中醫藥臨床實踐指南臨床問題構建中,即使干預要素(干預措施或對照措施)范圍界定合適,指南制訂者仍面臨繁多的干預種類需要進行優先性抉擇的瓶頸問題。本文通過分析干預措施優先性選擇的難點和必要性,提出將專家證據的方法擴展應用到干預措施優先性選擇過程中的思路,并進一步提供了專家證據數據收集表的設計、應用、數據收集呈現及最終專家決策方法的相關方法學建議,從而為指南制訂者提供參考和指導。
引用本文: 高一城, 劉芷含, 夏如玉, 馮玉婷, 王雅琪, 柴倩云, 羅慜婧, 曹蕊, 費宇彤. 中醫藥臨床實踐指南臨床問題構建中干預措施的優先性選擇—基于專家證據的方法學建議. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(4): 433-438. doi: 10.7507/1672-2531.202212055 復制
1 干預措施優先性選擇的難點
臨床實踐指南的推薦意見形成是基于系統透明的證據,旨在幫助臨床醫生和患者在特定情況下就適當的臨床行為做出決策[1-2]。臨床問題構建是臨床實踐指南制訂的核心步驟之一,其所包含的每一個結構化要素的范圍寬窄界定和選擇,都可能關系到整部指南的體量大小和質量高低[3-4]。在中醫藥臨床實踐指南制訂中,臨床問題構建多遵循PICO(participants/population、interventions、comparisons、outcomes)原則[5-9],但是限于中醫藥的固有學科特點,最具挑戰性的難點問題是對干預要素即干預措施(I)和/或對照措施(C)的界定和優先性選擇。針對臨床問題中某一疾病的患者人群(P),如果界定的干預要素范圍過窄,容易使得推薦意見外推性差,缺乏臨床指導價值;而范圍界定過寬,在后期進行證據檢索及形成推薦意見階段很容易造成檢索工作量大、檢索重點不突出,共識難度大、形成的推薦意見缺乏針對性等,最終導致推薦意見的臨床適用性受到不良影響。
在中醫藥臨床實踐指南臨床問題構建中,即使干預要素范圍寬窄界定已經較為合適,仍然存在干預措施類別繁多,同一類別下不同類型干預措施是全部納入還是有選擇性納入的難點問題。納入界定的干預類別下全部類型的干預措施,容易導致納入的干預措施種類繁多、臨床應用情況復雜,部分干預措施雖有證據,但并不為臨床廣泛應用等,且在形成推薦意見時專家容易產生分歧,達成共識存在一定難度。例如“針對膝骨關節炎患者,中醫外治法相比于西醫常規治療,哪一種干預更能使患者獲益”,此臨床問題中,中醫外治法范圍寬窄界定適中,其可包含針灸、推拿、中藥外敷、多干預聯用等類別,而針灸、推拿、外敷各自內部又包含較多種類,例如針灸包含毫針刺法、梅花針、電針、浮針、艾灸等。在臨床問題構建時面對眾多不同類別、不同類型的干預措施,需要全部納入進行證據檢索并形成推薦意見,還是有選擇性的進行納入,若為后者,選擇的標準、選擇的方法等如何確定,以上均是目前中醫藥臨床實踐指南制訂中干預措施類型繁多所導致的檢索和推薦意見形成困難的瓶頸問題,相比于西醫干預措施,中醫藥相對繁多的干預措施種類導致此問題尤為突出。
2 干預措施優先性選擇的必要性
中醫藥循證臨床實踐指南制訂過程中,對于臨床問題構建時干預措施的優先性選擇是亟待解決的且具有中醫學科固有特色的重要難點問題。在眾多干預措施中參考臨床應用的各個角度,從眾多干預措施中篩選出具有一定療效、應用普遍、醫生和患者認可度高、具有切實可操作性的干預措施是必要的,可過濾掉不具有優先性的干預措施從而避免資源浪費,并且能夠減輕文獻檢索的工作量,降低專家組達成共識的難度,更可在一定程度上提高指南的臨床可行性和適用性。另外,篩選出的優先干預措施在缺乏相應的研究證據時,也可作為未來優先研究的臨床問題,提高臨床研究資源的利用率。
