精準醫學是根據基因、環境和生活方式等信息建立的個體化臨床研究模式，主方案設計作為臨床試驗創新方法，打破傳統隨機對照試驗對精準醫學靶向治療方法評估的壁壘，提高臨床研究效率。本文將系統介紹精準醫學臨床試驗設計新方法主方案設計的類型、概念和原理，并結合經典案例總結主方案設計的優勢與局限性，旨在為精準醫學科研設計提供科學嚴謹的方法學指導和臨床實踐經驗。
引用本文： 孫源, 張玲. 主方案設計的研究方法在精準醫學中的應用. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(4): 465-470. doi: 10.7507/1672-2531.202212111 復制
由于疾病譜發生變化，且大部分疾病的病因復雜，若采用“一刀切”的藥物治療方案，可能一部分患者無法達到預期的治療效果。2011年，Maynard Volson首次提出精準醫學（precision medicine，PM）理念[1]，即“通過遺傳關聯研究和臨床醫學緊密接軌，來實現人類疾病精確治療和有效預警”。2015年美國提出“精準醫學計劃”倡議[2-3]，旨在更好地了解疾病形成機制，進而早日實現“精確施藥”。同年《新英格蘭醫學雜志》發表文章指出[4]，PM是現代醫學從宏觀到微觀的結果，實質就是基于分子基礎的“個體化醫療”，可以更清晰地了解疾病的病因、進程和轉歸，根據特異的分子標志物對疾病精準分類，同時研發特異性藥物，開展精準靶向治療，提高疾病的預防與診治的效益。
傳統的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）作為創新藥物研發的主要工具，是臨床研究的“金標準”，但在設計上RCT依據個體的宏觀表型和臨床特征，無法滿足以分子層面信息為基礎的PM臨床研究的需求[5]。同時隨著基因測序和多組學等生物技術的快速發展和應用，藥物的研發速度不斷加快，導致需要評估的藥物數量劇增，采用傳統試驗方法評估藥物療效面臨著各種局限性[6-7]。首先醫療衛生資源有限，同時設計試驗需要消耗大量資金和時間，且僅能夠評估針對一種疾病的一種或多種固定藥物，資源重復利用率低；其次即使投入了大量金錢和時間成本后，新藥的評估結果不容樂觀，美國食品藥品管理局（food and drug administration，FDA）數據顯示最終僅有25%～33%的Ⅲ期臨床試驗藥物可獲批上市，因此如何能在更短時間內對藥物進行高效評估已成為亟待解決的關鍵問題。為解決傳統試驗面臨的問題，利用方法學的創新及相互協作模式，研究者提出了在相對較少的患者群體中能夠有效評估多種藥物的新型臨床試驗設計—主方案設計（master protocol），可以在較短時間內更高效地獲得高質量證據[8-9]。
本文從傳統試驗方法所面臨的局限性出發，系統介紹一種新型的臨床試驗設計方法—主方案設計，以及其包含的三種不同設計類型的概念、設計原理和設計方案，并結合經典案例總結其優勢與局限性，為精準醫學科研設計提供科學嚴謹的方法學指導和臨床實踐經驗。
1 主方案設計
主方案設計是指回答多個問題且包括多個子研究設計的總體方案，子研究可有不同的目標，可能針對多種類型疾病的一種或多種干預措施，或單一類型疾病采用多種干預措施，每種干預措施針對特定的生物標志物改變的疾病亞組人群[10-11]，目的是提高臨床試驗研究的整體效率。與傳統試驗設計不同，主方案允許多個子研究共用對照組、臨床終點、數據收集和統計方法，加速研究進度、節省資金和資源。在一個共同的基礎框架下，主方案設計包括但不限于籃式試驗（basket trial）、傘式試驗（umbrella trial）、平臺試驗（platform trial）或相互結合的試驗設計方法[10]。
