引用本文： 沙茵茵, 徐立然, 王雪婷, 邵燦燦. 中藥復方制劑治療艾滋病的臨床研究證據圖分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(5): 583-587. doi: 10.7507/1672-2531.202211038 復制
艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的全球范圍內廣泛流行的重大傳染病。隨著高效抗反轉錄病毒療法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的持續推進，雖然仍不能徹底治愈該病，但有效延長了患者平均帶病生存時間，使本病逐漸走向長期、慢性化過程[1]。中醫藥在艾滋病的防治過程中進行了大量的探索和研究，積累了大量的中藥復方制劑[2]，在提高免疫功能、促進免疫重建、改善臨床癥狀、提升生活質量、降低HAART毒副反應等方面具有獨特優勢[3]。為全面了解該領域的研究證據，本文對中藥復方制劑治療艾滋病的臨床研究進行全面檢索與梳理，應用證據圖進行整體呈現，展示該領域的研究現狀及局限性，以期為確定中藥優勢研究領域提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機的同期對照試驗、隊列研究、病例-對照研究、系統評價/Meta分析、系統評價再評價、指南、專家共識和臨床路徑研究。
1.1.2 研究對象
符合艾滋病或HIV感染診斷標準的患者，其年齡、性別、地域、種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為中藥復方制劑或中藥復方制劑聯合常規西藥治療，對照組為常規西藥治療、安慰劑或安慰劑聯合常規西藥治療。中藥復方制劑符合《中華人民共和國藥典》、衛生部《藥品標準·中藥成方制劑》、《制劑規范》的規定，包括中藥成方制劑、中成藥、協定處方制劑。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取原文；③ 僅為臨床試驗方案，未完成臨床試驗的文獻；④ 研究數據有誤、不全者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed和Cochrane Library數據庫，搜集中藥復方制劑治療艾滋病的相關文獻，檢索時限均為建庫至2022年8月。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式。此外，對納入文獻的參考文獻進行溯源，以補充相關文獻。中文檢索詞包括：艾滋病、HIV感染、獲得性免疫缺陷綜合征、中成藥、中醫藥、中藥、中藥復方制劑等；英文檢索詞包括：acquired immunodeficiency syndrome、AIDS、HIV、traditional Chinese medicine、Chinese herbal drugs以及中文數據庫中出現頻次較多的中藥復方制劑的英文名稱。學科限定為中醫學、中藥學、中西醫結合、中醫內科學、中醫臨床基礎等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：題目、發表年份、研究類型、療程、干預措施、結局指標等。
1.4 納入研究的質量評價
由2名研究者獨立評價納入研究的質量，并交叉核對結果。RCT采用Cochrane手冊5.1.0推薦的評價工具。系統評價/Meta分析采用AMSTAR量表進行評價[4-5]。
1.5 統計分析
采用文字與圖表相結合的方式對納入研究的數據進行綜合分析[6]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻8 909篇，包括：CNKI（n=2 422）、WanFang Data（n=3 533）、VIP（n=750）、CBM（n=1 945）、PubMed（n=250）、Cochrane Library（n=9）。經逐層篩選，最終納入337篇文獻，包括干預性研究268篇，觀察性研究65篇，系統評價/Meta分析4篇。
2.2 發文時間趨勢
中藥復方制劑治療艾滋病的文獻自2000年發表逐步上升，于2011年達到峰值后逐步下降，2019年以來下降明顯，2020年至今僅有13篇。