目前國內外關于中醫藥指南臨床問題構建中干預措施的優先性選擇缺乏相應的方法學指導。指南制訂者在面臨此制訂過程中的挑戰時,所采取的解決辦法并未有統一的規范,部分工作組將范圍適中的干預要素進一步拆分亞組,使得推薦意見因為針對性過強導致臨床適用性變差;部分工作組有針對性的選取其中部分干預措施進行納入,但缺乏相應的選擇標準及規范的選擇流程,干預措施優先性選擇過程的透明度和質量的可靠性較差。
3 專家證據在干預措施優先性選擇中的應用
3.1 專家證據為干預措施優先性選擇提供潛在解決方案
關于干預措施的優先性選擇,理想的情況應基于系統而透明的證據基礎,但實際情況往往是并沒有相關的研究證據和方法學依據。既往的指南制訂小組傾向于使用專家意見來選擇優先的干預措施,但專家基于自身價值觀、臨床經驗對干預措施的優先性選擇并不一定完全正確,證據質量較低[10-14],且很容易受到個別權威專家的主導,其應用具有一定的局限性。即使在缺乏證據的情況下,臨床醫生或指南制訂者仍需要相應的指導,并且專家的專業知識及臨床實踐技能具有不可替代性[15],此時,明顯區別于專家意見的“專家證據”作為唯一的證據來源,為臨床問題構建中干預措施優先性選擇提供了一種潛在的方法學解決策略[16]。
關于專家證據,專家被定義為在特定領域知識淵博或技術熟練的人[17]。在指南制訂中,專家可以理解為參與共識會議的不同專業背景的專家及患者代表。證據被定義為對最終的結論有依據的事實支撐[18]。在指南制訂中,專家證據即指共識組專家對于自身所提供的數據并不是基于主觀的論斷,而是有一定客觀事實的依據。例如,臨床專家采用毫針針刺膝骨關節炎患者,專家認為毫針干預可以改善患者疼痛和功能受限癥狀,療效較好,此觀點基于專家的臨床經驗和主觀認知,屬于專家意見;而專家在臨床中治療了多少例患者,有多少例患者有膝關節疼痛、功能受限癥狀,治療后有多少例好轉,此屬于基于臨床事實情況的陳述,可作為一種專家證據。關于專家證據存在回憶性偏倚,可能會影響證據質量的弊端,我們也在后文中提出了可供嘗試的解決方案。
3.2 專家證據在干預措施優先性選擇中應用的方法學建議
3.2.1 專家證據收集的流程
專家證據的收集可請共識組中無利益沖突,有投票權且對相關疾病有實際診療經驗的臨床專家在優選臨床問題的共識會議之前填寫完成,然后將收集的數據匯總結果在共識會議中當作證據呈現給共識組從而輔助專家做出決策。具體流程如圖1。例如,制訂中醫外治法治療膝骨關節炎指南,在確定指南所需優先涵蓋的干預措施時,請共識組專家填寫表格(圖2),此后將收集到的證據通過表格(圖3)呈現給專家組,最后共識專家組通過共識會議的方式在決策表(圖4)的輔助下篩選出治療膝骨關節炎相對優先的干預措施。

3.2.2 專家證據收集表的設計
在指南臨床問題構建中干預措施優先性選擇時,需通過專家證據收集表進行基礎信息、病例數信息、結局指標觀察信息等的收集和匯總。我們借鑒于McMaster大學Holger Schünemann教授團隊關于推薦意見形成階段證據不足時對專家證據的收集研究[16,19-22],設計了干預措施優先性選擇的專家證據收集表,我們的創新之處在于收集每一個病例數的同時,收集專家自我評價的所提供病例數的確定性。
關于干預措施的羅列,可通過檢索既往文獻并結合核心專家組專家意見,將針對某一臨床問題中患者人群(P)的干預措施進行羅列,然后請指南共識組的臨床專家填寫證據收集表并匯總、整合數據。我們強調收集的重點在于病例數以及結局數據而不是專家的主觀論斷。詳見圖2。

注:專家可填寫具體數字或范圍,證據收集時可取范圍的中間數值。課題組也可以在表中增加追問數據確定性的問題。
