適應性主方案設計是在主方案設計的基礎上運用適應性調整的策略，是主方案設計與適應性設計的巧妙融合，其靈活可調性更符合目前復雜臨床試驗環境下的設計需求，與中醫辨證論治思想指導下的動態演變相吻合。本文基于主方案的設計模式及適應性設計的理念對適應性主方案設計的臨床應用要點及其在中醫臨床研究中的應用進行梳理與闡述，以探索其在中醫藥行業領域中的發展運用空間。
引用本文： 錢真真, 李慶娜, 于亞南, 武紅莉, 荊志偉, 高蕊. 適應性主方案設計在中醫臨床研究中的應用探索與思考. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(4): 471-477. doi: 10.7507/1672-2531.202210084 復制
隨著藥物研發的推動，臨床研究的技術方法得到不斷發展，為了加速藥物研發后期臨床階段的進度以及更好地應對臨床研究帶來的挑戰，需要新穎靈活的臨床試驗設計，也可稱作復雜創新試驗設計（complex innovative trial design，CID）[1]以解決日益上升的臨床試驗設計需求。主方案設計（master protocol）、適應性設計（adaptive design）等創新型臨床研究方法是精準醫學、個體化診療背景下產生的復雜創新型臨床試驗設計方法，在不降低科學性的前提下優化了傳統隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）的模式、研發成本/時長、受試者獲益等困難與挑戰。
1 適應性主方案設計概述
主方案設計（亦可譯為“母方案設計”），是精準醫學背景下率先在腫瘤領域開展的一種高效的創新型試驗設計策略，旨在較短時間內獲取高質量證據以回答更多臨床問題，使藥物的臨床評估速度與研發速度更加符合市場需求。2006年，首個應用主方案設計的腫瘤藥物在美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市；2017年，FDA在《新英格蘭醫學雜志》發表了《研究多種療法、多種疾病或兩者的主方案》[2]；2018年9月FDA又發布了2個與主方案相關的指導性文件意見稿[3-4]。主方案試驗設計，主要包括籃式設計（basket design，一種藥物-多個疾病）、傘式設計（umbrella design，多個藥物-一種疾病）、平臺設計（platform trial，多種藥物-多個疾病）等。主方案設計在臨床研究中最先且普遍運用于腫瘤領域，如：確定對伊馬替尼有反應的癌癥的B2225試驗[5]；評估維羅非尼在非黑素瘤腫瘤中的療效的BRAF V600試驗[6]；確定根據分子異常治療癌癥是否有效的NCI-Match試驗[7]；評估難治性非小細胞肺癌靶向治療的BATTLE-1試驗[8]等。
此外，適應性設計也受到越來越多的關注與應用。適應性設計，又被稱為自適應設計或可變性設計，其概念起源于20世紀70年代適應性隨機化和序貫試驗設計[9]，是研究者在保證試驗的整體性與有效性不被破壞的前提下，基于試驗對象的累積數據對試驗設計的一個或多個方面進行前瞻性修改，以期及時發現與更正試驗設計之初不合理的假設及試驗相關參數，如樣本量調整和Ⅰ型錯誤控制等，從而減少研究成本，縮短研究周期，提高試驗效力和保證試驗質量[10]。2006年，FDA發布了關鍵性通道機遇目錄（critical path opportunities list），實行關鍵性通道行動計劃（critical path initiative），旨在幫助申辦者解決新醫療突破技術與產品研發過程中遇到的難題，鼓勵利用以往經驗與試驗中累積的信息，采用區別于傳統臨床設計的創新性試驗設計（即適應性設計）進行新藥研究。隨后，適應性設計在世界范圍內得到了廣泛支持，各國對適應性設計發布了不同程度的政策支持（表1）。
表1
各國關于適應性設計的文件政策