隨著主方案設計的不斷發展，2018年FDA發布了2個與主方案設計相關的指導性文件[11-12]，支持主方案設計指導下的藥物研發及審批。2021年美國國家藥品監督管理局（national medical products administration，NMPA）發布的《藥物臨床試驗適應性設計指導原則（試行）》[13]和《抗腫瘤藥物臨床試驗統計學設計指導原則（試行）》[14]中對主方案設計進行描述，以規范和引導主方案的設計和實施，進一步提出適應性主方案設計的指導原則，促進適應性設計的應用和理解，能更高效地獲得更多試驗藥物安全性和有效性的信息，推動藥物研發的進程。
通過檢索ClinicalTrials.gov數據庫，并結合既往的研究[15]，發現自2013年有關主方案設計的臨床試驗數量呈快速上升勢頭，并逐年不斷增加，該設計方法主要應用于腫瘤領域，截止至2022年累計共有78項籃式試驗、32項傘式試驗和68項平臺試驗（圖1）。其中選擇一些經典案例進行匯總（表1）。
圖1
2019—2022年籃式試驗、傘式試驗和平臺試驗的注冊數量
表1
主方案設計的經典實例
2 籃式試驗
籃式試驗是對患有多種類型疾病的人群同時評價單一藥物或藥物聯合治療的臨床療效評估試驗[10]。基于藥物的作用原理確定統一的生物標志物并根據一定的篩選方案，將生物標志物改變相同的不同類型疾病（如多組織學腫瘤)的患者納入同一試驗，均給予相應的靶向藥物，主要評估某種靶向藥物對帶有某種特定生物標志物改變的不同類型的疾病是否有效[27-28]。例如，Li等[29]采用Ⅱ期籃式試驗研究人表皮生長因子受體2（human epidermal growthfactor receptor 2，HER2）陽性轉移性乳腺癌的靶向藥物在HER2擴增或突變的晚期肺癌等其他腫瘤中能否產生抗腫瘤反應，試驗中將HER2擴增或突變作為評估靶向藥物的納入標準。由于不依賴于組織學類型，且樣本量通常較小，降低了試驗招募受試者的難度，尤其是為罕見腫瘤的患者提供了接受試驗藥物治療的機會[30]。籃式試驗同時研究多種類型疾病，且疾病之間建立的標準治療可能不盡相同，設定單一對照組較為困難，因此大部分籃式試驗常以無對照組設計為主。
以腫瘤疾病為例，籃式試驗主要包括三種設計類型[31]：① 一種靶向藥物對應多個類型的腫瘤，例如一項Ⅱ期臨床試驗研究藥物達魯舍替（danusertib）對晚期/轉移性乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、胰腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌的抗腫瘤活性，將研究方法相同的試驗合并到一個單一的試驗中簡化了操作[32]；② 一種靶向藥物對應因某個生物標志物改變而導致的多種不同類型的腫瘤，例如Hyman等[17]采用多中心、兩階段設計的籃式試驗，選擇122例BRAF V600陽性突變的腫瘤患者進入預先設定的七個不同類型腫瘤的隊列，評估BRAF V600抑制劑—維莫非尼（vemurafenib）對除黑色素瘤之外的帶有BRAF V600陽性突變的其他類型的腫瘤患者的作用療效；③一種靶向藥物對應因某幾個生物標志物改變而導致的多種不同類型的腫瘤，例如Patrick Sch?ffski開展Ⅱ期非隨機CREATE試驗[33]，預計納入582例有ALK和/或MET特異性改變的纖維母細胞瘤和透明細胞肉瘤等6種類型的晚期腫瘤患者，研究評估克唑替尼（Crizotinib）對ALK/MET+和ALK/MET-的不同腫瘤的抗腫瘤活性。
籃式試驗涉及多種類型疾病，雖然靶向藥物針對的是生物標志物的改變，但疾病的組織學類型對療效的影響不容忽視。例如，帶有BRAF V600E突變的黑色素瘤或毛細胞白血病對BRAF抑制劑異常敏感，而具有相同BRAF V600E突變的結腸癌則預后較差，對藥物的反應非常有限[34-36]。因此疾病適應癥的初步選擇必須基于重要的科學和臨床證據，若納入無效疾病隊列可能會稀釋整體治療效果，對試驗結果造成較大的偏差，降低試驗成功率。
3 傘式試驗