在專家證據收集表中,收集的數據時間確定為近1年、近2年或其他時間跨度可依據疾病的具體情況而定。若研究的疾病為罕見病,因為病例數目過少,時間回溯稍久;如若為臨床常見病,病例數較多,為防止回憶偏倚過大,時間回溯可稍短。另外,結局指標的選擇個數,可根據臨床問題的實際情況及數據收集表的問題數量進行適度的平衡,在保證必要信息收集完整的基礎上控制題量以提高證據收集質量。同時,我們建議在構建專家組的時候,就事先對專家對此領域的熟悉程度、權威程度及流派等實踐和理論特點加以采集。將這些信息匿名化處理后,隨同采集到的相應專家證據一起呈現在共識會材料里面,以供共識專家參考。
3.2.3 專家證據的數據處理及應用
收集匯總專家證據后,為避免回憶性偏倚,只需將共識組專家的證據匿名客觀呈現即可,不進行進一步的統計分析,證據呈現詳見圖3。原因在于收集到的數據全憑專家記憶,匯總之后的證據確定性較低,若將不準確的信息進一步數據處理呈現給共識專家組,不論如何解釋數據的不準確性,專家都很容易傾向于相信統計后的數據。如實呈現旨在避免此種認知偏倚的發生,讓專家站在中立的角度去自我思考、思維加工收集到的專家證據,此時才可能使專家組的異質性優勢發揮更大作用。

專家證據收集完成后,需通過專家共識的方式確定哪些干預措施最終入選。在確定優選臨床問題的共識會議中,專家根據收集匯總后的證據做出最終的干預措施優先性決策。決策是一個綜合考量多準則的過程,干預措施在指南中是否需要優先制訂推薦意見,可受到臨床應用普遍性、可行性、可接受性等多種因素的影響,因此,在共識會議中需請專家依據多個準則進行權衡,并基于專家證據的結果對優先的干預措施做出最終決策并達成共識。我們根據前期參與指南制訂的經驗及課題組內部焦點小組討論的形式確定了幾項考慮準則,并制定了干預措施優先性選擇決策表(圖4)。

干預措施優先性選擇的最終決策需要借助共識技術[23-25],但是其與基于專家意見的共識關鍵的區別在于其透明、規范地呈現了相對客觀的證據應用過程及方法。專家基于對專家證據及各決策準則的綜合判斷,可更為客觀地篩選出具有一定療效、臨床應用率較高、具有可行性和可接受性的干預措施進入臨床問題清單中,節約資源的同時提高指南的臨床實用性及指南制訂的透明度,對于指南制訂的方法學探索及臨床指導大有裨益。
4 小結
通過分析中醫藥循證臨床實踐指南臨床問題構建中干預措施種類繁多所導致的指南制訂難點,結合課題組前期參與指南制訂的經驗,我們認為專家證據可以為此類問題提供一定的技術支撐,可作為一種有效解決此瓶頸問題的方法。本文提出干預措施優先性選擇時專家證據的收集方式、方法、數據處理和呈現以及如何最終決策等方法學建議,專家證據的應用迫使專家在做出決策時將模糊的考慮轉變為一定程度量化且相對明確的結構化思考,并將共識過程中專家個體的主觀意見或偏見的影響程度降低,促進專家對于證據理解的一致性,為具體臨床問題中干預措施的優先性選擇提供參考。
目前國內外關于干預措施的優先性選擇,不論是西醫干預措施還是中醫干預措施,并未發表直接相關的方法學研究。專家證據在臨床實踐指南中的應用集中于證據到推薦意見形成階段[16,20,22],并未在臨床問題構建等其他環節有方法學探索。本文提出專家證據擴展應用到中醫藥干預措施優先性選擇過程中的方法學建議,輔助解決中醫藥干預措施優先性選擇難題,具有一定的實際指導價值。專家證據方法解決了中醫藥的學科固有特點造成的干預措施優先性選擇問題,但是我們認為此方法對于西醫干預措施優先性選擇同樣適用。
目前對于專家證據的方法學探索仍存在一些挑戰。專家證據和專家意見需嚴格區分,利益沖突需要更為嚴格的管理,對于臨床問題結構化的程度和規范需具有更高的要求。專家證據的應用缺乏全面的評價和質量控制,考慮到可行性及利益沖突的權衡,證據收集目前主要局限于共識組專家,所以共識專家組科學合理化的構建需要一定的技術支撐。