近年來，隨著要解決的中醫藥臨床問題愈加呈現出多樣性及復雜性的特點，傳統的研究模式如RCT，其研究結果只代表理想條件下干預措施的療效，缺乏階段性、辨證而換藥的效果評價，無法解決中醫藥“效不更方”、“無效更方”等實際臨床問題。基于適應性設計的適應性治療策略（adaptive treatment strategy，ATS），其研究思路在一定程度上與中醫辨證論治的思想相吻合[11]。此外，主方案設計在迎合市場需求時也愈加強調“動態性”，即試驗設計可隨市場需求及最新研究成果進行重新設計和調整[12]，故有學者提出在主方案設計的基礎上加用適應性設計的策略以提高臨床試驗效率，簡化藥物研發過程，即適應性主方案設計（master protocol with adaptive design），它可以靈活地采用一種或多種適應性調整。如：① 適應性設計與籃式設計的融合，如：Cunanan等[13]提出將適應性設計和異質性檢驗融入籃式試驗的設計方法、Simon等[14]提出將貝葉斯思想融入Ⅱ期籃式試驗、Chen等[15]提出兩階段適應性設計的驗證性籃式試驗、Yuan等[16]提出了成組序貫富集設計的籃式試驗。② 適應性設計與平臺試驗的結合，如：I-SPY 2試驗[17-19]：運用適應性平臺試驗（adaptive platform trials，APTs），在新輔助治療的背景下，根據生物標志物差異來選擇局部晚期乳腺癌的治療方案。
2021年1月，國家藥品監督管理局藥品審評中心（National Medical Products Administration，NMPA）發布《藥物臨床試驗適應性指導原則》[20]，2022年3月發表在中國循證醫學雜志上的《藥物臨床試驗設計與實施中疑難問題處理的專家共識》[21]中均強調了適應性主方案設計的重要性。適應性主方案設計，是結合了主方案設計與適應性設計的創新型臨床研究技術方法，具靈活可調性，更能滿足目前藥物研發的多樣性和復雜性需求。主方案設計、適應性設計與傳統RCT關系見圖1，各創新型臨床試驗設計方法特點及其設計優勢的具體闡釋見表2。
圖1
各試驗設計關系
表2
適應性設計、主方案設計、適應性主方案設計優勢特點
1.1 適應性籃式設計
籃式試驗，源于2008年伊馬替尼的Ⅱ期開放單臂試驗[22]，于2014年由美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research，AACR）正式提出，所謂籃式，即某種靶點明確的藥物就是一個籃子，將帶有相同靶基因的不同疾病放進一個籃子里進行研究，其本質是一種藥物對應不同的疾病或疾病亞型[23]。在腫瘤領域的新藥研發中，這種試驗設計方法為更多的患者提供了更多的藥物治療機會，同時也降低了受試者招募的難度，多應用于腫瘤藥物Ⅱ期臨床的探索性試驗中。
適應性籃式設計，是指在籃式試驗中添加適應性調整的策略，如：在貝葉斯理念下將兩階段適應性設計、成組序貫富集設計等融入籃式設計中，通過中期異質性檢驗及療效評估等方法實現組間信息共享、減少樣本量、提高檢驗效能、縮短研發時長等。如：Cunanan等[24]利用西蒙的兩階段設計[25]在第一階段設立K個獨立的子研究，招募K個病人進入K個籃子中的每個籃子，由于每個籃子的招募率通常會有所不同，所以各籃子之間的臨時樣本量也會有所不同，在每個籃子中招募直到達到所需的最小臨時樣本量的病人；第二階段則招募更多的病人，根據異質性檢驗將其被分配到不同籃子中，并進行最終療效測試以實現籃子之間一定的樣本量平衡（圖2）。Krajewska等[26]將Cunanan等人設計引入聚類算法，隨后對每個群組進行無效性停止，對于沒有因無效性而停止的分組，通過招募分組內所有籃子的患者，繼續進行試驗（圖3）。
圖2
Cunanan籃式設計流程
圖3
Maja聚類設計的籃式流程
1.2 適應性傘式設計
