有轉重風險，需盡快就醫：紫紺、呼吸困難初發或明顯加重、氧飽和度≤93%、持續高熱且服用退燒藥無效、心率>130次/分或<40次/分、呼吸頻率≥20次/分、出血性皮疹、輕微活動后明顯感到氣短、血壓下降（收縮壓<100 mmHg）甚至休克、胸痛、咯血、單側肢體腫脹、神志異常、新發單側或雙側肢體無力、不能平臥。
⑤ 藥物的使用應基于臨床診斷，考慮藥物的有效性、安全性，并根據患者特征（高危因素、合并癥、疾病嚴重程度）和患者偏好等進行選擇。
⑥ 目前的實踐要點在臨床使用過程中，應注意人群的間接性，大部分納入證據招募的患者主要為原始毒株感染，針對德爾塔和奧密克戎毒株的證據不足；西藥相關證據主要來源于其他國家，來自中國本土化的證據極少。
⑦ 隨著新冠病毒變異株的不斷出現，目前循證醫學證據不足，本版要覽無法對感染不同毒株的患者進行分類推薦；此外，納入研究也暫無法獲得關于藥物治療療效和安全性與患者特征、免疫狀態、疾病嚴重程度等因素間的關系。
⑧ 高風險患者主要包括未接種疫苗者、老年人（≥65歲）或患有免疫缺陷和/或慢性疾病者，如糖尿病等。
⑨ 使用中藥治療時應注意：服用中成藥時應注意避免多種藥物同時使用，特別是與西藥聯用時；選擇中成藥時，除關注療效，還需考慮辨證論治，必要時應至中醫科就診以指導用藥；使用連花清瘟膠囊（顆粒）可能會出現輕度腹瀉；脾胃虛寒腹瀉者不宜使用葛根芩連丸；清肺排毒顆粒（湯）除應用于非重型患者，也可在重型患者中使用，在危重型患者救治中可結合患者實際情況合理使用；患有高血壓、肝腎疾病、心臟病等慢性疾病患者，應在醫師指導下使用熱毒寧注射液；喜炎平注射液易發生過敏反應，建議醫護人員用藥前詳細詢問患者過敏史，使用過程中加強監測；熱毒寧注射液和喜炎平注射液均嚴禁與其他藥物混合配伍，謹慎聯合用藥。二者均應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注；使用血必凈注射液治療重型患者時應謹慎考慮聯合用藥，且應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。
⑩ 使用西藥治療非重型高風險患者時應注意：抗病毒藥物奈瑪特韋-利托那韋、莫諾拉韋、瑞德西韋適用于非重型的高風險人群，使用前應充分評估適應癥；利托那韋與多種藥物存在相互作用，使用前及用藥期間可請臨床藥師會診協助判斷。一般可在奈瑪特韋-利托那韋停用3天后恢復原有治療藥物；孕婦和哺乳期婦女不宜使用莫諾拉韋；中度腎功能不全者（eGFR：30～59 mL/min）建議奈瑪特韋減至150 mg，重度腎功能不全者（eGFR<30 mL/min）不建議使用奈瑪特韋-利托那韋。孕婦和哺乳期婦女使用時應咨詢臨床醫生；瑞德西韋需要經靜脈給藥，應在專門的醫療機構由專業人員進行輸注。
? 使用皮質類固醇激素時需注意：皮質類固醇激素不適宜經皮或吸入給藥、大劑量給藥、長期給藥或用作預防；皮質類固醇激素可通過靜脈及口服方式給藥，但若出現腸功能障礙，可考慮以靜脈注射方式給藥；在給藥過程中，無論患者是否患有糖尿病，都需對患者血糖水平進行監測。
? 使用IL-6受體抑制劑時需注意：需在醫療機構由專業人員以靜脈方式給藥；全身多器官衰竭患者不宜使用IL-6受體抑制劑或巴瑞替尼。
? 聯用皮質類固醇激素、IL-6受體抑制劑、巴瑞替尼時需注意：建議經專科評估后，與激素聯用，避免單獨使用IL-6受體抑制劑或巴瑞替尼；在充分考慮感染、藥物相互作用風險后可考慮是否聯用皮質類固醇激素、IL-6受體抑制劑和巴瑞替尼。
? COVID-19診療方案（試行第十版）中推薦阿茲夫定片治療中型新冠病毒感染的成年患者，但由于目前尚無阿茲夫定的循證醫學證據，因此本版中未對其形成實踐要點。
6 未來研究建議
本版循證要覽基于系統評價方法，評估了46種中藥，根據標準僅14種藥物達到形成實踐要點標準，其余藥物的證據尚不充分，結論確信度較低，因此在本版中暫未對其形成實踐要點。
有關新冠病毒不同變異株的研究數量較少，隨著變異株的不斷出現，需要更多的臨床研究來評估治療COVID-19藥物的有效性及安全性。尤其針對不同變異株，藥物治療的敏感性是否受到影響值得進一步研究。此外，目前針對中國人群新冠病毒感染的西醫證據缺乏，未來需要更多臨床研究來探討人群適用性的問題。
未來需要更多預先指定亞組分析的研究來評估COVID-19藥物治療的療效是否因患者特征（年齡、性別或合并癥）、SARS-CoV-2毒株類型、免疫狀態（既往SARS-CoV-2感染、疫苗接種狀態）、癥狀持續時間或疾病嚴重程度而變化。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