傘式試驗是指對同一類型疾病的患者根據其不同的生物標志物分配相應的靶向藥物，同時評估多種靶向藥物治療效果的臨床試驗[10]。傘式試驗因為僅研究一種類型的疾病，挑選對照組較為容易，因此通常采用隨機對照設計，各亞組間使用共同的對照組，對照組一般為安慰劑或標準治療。傘式試驗最大的優勢是將罕見的疾病類型患者集中起來，為藥物研發提供更有說服力的證據；但同時在罕見的疾病類型中，根據生物標志物改變再進一步劃分亞組，可能很難招募到足夠的患者，延緩整個試驗的進度[37]。
Kim等[21]采用Ⅱ期隨機、單中心、開放標簽的臨床試驗（BATTLE），研究利用生物標志物整合的靶向治療方法對晚期肺癌的臨床療效。納入255例晚期非小細胞肺癌患者，并根據“實時”（real-time）核心穿刺活檢標本結果所得的生物標志物特定改變，分為EGFR、KRAS/BRAF、VEGF/VEGFR-2、RXR/Cyclin D1和None五個標記組。治療方案包括口服厄洛替尼（erlotinib）、萬德替尼（vandetanib）、厄洛替尼（erlotinib）聯合貝沙羅汀（bexarotene）和索拉非尼（sorafenib）四種藥物治療方法。試驗主要包括兩個階段,第一階段，97例患者以相等的比例被隨機分配接受四種治療中的一種；第二階段，剩余158例患者根據各標記組評估的療效結果的累積數據分配四種治療方法。最終以第八周疾病控制率（disease control rate，DCR）作為評估療效的主要終點。
BATTLE試驗的第二階段，通過適應性隨機化的方法，以第一階段入組的患者在不同干預組的治療信息，調整下一階段的分配概率，使其傾向于分配到治療效果更好的治療組。適應性隨機化是指允許基于之前受試者的數據對試驗中一個或多個方面進行修改，可以把控當前受試者被分配到不同治療組概率的隨機分配方法[12,38]。因為可根據在試驗中得到的信息而進行后續調整，因此可以提高檢驗到有效藥物的機會，同時還可以在更小樣本量或者更短時間下得到相同的檢驗效能[39]。
4 平臺試驗
平臺試驗是指同時研究某一類型疾病的多種靶向藥物的臨床療效[10]，與傘式試驗不同的是，平臺試驗可以根據決策算法使研究藥物動態退出或進入試驗。平臺試驗是隨著時間的推移而進行的，沒有固定的停止日期。試驗初期對患者進行生物標志物的篩選，隨后進入各自的標志組，標志組內再隨機進入不同的靶向藥物治療組。藥物若達到預期標準則停止入組或也可成為新的對照組，若未獲得收益則終止并退出平臺。在試驗中也會有新的藥物治療組或新的標志組進入平臺試驗。平臺試驗的重點是找到有效的治療方法，而不僅僅是針對單個藥物的評價。
I-SPY2是Ⅱ期多中心、適應性平臺試驗，旨在評估晚期乳腺癌的多種新輔助治療的臨床療效[24, 40-41]。通過對生物標志物激素受體狀態和HER2的篩選以及MammaPrint評分，將符合研究標準的患者進入試驗平臺，所有患者的整體治療計劃為術前新輔助治療+手術。對照組使用紫杉醇（paclitaxel）標準治療12周，之后再使用阿霉素（adriamycin）和環磷酰胺（cytoxan）治療4周；試驗組則在標準治療的基礎上增加預評估的治療藥物12周，后續同對照組。所有患者在第三周、第十二周和術前均接受MRI和治療反應評估，使用貝葉斯統計分析方法，用評估所得的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率預測試驗組的pCR率，并確保未來的患者優先分配到pCR率較高的試驗組。I-SPY2是持續時間最長的主方案，打破了傳統試驗設計的常用模式，縮短藥物研發時間，降低研發支出，提高投資回報率。
平臺試驗是并行有序的評估多種治療方法，是一個試驗平臺，而非一系列試驗。該試驗具備以下特點[25]：① 平臺試驗采用貝葉斯決策算法[42]，提供開放性的研究平臺，使得所研究的靶向藥物可以動態進入或退出平臺。試驗共享對照組，且對照組也會隨著治療方案的改變而更新；② 采用適應性隨機化的方法，在不破壞試驗整體性與有效性的前提下，可根據前期試驗獲得的信息和累計數據對后續試驗方案進行調整，有效率高的試驗組會獲得更多的患者入組，合理配置患者資源，讓更多患者收益；③ 試驗持續的時間是長期的，只要有合適的藥物治療方法需要評估，研究就可以繼續進行。