傘式設計，通常用于評價作為單一療法看待的多種藥物對于單一腫瘤疾病不同亞型人群的效應，可采用RCT進行多種藥物與常規療法/措施對照以評價其效應[27]。所謂傘式，即多項干預措施就像一把傘，其下集合了涉及某一疾病及其不同亞型的多項子研究，這種設計既可以用于Ⅱ期探索性試驗，也可以用于Ⅲ期確證性試驗。
傘式設計與籃式設計一樣，其目的均是為了將正確的藥物匹配到合適的患者人群上。不同的是，籃式設計是用一種藥物匹配疾病的不同分型或證候人群以篩選出最佳疾病/證候人群，而傘式設計則是用多種藥物去匹配某一特定的疾病/證候人群，以篩選出合適的治療藥物。將適應性設計的理念與傘式設計相融合更能應對復雜多變的臨床問題與需求，如：BATTLE試驗采用適應性隨機分配，將受試者分為厄洛替尼、凡德替尼、厄洛替尼加貝沙羅汀或索拉非尼組，通過“實時”活組織檢查并驗證其可行性，實現制定個性化肺癌治療方案的實質性進展[28]。
1.3 APTs
平臺設計的概念，于2010年經美國國家癌癥研究所研究藥物指導委員會審閱通過[29]，是指在針對某一疾病不同亞型的多個子研究中，用于評估多種治療方法或治療方法間不同組合的研究。其旨在提供開放性的研究平臺，支持多種治療藥物或方案根據一定的決策算法進入或退出平臺，原則上允許平臺試驗永久進行[30]。
APTs與傘式試驗類似，可理解為中醫“同病異治”，均是針對單一疾病進行多種干預措施的效果比較，但兩者又有不同。APTs是隨著時間的推移而進行的，試驗周期是長期的甚至一直持續，沒有固定的停止日期，干預措施可以根據主方案的決策規劃加入或離開平臺試驗。如：I-SPY 2試驗通過建立試驗網絡和信息學基礎設施，以保證試驗設計的動態屬性。依治療反應而調整的隨機化，即在各自遺傳學定義的乳腺癌亞組中將患者分配到最有希望的治療或治療組合，同時保持足夠數量的患者被分配到標準治療組；使用共同的對照組進行治療比較；使用貝葉斯決策規則確定是否或何時停止成功概率低或有副作用的治療方案，以及確定是否或何時將成功概率高的治療方案（在300例受試者的3期試驗中成功率≥85%）推進到進一步研究[31-32]。
參照2019年10月發表在Nat Rev Drug Discov期刊上的一篇關于APTs的定義、設計、實施和報告的幾點考慮的文章[33]，APTs中融入了試驗內學習與自我適應性的設計，如：基于效果反應的適應性隨機化，指對新入組患者進行隨機化時，其隨機概率依賴于前面已隨機患者的效果反應結果。效果反應的適應性隨機化將會制定新入組的患者被優先分配進入治療效果較好的干預組內的隨機規則、觸發添加或終止研究組的規則、或從一個試驗階段分級進入下一個階段的規則。歸納其試驗流程操作要點，具體見圖4。
圖4
適應性平臺試驗操作流程
2 適應性主方案設計的中醫應用前景
中醫素來強調“辨證論治”，最能體現中醫診療特色與優勢的核心技術，具有完整的理論體系、獨特的臨床思維和肯定的臨床療效，是建立在整體觀理念上的個體化診療技術，猶如量體裁衣[34]，其中“證”是“論治”的起點與核心，是治療關鍵所在[35]。中藥是在中醫“辨證論治”指導思想下的治療手段。是我國藥品的重要組成部分，也是我國藥品概念與世界上其他國家和地區相比較具有特色之處[36]。
“病證結合、方證相應”的中醫臨床療效評價的基本原則[37]。中醫的“病”、“證”與“方”、“藥”構成了現在循證醫學研究中PICOS原則中的P與I，其中“病”、“證”即P（population，研究對象）：即需要研究的患病人群；“方”、“藥”即I（intervention，干預措施）：即對研究人群采用的治療干預措施。以證統病、以病統征等病癥結合模式下的中醫臨床研究也逐漸借鑒適應性設計、主方案設計等CID方法，如：趙晨等[38]提出基于同證候的疾病病機的相通性，引入主方案設計方法可在探討多種干預措施治療多個同證候、疾病的同時評價各類疾病間可能存在的終點、評價干預措施對同證候的不同疾病的防治作用。李涵等[39]在論述以證統病的思路時指出主方案設計通過對同類病機疾病干預方案的有效整合，可獲得相對多的臨床證據。