綜上所述,我們認為推動客觀化的專家證據在干預措施優先性選擇方面的合理應用具有一定的方法學優勢和必要性。雖然專家證據受到回憶偏倚等多種因素的干擾[26],但其客觀性優勢仍要優于專家經驗所做出的主觀論斷,對中醫藥臨床實踐指南制訂時優選中醫藥干預措施具有實際應用價值。
1 干預措施優先性選擇的難點
臨床實踐指南的推薦意見形成是基于系統透明的證據,旨在幫助臨床醫生和患者在特定情況下就適當的臨床行為做出決策[1-2]。臨床問題構建是臨床實踐指南制訂的核心步驟之一,其所包含的每一個結構化要素的范圍寬窄界定和選擇,都可能關系到整部指南的體量大小和質量高低[3-4]。在中醫藥臨床實踐指南制訂中,臨床問題構建多遵循PICO(participants/population、interventions、comparisons、outcomes)原則[5-9],但是限于中醫藥的固有學科特點,最具挑戰性的難點問題是對干預要素即干預措施(I)和/或對照措施(C)的界定和優先性選擇。針對臨床問題中某一疾病的患者人群(P),如果界定的干預要素范圍過窄,容易使得推薦意見外推性差,缺乏臨床指導價值;而范圍界定過寬,在后期進行證據檢索及形成推薦意見階段很容易造成檢索工作量大、檢索重點不突出,共識難度大、形成的推薦意見缺乏針對性等,最終導致推薦意見的臨床適用性受到不良影響。
在中醫藥臨床實踐指南臨床問題構建中,即使干預要素范圍寬窄界定已經較為合適,仍然存在干預措施類別繁多,同一類別下不同類型干預措施是全部納入還是有選擇性納入的難點問題。納入界定的干預類別下全部類型的干預措施,容易導致納入的干預措施種類繁多、臨床應用情況復雜,部分干預措施雖有證據,但并不為臨床廣泛應用等,且在形成推薦意見時專家容易產生分歧,達成共識存在一定難度。例如“針對膝骨關節炎患者,中醫外治法相比于西醫常規治療,哪一種干預更能使患者獲益”,此臨床問題中,中醫外治法范圍寬窄界定適中,其可包含針灸、推拿、中藥外敷、多干預聯用等類別,而針灸、推拿、外敷各自內部又包含較多種類,例如針灸包含毫針刺法、梅花針、電針、浮針、艾灸等。在臨床問題構建時面對眾多不同類別、不同類型的干預措施,需要全部納入進行證據檢索并形成推薦意見,還是有選擇性的進行納入,若為后者,選擇的標準、選擇的方法等如何確定,以上均是目前中醫藥臨床實踐指南制訂中干預措施類型繁多所導致的檢索和推薦意見形成困難的瓶頸問題,相比于西醫干預措施,中醫藥相對繁多的干預措施種類導致此問題尤為突出。
2 干預措施優先性選擇的必要性
中醫藥循證臨床實踐指南制訂過程中,對于臨床問題構建時干預措施的優先性選擇是亟待解決的且具有中醫學科固有特色的重要難點問題。在眾多干預措施中參考臨床應用的各個角度,從眾多干預措施中篩選出具有一定療效、應用普遍、醫生和患者認可度高、具有切實可操作性的干預措施是必要的,可過濾掉不具有優先性的干預措施從而避免資源浪費,并且能夠減輕文獻檢索的工作量,降低專家組達成共識的難度,更可在一定程度上提高指南的臨床可行性和適用性。另外,篩選出的優先干預措施在缺乏相應的研究證據時,也可作為未來優先研究的臨床問題,提高臨床研究資源的利用率。
目前國內外關于中醫藥指南臨床問題構建中干預措施的優先性選擇缺乏相應的方法學指導。指南制訂者在面臨此制訂過程中的挑戰時,所采取的解決辦法并未有統一的規范,部分工作組將范圍適中的干預要素進一步拆分亞組,使得推薦意見因為針對性過強導致臨床適用性變差;部分工作組有針對性的選取其中部分干預措施進行納入,但缺乏相應的選擇標準及規范的選擇流程,干預措施優先性選擇過程的透明度和質量的可靠性較差。