傳統試驗設計在同質人群中一次僅評估一種藥物，而平臺試驗可以同時評價多種藥物在異質人群中的療效，加速了對有效藥物的識別，同時還可以評價聯合治療方法，極大地提高了藥物評估效率。由于其“平臺”屬性，屬于大規模、長期性試驗，需要建立長期運行試驗的組織框架，需要長期的團隊合作，管理和執行試驗成本較高，并且更依賴創新性統計學方法以及在研究過程中更完善的組織和協調，所以在可操作性上還存在挑戰[6]。
5 討論
主方案設計的提出和實施都極大地推動了PM的發展，是臨床研究模式的一次重大變革，其靈活的設計模式可以應對不斷更新的臨床前沿知識，允許平行測試不同的子研究，縮短了研究時間。多個研究中心合作，信息資源進行共享，獲得更加全面的信息，真實世界數據也可被納入，提高了數據的利用率，從而提高試驗效率。同時應用適應性隨機化，為研究對象提供了更有針對性的治療選擇，更能提高受試者的安全性。運用主方案設計的試驗項目數量急劇增加，這一趨勢在未來還會繼續發展。主方案在臨床藥物開發的效率和靈活性方面提供了潛在的巨大優勢，特別是平臺試驗，具有提高廣泛臨床試驗研究效率的潛力。
主方案設計最早較多被應用于腫瘤新藥研發方面的研究，隨著設計的日趨成熟，其應用范圍也逐漸擴大。主方案設計開始應用于感染性疾病，例如：ADAPT試驗[43]；神經系統疾病的臨床試驗，例如：有關顯性遺傳性阿爾茨海默病DIAN-TU試驗[44]；甚至開展埃博拉病毒、新型冠狀病毒等急性傳染性疾病的臨床研究，例如：PREVAIL Ⅱ試驗[45]。同時，可用于中醫領域的同病異治、異病同治以及其病證結合的臨床研究[46]。
雖然現在運用主方案設計的研究數量和應用范圍有所增加和擴展，但仍需要不斷加深對主方案設計的認識，在腫瘤學以外的更多領域加以嘗試運用。主方案設計具有高效、協調、共享等優勢，但也增加了設計、實施和數據分析的復雜性，以及多個亞組多重比較的問題可能導致對研究結果的過度解釋[46]。目前，對人類自身遺傳密碼的了解仍然很少，基因組中仍含有“暗信息”，對各種組學的解析存在空缺[47]。如果能夠進一步改善，加強提升其可操作性，主方案設計會為藥物研發程序帶來重大變革。
聲明 所有作者均聲明無任何利益沖突。
由于疾病譜發生變化，且大部分疾病的病因復雜，若采用“一刀切”的藥物治療方案，可能一部分患者無法達到預期的治療效果。2011年，Maynard Volson首次提出精準醫學（precision medicine，PM）理念[1]，即“通過遺傳關聯研究和臨床醫學緊密接軌，來實現人類疾病精確治療和有效預警”。2015年美國提出“精準醫學計劃”倡議[2-3]，旨在更好地了解疾病形成機制，進而早日實現“精確施藥”。同年《新英格蘭醫學雜志》發表文章指出[4]，PM是現代醫學從宏觀到微觀的結果，實質就是基于分子基礎的“個體化醫療”，可以更清晰地了解疾病的病因、進程和轉歸，根據特異的分子標志物對疾病精準分類，同時研發特異性藥物，開展精準靶向治療，提高疾病的預防與診治的效益。
傳統的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）作為創新藥物研發的主要工具，是臨床研究的“金標準”，但在設計上RCT依據個體的宏觀表型和臨床特征，無法滿足以分子層面信息為基礎的PM臨床研究的需求[5]。同時隨著基因測序和多組學等生物技術的快速發展和應用，藥物的研發速度不斷加快，導致需要評估的藥物數量劇增，采用傳統試驗方法評估藥物療效面臨著各種局限性[6-7]。首先醫療衛生資源有限，同時設計試驗需要消耗大量資金和時間，且僅能夠評估針對一種疾病的一種或多種固定藥物，資源重復利用率低；其次即使投入了大量金錢和時間成本后，新藥的評估結果不容樂觀，美國食品藥品管理局（food and drug administration，FDA）數據顯示最終僅有25%～33%的Ⅲ期臨床試驗藥物可獲批上市，因此如何能在更短時間內對藥物進行高效評估已成為亟待解決的關鍵問題。為解決傳統試驗面臨的問題，利用方法學的創新及相互協作模式，研究者提出了在相對較少的患者群體中能夠有效評估多種藥物的新型臨床試驗設計—主方案設計（master protocol），可以在較短時間內更高效地獲得高質量證據[8-9]。