近年來有學者提出將適應性設計、主方案設計等靈活可變的創新型試驗設計模式運用到中醫臨床研究中，這與中醫“辨證論治”的動態診療思維想吻合。結合循證醫學PICOS原則，適應性主方案設計下的中醫臨床研究其S-PI模式，即設計方法下的研究對象（病、證）及干預措施（藥、方）更強調“病癥結合，方證相應”的動態可調性。對此三種適應性設計進行中醫辨證論層面的解讀（圖5）。
圖5
中醫臨床研究主方案設計方法簡略示意圖
關于如何將適應性主方案設計運用到中醫臨床研究中，作者認為可嘗試借鑒1.1、1.2、1.3中所述經典案例的研究思路，將其設計思路結合中醫辨證論治思想運用到臨床研究中。不論是一種藥物匹配不同證候人群的籃式設計，還是多種藥物匹配一種疾病的傘式設計，亦或是多種藥物同時匹配多種疾病的平臺設計，我們均可將適應性設計理念融入我們的研究中，如我們可設置多個治療階段，通過多次期中分析停止治療效果不佳的治療組，并基于期中分析的結果，進行下一階段的方案調整。如患者的隨機分配，可采用適應性隨機的方法，即基于之前受試者信息來調整當前受試者被分配到不同治療組概率，以達到控制偏倚，確保試驗質量的目的。
3 總結
中醫特色理論體系指導下以患者為中心的多元化診療環境使其臨床問題更為復雜多樣，好的試驗設計是產生高級別循證研究證據的關鍵，主方案設計可以借助現有基礎架構，從試驗之間的相似之處獲益。如前所述，籃式設計為與中醫的“異病同治”有異曲同工之妙，傘式設計及APTs在一定程度上可以理解為中醫的“同病異治”。適應性設計的融合使得研究設計更具靈活性、可調性，即可及時根據可隨市場需求及最新研究成果進行重新設計和調整研究設計，這與中醫藥“隨證施治”的動態演變思想亦相吻合。故在今后的研究中，可以借鑒這種CID以面對更加復雜多樣的臨床研究設計需求，為中醫藥的發展提供更好的循證研究證據。需要注意的是，適應性設計在解決更多更復雜的臨床問題與需求時，也可能在實際操作過程中引發一系列不能回避的現實問題，如就適應性隨機分組而言，涉及多種隨機方案，如：反應適應性隨機化、限制性隨機化、協變量適應性隨機化、調整協變量的反應適應性隨機化等，隨機分配存在爭議，統計分析難以實施、操作成本難以控制、選擇偏倚及技術操作風險大等一系列問題，這就需要研究者在實際運用中采取規范、謹慎的科學態度進行綜合評估與考量[40]。
隨著藥物研發的推動，臨床研究的技術方法得到不斷發展，為了加速藥物研發后期臨床階段的進度以及更好地應對臨床研究帶來的挑戰，需要新穎靈活的臨床試驗設計，也可稱作復雜創新試驗設計（complex innovative trial design，CID）[1]以解決日益上升的臨床試驗設計需求。主方案設計（master protocol）、適應性設計（adaptive design）等創新型臨床研究方法是精準醫學、個體化診療背景下產生的復雜創新型臨床試驗設計方法，在不降低科學性的前提下優化了傳統隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）的模式、研發成本/時長、受試者獲益等困難與挑戰。
1 適應性主方案設計概述
主方案設計（亦可譯為“母方案設計”），是精準醫學背景下率先在腫瘤領域開展的一種高效的創新型試驗設計策略，旨在較短時間內獲取高質量證據以回答更多臨床問題，使藥物的臨床評估速度與研發速度更加符合市場需求。2006年，首個應用主方案設計的腫瘤藥物在美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市；2017年，FDA在《新英格蘭醫學雜志》發表了《研究多種療法、多種疾病或兩者的主方案》[2]；2018年9月FDA又發布了2個與主方案相關的指導性文件意見稿[3-4]。主方案試驗設計，主要包括籃式設計（basket design，一種藥物-多個疾病）、傘式設計（umbrella design，多個藥物-一種疾病）、平臺設計（platform trial，多種藥物-多個疾病）等。主方案設計在臨床研究中最先且普遍運用于腫瘤領域，如：確定對伊馬替尼有反應的癌癥的B2225試驗[5]；評估維羅非尼在非黑素瘤腫瘤中的療效的BRAF V600試驗[6]；確定根據分子異常治療癌癥是否有效的NCI-Match試驗[7]；評估難治性非小細胞肺癌靶向治療的BATTLE-1試驗[8]等。