3 專家證據在干預措施優先性選擇中的應用
3.1 專家證據為干預措施優先性選擇提供潛在解決方案
關于干預措施的優先性選擇,理想的情況應基于系統而透明的證據基礎,但實際情況往往是并沒有相關的研究證據和方法學依據。既往的指南制訂小組傾向于使用專家意見來選擇優先的干預措施,但專家基于自身價值觀、臨床經驗對干預措施的優先性選擇并不一定完全正確,證據質量較低[10-14],且很容易受到個別權威專家的主導,其應用具有一定的局限性。即使在缺乏證據的情況下,臨床醫生或指南制訂者仍需要相應的指導,并且專家的專業知識及臨床實踐技能具有不可替代性[15],此時,明顯區別于專家意見的“專家證據”作為唯一的證據來源,為臨床問題構建中干預措施優先性選擇提供了一種潛在的方法學解決策略[16]。
關于專家證據,專家被定義為在特定領域知識淵博或技術熟練的人[17]。在指南制訂中,專家可以理解為參與共識會議的不同專業背景的專家及患者代表。證據被定義為對最終的結論有依據的事實支撐[18]。在指南制訂中,專家證據即指共識組專家對于自身所提供的數據并不是基于主觀的論斷,而是有一定客觀事實的依據。例如,臨床專家采用毫針針刺膝骨關節炎患者,專家認為毫針干預可以改善患者疼痛和功能受限癥狀,療效較好,此觀點基于專家的臨床經驗和主觀認知,屬于專家意見;而專家在臨床中治療了多少例患者,有多少例患者有膝關節疼痛、功能受限癥狀,治療后有多少例好轉,此屬于基于臨床事實情況的陳述,可作為一種專家證據。關于專家證據存在回憶性偏倚,可能會影響證據質量的弊端,我們也在后文中提出了可供嘗試的解決方案。
3.2 專家證據在干預措施優先性選擇中應用的方法學建議
3.2.1 專家證據收集的流程
專家證據的收集可請共識組中無利益沖突,有投票權且對相關疾病有實際診療經驗的臨床專家在優選臨床問題的共識會議之前填寫完成,然后將收集的數據匯總結果在共識會議中當作證據呈現給共識組從而輔助專家做出決策。具體流程如圖1。例如,制訂中醫外治法治療膝骨關節炎指南,在確定指南所需優先涵蓋的干預措施時,請共識組專家填寫表格(圖2),此后將收集到的證據通過表格(圖3)呈現給專家組,最后共識專家組通過共識會議的方式在決策表(圖4)的輔助下篩選出治療膝骨關節炎相對優先的干預措施。

3.2.2 專家證據收集表的設計
在指南臨床問題構建中干預措施優先性選擇時,需通過專家證據收集表進行基礎信息、病例數信息、結局指標觀察信息等的收集和匯總。我們借鑒于McMaster大學Holger Schünemann教授團隊關于推薦意見形成階段證據不足時對專家證據的收集研究[16,19-22],設計了干預措施優先性選擇的專家證據收集表,我們的創新之處在于收集每一個病例數的同時,收集專家自我評價的所提供病例數的確定性。
關于干預措施的羅列,可通過檢索既往文獻并結合核心專家組專家意見,將針對某一臨床問題中患者人群(P)的干預措施進行羅列,然后請指南共識組的臨床專家填寫證據收集表并匯總、整合數據。我們強調收集的重點在于病例數以及結局數據而不是專家的主觀論斷。詳見圖2。

注:專家可填寫具體數字或范圍,證據收集時可取范圍的中間數值。課題組也可以在表中增加追問數據確定性的問題。
在專家證據收集表中,收集的數據時間確定為近1年、近2年或其他時間跨度可依據疾病的具體情況而定。若研究的疾病為罕見病,因為病例數目過少,時間回溯稍久;如若為臨床常見病,病例數較多,為防止回憶偏倚過大,時間回溯可稍短。另外,結局指標的選擇個數,可根據臨床問題的實際情況及數據收集表的問題數量進行適度的平衡,在保證必要信息收集完整的基礎上控制題量以提高證據收集質量。同時,我們建議在構建專家組的時候,就事先對專家對此領域的熟悉程度、權威程度及流派等實踐和理論特點加以采集。將這些信息匿名化處理后,隨同采集到的相應專家證據一起呈現在共識會材料里面,以供共識專家參考。