本文從傳統試驗方法所面臨的局限性出發，系統介紹一種新型的臨床試驗設計方法—主方案設計，以及其包含的三種不同設計類型的概念、設計原理和設計方案，并結合經典案例總結其優勢與局限性，為精準醫學科研設計提供科學嚴謹的方法學指導和臨床實踐經驗。
1 主方案設計
主方案設計是指回答多個問題且包括多個子研究設計的總體方案，子研究可有不同的目標，可能針對多種類型疾病的一種或多種干預措施，或單一類型疾病采用多種干預措施，每種干預措施針對特定的生物標志物改變的疾病亞組人群[10-11]，目的是提高臨床試驗研究的整體效率。與傳統試驗設計不同，主方案允許多個子研究共用對照組、臨床終點、數據收集和統計方法，加速研究進度、節省資金和資源。在一個共同的基礎框架下，主方案設計包括但不限于籃式試驗（basket trial）、傘式試驗（umbrella trial）、平臺試驗（platform trial）或相互結合的試驗設計方法[10]。
隨著主方案設計的不斷發展，2018年FDA發布了2個與主方案設計相關的指導性文件[11-12]，支持主方案設計指導下的藥物研發及審批。2021年美國國家藥品監督管理局（national medical products administration，NMPA）發布的《藥物臨床試驗適應性設計指導原則（試行）》[13]和《抗腫瘤藥物臨床試驗統計學設計指導原則（試行）》[14]中對主方案設計進行描述，以規范和引導主方案的設計和實施，進一步提出適應性主方案設計的指導原則，促進適應性設計的應用和理解，能更高效地獲得更多試驗藥物安全性和有效性的信息，推動藥物研發的進程。
通過檢索ClinicalTrials.gov數據庫，并結合既往的研究[15]，發現自2013年有關主方案設計的臨床試驗數量呈快速上升勢頭，并逐年不斷增加，該設計方法主要應用于腫瘤領域，截止至2022年累計共有78項籃式試驗、32項傘式試驗和68項平臺試驗（圖1）。其中選擇一些經典案例進行匯總（表1）。
圖1
2019—2022年籃式試驗、傘式試驗和平臺試驗的注冊數量
表1
主方案設計的經典實例
2 籃式試驗
籃式試驗是對患有多種類型疾病的人群同時評價單一藥物或藥物聯合治療的臨床療效評估試驗[10]。基于藥物的作用原理確定統一的生物標志物并根據一定的篩選方案，將生物標志物改變相同的不同類型疾病（如多組織學腫瘤)的患者納入同一試驗，均給予相應的靶向藥物，主要評估某種靶向藥物對帶有某種特定生物標志物改變的不同類型的疾病是否有效[27-28]。例如，Li等[29]采用Ⅱ期籃式試驗研究人表皮生長因子受體2（human epidermal growthfactor receptor 2，HER2）陽性轉移性乳腺癌的靶向藥物在HER2擴增或突變的晚期肺癌等其他腫瘤中能否產生抗腫瘤反應，試驗中將HER2擴增或突變作為評估靶向藥物的納入標準。由于不依賴于組織學類型，且樣本量通常較小，降低了試驗招募受試者的難度，尤其是為罕見腫瘤的患者提供了接受試驗藥物治療的機會[30]。籃式試驗同時研究多種類型疾病，且疾病之間建立的標準治療可能不盡相同，設定單一對照組較為困難，因此大部分籃式試驗常以無對照組設計為主。