此外，適應性設計也受到越來越多的關注與應用。適應性設計，又被稱為自適應設計或可變性設計，其概念起源于20世紀70年代適應性隨機化和序貫試驗設計[9]，是研究者在保證試驗的整體性與有效性不被破壞的前提下，基于試驗對象的累積數據對試驗設計的一個或多個方面進行前瞻性修改，以期及時發現與更正試驗設計之初不合理的假設及試驗相關參數，如樣本量調整和Ⅰ型錯誤控制等，從而減少研究成本，縮短研究周期，提高試驗效力和保證試驗質量[10]。2006年，FDA發布了關鍵性通道機遇目錄（critical path opportunities list），實行關鍵性通道行動計劃（critical path initiative），旨在幫助申辦者解決新醫療突破技術與產品研發過程中遇到的難題，鼓勵利用以往經驗與試驗中累積的信息，采用區別于傳統臨床設計的創新性試驗設計（即適應性設計）進行新藥研究。隨后，適應性設計在世界范圍內得到了廣泛支持，各國對適應性設計發布了不同程度的政策支持（表1）。
表1
各國關于適應性設計的文件政策
近年來，隨著要解決的中醫藥臨床問題愈加呈現出多樣性及復雜性的特點，傳統的研究模式如RCT，其研究結果只代表理想條件下干預措施的療效，缺乏階段性、辨證而換藥的效果評價，無法解決中醫藥“效不更方”、“無效更方”等實際臨床問題。基于適應性設計的適應性治療策略（adaptive treatment strategy，ATS），其研究思路在一定程度上與中醫辨證論治的思想相吻合[11]。此外，主方案設計在迎合市場需求時也愈加強調“動態性”，即試驗設計可隨市場需求及最新研究成果進行重新設計和調整[12]，故有學者提出在主方案設計的基礎上加用適應性設計的策略以提高臨床試驗效率，簡化藥物研發過程，即適應性主方案設計（master protocol with adaptive design），它可以靈活地采用一種或多種適應性調整。如：① 適應性設計與籃式設計的融合，如：Cunanan等[13]提出將適應性設計和異質性檢驗融入籃式試驗的設計方法、Simon等[14]提出將貝葉斯思想融入Ⅱ期籃式試驗、Chen等[15]提出兩階段適應性設計的驗證性籃式試驗、Yuan等[16]提出了成組序貫富集設計的籃式試驗。② 適應性設計與平臺試驗的結合，如：I-SPY 2試驗[17-19]：運用適應性平臺試驗（adaptive platform trials，APTs），在新輔助治療的背景下，根據生物標志物差異來選擇局部晚期乳腺癌的治療方案。
2021年1月，國家藥品監督管理局藥品審評中心（National Medical Products Administration，NMPA）發布《藥物臨床試驗適應性指導原則》[20]，2022年3月發表在中國循證醫學雜志上的《藥物臨床試驗設計與實施中疑難問題處理的專家共識》[21]中均強調了適應性主方案設計的重要性。適應性主方案設計，是結合了主方案設計與適應性設計的創新型臨床研究技術方法，具靈活可調性，更能滿足目前藥物研發的多樣性和復雜性需求。主方案設計、適應性設計與傳統RCT關系見圖1，各創新型臨床試驗設計方法特點及其設計優勢的具體闡釋見表2。
圖1
各試驗設計關系
表2
適應性設計、主方案設計、適應性主方案設計優勢特點
1.1 適應性籃式設計