3.2.3 專家證據的數據處理及應用
收集匯總專家證據后,為避免回憶性偏倚,只需將共識組專家的證據匿名客觀呈現即可,不進行進一步的統計分析,證據呈現詳見圖3。原因在于收集到的數據全憑專家記憶,匯總之后的證據確定性較低,若將不準確的信息進一步數據處理呈現給共識專家組,不論如何解釋數據的不準確性,專家都很容易傾向于相信統計后的數據。如實呈現旨在避免此種認知偏倚的發生,讓專家站在中立的角度去自我思考、思維加工收集到的專家證據,此時才可能使專家組的異質性優勢發揮更大作用。

專家證據收集完成后,需通過專家共識的方式確定哪些干預措施最終入選。在確定優選臨床問題的共識會議中,專家根據收集匯總后的證據做出最終的干預措施優先性決策。決策是一個綜合考量多準則的過程,干預措施在指南中是否需要優先制訂推薦意見,可受到臨床應用普遍性、可行性、可接受性等多種因素的影響,因此,在共識會議中需請專家依據多個準則進行權衡,并基于專家證據的結果對優先的干預措施做出最終決策并達成共識。我們根據前期參與指南制訂的經驗及課題組內部焦點小組討論的形式確定了幾項考慮準則,并制定了干預措施優先性選擇決策表(圖4)。

干預措施優先性選擇的最終決策需要借助共識技術[23-25],但是其與基于專家意見的共識關鍵的區別在于其透明、規范地呈現了相對客觀的證據應用過程及方法。專家基于對專家證據及各決策準則的綜合判斷,可更為客觀地篩選出具有一定療效、臨床應用率較高、具有可行性和可接受性的干預措施進入臨床問題清單中,節約資源的同時提高指南的臨床實用性及指南制訂的透明度,對于指南制訂的方法學探索及臨床指導大有裨益。
4 小結
通過分析中醫藥循證臨床實踐指南臨床問題構建中干預措施種類繁多所導致的指南制訂難點,結合課題組前期參與指南制訂的經驗,我們認為專家證據可以為此類問題提供一定的技術支撐,可作為一種有效解決此瓶頸問題的方法。本文提出干預措施優先性選擇時專家證據的收集方式、方法、數據處理和呈現以及如何最終決策等方法學建議,專家證據的應用迫使專家在做出決策時將模糊的考慮轉變為一定程度量化且相對明確的結構化思考,并將共識過程中專家個體的主觀意見或偏見的影響程度降低,促進專家對于證據理解的一致性,為具體臨床問題中干預措施的優先性選擇提供參考。
目前國內外關于干預措施的優先性選擇,不論是西醫干預措施還是中醫干預措施,并未發表直接相關的方法學研究。專家證據在臨床實踐指南中的應用集中于證據到推薦意見形成階段[16,20,22],并未在臨床問題構建等其他環節有方法學探索。本文提出專家證據擴展應用到中醫藥干預措施優先性選擇過程中的方法學建議,輔助解決中醫藥干預措施優先性選擇難題,具有一定的實際指導價值。專家證據方法解決了中醫藥的學科固有特點造成的干預措施優先性選擇問題,但是我們認為此方法對于西醫干預措施優先性選擇同樣適用。
目前對于專家證據的方法學探索仍存在一些挑戰。專家證據和專家意見需嚴格區分,利益沖突需要更為嚴格的管理,對于臨床問題結構化的程度和規范需具有更高的要求。專家證據的應用缺乏全面的評價和質量控制,考慮到可行性及利益沖突的權衡,證據收集目前主要局限于共識組專家,所以共識專家組科學合理化的構建需要一定的技術支撐。
綜上所述,我們認為推動客觀化的專家證據在干預措施優先性選擇方面的合理應用具有一定的方法學優勢和必要性。雖然專家證據受到回憶偏倚等多種因素的干擾[26],但其客觀性優勢仍要優于專家經驗所做出的主觀論斷,對中醫藥臨床實踐指南制訂時優選中醫藥干預措施具有實際應用價值。