以腫瘤疾病為例，籃式試驗主要包括三種設計類型[31]：① 一種靶向藥物對應多個類型的腫瘤，例如一項Ⅱ期臨床試驗研究藥物達魯舍替（danusertib）對晚期/轉移性乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、胰腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌的抗腫瘤活性，將研究方法相同的試驗合并到一個單一的試驗中簡化了操作[32]；② 一種靶向藥物對應因某個生物標志物改變而導致的多種不同類型的腫瘤，例如Hyman等[17]采用多中心、兩階段設計的籃式試驗，選擇122例BRAF V600陽性突變的腫瘤患者進入預先設定的七個不同類型腫瘤的隊列，評估BRAF V600抑制劑—維莫非尼（vemurafenib）對除黑色素瘤之外的帶有BRAF V600陽性突變的其他類型的腫瘤患者的作用療效；③一種靶向藥物對應因某幾個生物標志物改變而導致的多種不同類型的腫瘤，例如Patrick Sch?ffski開展Ⅱ期非隨機CREATE試驗[33]，預計納入582例有ALK和/或MET特異性改變的纖維母細胞瘤和透明細胞肉瘤等6種類型的晚期腫瘤患者，研究評估克唑替尼（Crizotinib）對ALK/MET+和ALK/MET-的不同腫瘤的抗腫瘤活性。
籃式試驗涉及多種類型疾病，雖然靶向藥物針對的是生物標志物的改變，但疾病的組織學類型對療效的影響不容忽視。例如，帶有BRAF V600E突變的黑色素瘤或毛細胞白血病對BRAF抑制劑異常敏感，而具有相同BRAF V600E突變的結腸癌則預后較差，對藥物的反應非常有限[34-36]。因此疾病適應癥的初步選擇必須基于重要的科學和臨床證據，若納入無效疾病隊列可能會稀釋整體治療效果，對試驗結果造成較大的偏差，降低試驗成功率。
3 傘式試驗
傘式試驗是指對同一類型疾病的患者根據其不同的生物標志物分配相應的靶向藥物，同時評估多種靶向藥物治療效果的臨床試驗[10]。傘式試驗因為僅研究一種類型的疾病，挑選對照組較為容易，因此通常采用隨機對照設計，各亞組間使用共同的對照組，對照組一般為安慰劑或標準治療。傘式試驗最大的優勢是將罕見的疾病類型患者集中起來，為藥物研發提供更有說服力的證據；但同時在罕見的疾病類型中，根據生物標志物改變再進一步劃分亞組，可能很難招募到足夠的患者，延緩整個試驗的進度[37]。
Kim等[21]采用Ⅱ期隨機、單中心、開放標簽的臨床試驗（BATTLE），研究利用生物標志物整合的靶向治療方法對晚期肺癌的臨床療效。納入255例晚期非小細胞肺癌患者，并根據“實時”（real-time）核心穿刺活檢標本結果所得的生物標志物特定改變，分為EGFR、KRAS/BRAF、VEGF/VEGFR-2、RXR/Cyclin D1和None五個標記組。治療方案包括口服厄洛替尼（erlotinib）、萬德替尼（vandetanib）、厄洛替尼（erlotinib）聯合貝沙羅汀（bexarotene）和索拉非尼（sorafenib）四種藥物治療方法。試驗主要包括兩個階段,第一階段，97例患者以相等的比例被隨機分配接受四種治療中的一種；第二階段，剩余158例患者根據各標記組評估的療效結果的累積數據分配四種治療方法。最終以第八周疾病控制率（disease control rate，DCR）作為評估療效的主要終點。
BATTLE試驗的第二階段，通過適應性隨機化的方法，以第一階段入組的患者在不同干預組的治療信息，調整下一階段的分配概率，使其傾向于分配到治療效果更好的治療組。適應性隨機化是指允許基于之前受試者的數據對試驗中一個或多個方面進行修改，可以把控當前受試者被分配到不同治療組概率的隨機分配方法[12,38]。因為可根據在試驗中得到的信息而進行后續調整，因此可以提高檢驗到有效藥物的機會，同時還可以在更小樣本量或者更短時間下得到相同的檢驗效能[39]。
4 平臺試驗
平臺試驗是指同時研究某一類型疾病的多種靶向藥物的臨床療效[10]，與傘式試驗不同的是，平臺試驗可以根據決策算法使研究藥物動態退出或進入試驗。平臺試驗是隨著時間的推移而進行的，沒有固定的停止日期。試驗初期對患者進行生物標志物的篩選，隨后進入各自的標志組，標志組內再隨機進入不同的靶向藥物治療組。藥物若達到預期標準則停止入組或也可成為新的對照組，若未獲得收益則終止并退出平臺。在試驗中也會有新的藥物治療組或新的標志組進入平臺試驗。平臺試驗的重點是找到有效的治療方法，而不僅僅是針對單個藥物的評價。