籃式試驗，源于2008年伊馬替尼的Ⅱ期開放單臂試驗[22]，于2014年由美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research，AACR）正式提出，所謂籃式，即某種靶點明確的藥物就是一個籃子，將帶有相同靶基因的不同疾病放進一個籃子里進行研究，其本質是一種藥物對應不同的疾病或疾病亞型[23]。在腫瘤領域的新藥研發中，這種試驗設計方法為更多的患者提供了更多的藥物治療機會，同時也降低了受試者招募的難度，多應用于腫瘤藥物Ⅱ期臨床的探索性試驗中。
適應性籃式設計，是指在籃式試驗中添加適應性調整的策略，如：在貝葉斯理念下將兩階段適應性設計、成組序貫富集設計等融入籃式設計中，通過中期異質性檢驗及療效評估等方法實現組間信息共享、減少樣本量、提高檢驗效能、縮短研發時長等。如：Cunanan等[24]利用西蒙的兩階段設計[25]在第一階段設立K個獨立的子研究，招募K個病人進入K個籃子中的每個籃子，由于每個籃子的招募率通常會有所不同，所以各籃子之間的臨時樣本量也會有所不同，在每個籃子中招募直到達到所需的最小臨時樣本量的病人；第二階段則招募更多的病人，根據異質性檢驗將其被分配到不同籃子中，并進行最終療效測試以實現籃子之間一定的樣本量平衡（圖2）。Krajewska等[26]將Cunanan等人設計引入聚類算法，隨后對每個群組進行無效性停止，對于沒有因無效性而停止的分組，通過招募分組內所有籃子的患者，繼續進行試驗（圖3）。
圖2
Cunanan籃式設計流程
圖3
Maja聚類設計的籃式流程
1.2 適應性傘式設計
傘式設計，通常用于評價作為單一療法看待的多種藥物對于單一腫瘤疾病不同亞型人群的效應，可采用RCT進行多種藥物與常規療法/措施對照以評價其效應[27]。所謂傘式，即多項干預措施就像一把傘，其下集合了涉及某一疾病及其不同亞型的多項子研究，這種設計既可以用于Ⅱ期探索性試驗，也可以用于Ⅲ期確證性試驗。
傘式設計與籃式設計一樣，其目的均是為了將正確的藥物匹配到合適的患者人群上。不同的是，籃式設計是用一種藥物匹配疾病的不同分型或證候人群以篩選出最佳疾病/證候人群，而傘式設計則是用多種藥物去匹配某一特定的疾病/證候人群，以篩選出合適的治療藥物。將適應性設計的理念與傘式設計相融合更能應對復雜多變的臨床問題與需求，如：BATTLE試驗采用適應性隨機分配，將受試者分為厄洛替尼、凡德替尼、厄洛替尼加貝沙羅汀或索拉非尼組，通過“實時”活組織檢查并驗證其可行性，實現制定個性化肺癌治療方案的實質性進展[28]。
1.3 APTs
平臺設計的概念，于2010年經美國國家癌癥研究所研究藥物指導委員會審閱通過[29]，是指在針對某一疾病不同亞型的多個子研究中，用于評估多種治療方法或治療方法間不同組合的研究。其旨在提供開放性的研究平臺，支持多種治療藥物或方案根據一定的決策算法進入或退出平臺，原則上允許平臺試驗永久進行[30]。
APTs與傘式試驗類似，可理解為中醫“同病異治”，均是針對單一疾病進行多種干預措施的效果比較，但兩者又有不同。APTs是隨著時間的推移而進行的，試驗周期是長期的甚至一直持續，沒有固定的停止日期，干預措施可以根據主方案的決策規劃加入或離開平臺試驗。如：I-SPY 2試驗通過建立試驗網絡和信息學基礎設施，以保證試驗設計的動態屬性。依治療反應而調整的隨機化，即在各自遺傳學定義的乳腺癌亞組中將患者分配到最有希望的治療或治療組合，同時保持足夠數量的患者被分配到標準治療組；使用共同的對照組進行治療比較；使用貝葉斯決策規則確定是否或何時停止成功概率低或有副作用的治療方案，以及確定是否或何時將成功概率高的治療方案（在300例受試者的3期試驗中成功率≥85%）推進到進一步研究[31-32]。
參照2019年10月發表在Nat Rev Drug Discov期刊上的一篇關于APTs的定義、設計、實施和報告的幾點考慮的文章[33]，APTs中融入了試驗內學習與自我適應性的設計，如：基于效果反應的適應性隨機化，指對新入組患者進行隨機化時，其隨機概率依賴于前面已隨機患者的效果反應結果。效果反應的適應性隨機化將會制定新入組的患者被優先分配進入治療效果較好的干預組內的隨機規則、觸發添加或終止研究組的規則、或從一個試驗階段分級進入下一個階段的規則。歸納其試驗流程操作要點，具體見圖4。