I-SPY2是Ⅱ期多中心、適應性平臺試驗，旨在評估晚期乳腺癌的多種新輔助治療的臨床療效[24, 40-41]。通過對生物標志物激素受體狀態和HER2的篩選以及MammaPrint評分，將符合研究標準的患者進入試驗平臺，所有患者的整體治療計劃為術前新輔助治療+手術。對照組使用紫杉醇（paclitaxel）標準治療12周，之后再使用阿霉素（adriamycin）和環磷酰胺（cytoxan）治療4周；試驗組則在標準治療的基礎上增加預評估的治療藥物12周，后續同對照組。所有患者在第三周、第十二周和術前均接受MRI和治療反應評估，使用貝葉斯統計分析方法，用評估所得的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率預測試驗組的pCR率，并確保未來的患者優先分配到pCR率較高的試驗組。I-SPY2是持續時間最長的主方案，打破了傳統試驗設計的常用模式，縮短藥物研發時間，降低研發支出，提高投資回報率。
平臺試驗是并行有序的評估多種治療方法，是一個試驗平臺，而非一系列試驗。該試驗具備以下特點[25]：① 平臺試驗采用貝葉斯決策算法[42]，提供開放性的研究平臺，使得所研究的靶向藥物可以動態進入或退出平臺。試驗共享對照組，且對照組也會隨著治療方案的改變而更新；② 采用適應性隨機化的方法，在不破壞試驗整體性與有效性的前提下，可根據前期試驗獲得的信息和累計數據對后續試驗方案進行調整，有效率高的試驗組會獲得更多的患者入組，合理配置患者資源，讓更多患者收益；③ 試驗持續的時間是長期的，只要有合適的藥物治療方法需要評估，研究就可以繼續進行。
傳統試驗設計在同質人群中一次僅評估一種藥物，而平臺試驗可以同時評價多種藥物在異質人群中的療效，加速了對有效藥物的識別，同時還可以評價聯合治療方法，極大地提高了藥物評估效率。由于其“平臺”屬性，屬于大規模、長期性試驗，需要建立長期運行試驗的組織框架，需要長期的團隊合作，管理和執行試驗成本較高，并且更依賴創新性統計學方法以及在研究過程中更完善的組織和協調，所以在可操作性上還存在挑戰[6]。
5 討論
主方案設計的提出和實施都極大地推動了PM的發展，是臨床研究模式的一次重大變革，其靈活的設計模式可以應對不斷更新的臨床前沿知識，允許平行測試不同的子研究，縮短了研究時間。多個研究中心合作，信息資源進行共享，獲得更加全面的信息，真實世界數據也可被納入，提高了數據的利用率，從而提高試驗效率。同時應用適應性隨機化，為研究對象提供了更有針對性的治療選擇，更能提高受試者的安全性。運用主方案設計的試驗項目數量急劇增加，這一趨勢在未來還會繼續發展。主方案在臨床藥物開發的效率和靈活性方面提供了潛在的巨大優勢，特別是平臺試驗，具有提高廣泛臨床試驗研究效率的潛力。
主方案設計最早較多被應用于腫瘤新藥研發方面的研究，隨著設計的日趨成熟，其應用范圍也逐漸擴大。主方案設計開始應用于感染性疾病，例如：ADAPT試驗[43]；神經系統疾病的臨床試驗，例如：有關顯性遺傳性阿爾茨海默病DIAN-TU試驗[44]；甚至開展埃博拉病毒、新型冠狀病毒等急性傳染性疾病的臨床研究，例如：PREVAIL Ⅱ試驗[45]。同時，可用于中醫領域的同病異治、異病同治以及其病證結合的臨床研究[46]。
雖然現在運用主方案設計的研究數量和應用范圍有所增加和擴展，但仍需要不斷加深對主方案設計的認識，在腫瘤學以外的更多領域加以嘗試運用。主方案設計具有高效、協調、共享等優勢，但也增加了設計、實施和數據分析的復雜性，以及多個亞組多重比較的問題可能導致對研究結果的過度解釋[46]。目前，對人類自身遺傳密碼的了解仍然很少，基因組中仍含有“暗信息”，對各種組學的解析存在空缺[47]。如果能夠進一步改善，加強提升其可操作性，主方案設計會為藥物研發程序帶來重大變革。
聲明 所有作者均聲明無任何利益沖突。