圖4
適應性平臺試驗操作流程
2 適應性主方案設計的中醫應用前景
中醫素來強調“辨證論治”，最能體現中醫診療特色與優勢的核心技術，具有完整的理論體系、獨特的臨床思維和肯定的臨床療效，是建立在整體觀理念上的個體化診療技術，猶如量體裁衣[34]，其中“證”是“論治”的起點與核心，是治療關鍵所在[35]。中藥是在中醫“辨證論治”指導思想下的治療手段。是我國藥品的重要組成部分，也是我國藥品概念與世界上其他國家和地區相比較具有特色之處[36]。
“病證結合、方證相應”的中醫臨床療效評價的基本原則[37]。中醫的“病”、“證”與“方”、“藥”構成了現在循證醫學研究中PICOS原則中的P與I，其中“病”、“證”即P（population，研究對象）：即需要研究的患病人群；“方”、“藥”即I（intervention，干預措施）：即對研究人群采用的治療干預措施。以證統病、以病統征等病癥結合模式下的中醫臨床研究也逐漸借鑒適應性設計、主方案設計等CID方法，如：趙晨等[38]提出基于同證候的疾病病機的相通性，引入主方案設計方法可在探討多種干預措施治療多個同證候、疾病的同時評價各類疾病間可能存在的終點、評價干預措施對同證候的不同疾病的防治作用。李涵等[39]在論述以證統病的思路時指出主方案設計通過對同類病機疾病干預方案的有效整合，可獲得相對多的臨床證據。
近年來有學者提出將適應性設計、主方案設計等靈活可變的創新型試驗設計模式運用到中醫臨床研究中，這與中醫“辨證論治”的動態診療思維想吻合。結合循證醫學PICOS原則，適應性主方案設計下的中醫臨床研究其S-PI模式，即設計方法下的研究對象（病、證）及干預措施（藥、方）更強調“病癥結合，方證相應”的動態可調性。對此三種適應性設計進行中醫辨證論層面的解讀（圖5）。
圖5
中醫臨床研究主方案設計方法簡略示意圖
關于如何將適應性主方案設計運用到中醫臨床研究中，作者認為可嘗試借鑒1.1、1.2、1.3中所述經典案例的研究思路，將其設計思路結合中醫辨證論治思想運用到臨床研究中。不論是一種藥物匹配不同證候人群的籃式設計，還是多種藥物匹配一種疾病的傘式設計，亦或是多種藥物同時匹配多種疾病的平臺設計，我們均可將適應性設計理念融入我們的研究中，如我們可設置多個治療階段，通過多次期中分析停止治療效果不佳的治療組，并基于期中分析的結果，進行下一階段的方案調整。如患者的隨機分配，可采用適應性隨機的方法，即基于之前受試者信息來調整當前受試者被分配到不同治療組概率，以達到控制偏倚，確保試驗質量的目的。
3 總結
中醫特色理論體系指導下以患者為中心的多元化診療環境使其臨床問題更為復雜多樣，好的試驗設計是產生高級別循證研究證據的關鍵，主方案設計可以借助現有基礎架構，從試驗之間的相似之處獲益。如前所述，籃式設計為與中醫的“異病同治”有異曲同工之妙，傘式設計及APTs在一定程度上可以理解為中醫的“同病異治”。適應性設計的融合使得研究設計更具靈活性、可調性，即可及時根據可隨市場需求及最新研究成果進行重新設計和調整研究設計，這與中醫藥“隨證施治”的動態演變思想亦相吻合。故在今后的研究中，可以借鑒這種CID以面對更加復雜多樣的臨床研究設計需求，為中醫藥的發展提供更好的循證研究證據。需要注意的是，適應性設計在解決更多更復雜的臨床問題與需求時，也可能在實際操作過程中引發一系列不能回避的現實問題，如就適應性隨機分組而言，涉及多種隨機方案，如：反應適應性隨機化、限制性隨機化、協變量適應性隨機化、調整協變量的反應適應性隨機化等，隨機分配存在爭議，統計分析難以實施、操作成本難以控制、選擇偏倚及技術操作風險大等一系列問題，這就需要研究者在實際運用中采取規范、謹慎的科學態度進行綜合評估與考量[40]。