2.3 中藥復方制劑
337篇文獻中包括92種中藥復方制劑，其中以云南病毒研究所研發的康愛保生制劑和扶正抗毒制劑報道最多。各藥物的發文量分層明顯，發文量最多的10種制劑共發文268篇（79.5%，表1）。
表1
發文量前十位的中藥復方制劑
2.4 結局指標
268篇中藥復方制劑治療艾滋病的干預性研究中，所選用的結局指標可分為10個類別：病毒載量、T淋巴細胞分類計數、癥狀體征、安全性指標（血尿便常規、肝腎功、心電圖等）、生存質量、免疫重建率、疾病進展情況（機會性感染、發病率、病死率）、有效率、不良反應、其它（病毒耐藥性、細胞因子、腸道菌群等），其中前5項指標被報告頻次較高，見圖1。
圖1
中藥復方制劑治療艾滋病的結局指標證據分布
2.5 治療周期
共291篇文獻報告了干預措施的治療周期，結果顯示本研究領域傾向于設計較長的干預觀察時間，干預時間在6～12個月的文獻數量最多，部分隊列研究的觀察時間長達10～14年，提示中藥復方制劑治療艾滋病的療程普遍較長。
2.6 質量評價結果
本研究對納入高質量證據（RCT和系統評價/Meta分析）的質量進行了評價，結果發現多數RCT未提及分配隱藏、盲法、缺失數據的處理及利益沖突等；納入的系統評價/Meta分析多未說明灰色文獻的檢索與納入、缺乏納入與排除文獻清單、結論推導未充分考慮文獻質量、合成結果的方法欠佳、未說明相關利益沖突。
2.7 納入研究的結果分析
納入研究均得出了有利于中藥復方制劑的陽性結果。納入的觀察性研究在肯定臨床療效的同時，還顯示中藥復方制劑能夠提高或穩定患者CD4+T細胞計數水平[7-16]，改善患者免疫狀態和生活質量[17-21]，對干預性研究的結果進行了非常重要的補充[22]。
3 討論
中藥復方制劑治療艾滋病的臨床研究數量在2011年達到高峰，其后呈現下降趨勢，近3年來下降尤為明顯，分析原因可能是：① 觀察類研究明顯減少，近年來臨床試驗占據主導地位的是設計嚴格的RCT和大樣本、長時間的隊列研究，這可能與循證醫學理念不斷普及，研究者更傾向于產出高質量證據有關；② 就現有研究結果來看，中藥復方制劑的效果無法超越HAART，研究重心轉向采用中藥復方制劑治療HAART藥物不良反應、HAART后免疫重建不良、降低HIV耐藥、艾滋病常見機會性感染及艾滋病合并慢性病等方面，導致近年來中藥復方制劑治療艾滋病臨床研究數量減少[1,23-25]。
用于治療艾滋病的中藥復方制劑種類眾多，涉及多種治法（健脾益氣、清熱解毒、益氣補腎、益氣養陰、活血、祛濕等），但涉及藥物的發文量呈兩極分化狀態，大量研究集中在少數幾種制劑上，對這些制劑的療效、安全性、作用機制、作用靶點均有不同程度的探索。但對于這些制劑開展的二次研究數量較少，且尚未檢索到相關的規范、共識、指南，可能影響上述制劑的臨床推廣和規范化使用。
從結局指標的分析結果來看，報告率最高的幾項分別是病毒載量、T淋巴細胞分類計數、癥狀體征、安全性指標和生存質量，但對中醫藥可能具有潛在特色療效優勢的結局指標，如HIV耐藥情況、免疫重建成功率、機會性感染發生率、艾滋病發病率等僅有少數研究采用。大部分中藥復方制劑聯合HAART能夠降低艾滋病患者的病毒載量，但從研究設計和結果來看很難區分是中藥復方制劑的療效還是HAART的療效。幾乎所有研究均未發現與用藥相關的不良反應，部分研究還發現中藥復方制劑能夠改善HAART引起的血常規、肝腎功能異常，提示中藥復方制劑安全性良好。中藥復方制劑治療艾滋病的作用主要體現在以下3個方面：① 聯合HAART能夠有效提高或穩定艾滋病患者CD4+T細胞計數，延緩其下降趨勢[26-28]，對患者免疫功能具有潛在療效[3,29]；② 能夠顯著改善艾滋病患者的癥狀體征，包括顯著降低中醫癥狀體征積分[30-32]以及改善乏力、皮疹、發熱、咳嗽、嘔惡等癥狀[33-35]；③ 能夠顯著改善艾滋病患者的生存質量[36]。
從研究設計和質量來看，中藥復方制劑治療艾滋病的研究存在較大局限性：① 僅16個RCT進行了注冊，大部分RCT在分配隱藏、盲法、隨訪的報告和處理等方面闡述不充分；② 大部分研究對于研究樣本量的估算方法未明確說明；③ 中醫癥狀體征評分類結局指標的評價標準不統一，導致各研究之間存在很大異質性，結果難以進行合并分析；④ 系統評價/Meta分析的數量較少，且方法學質量不高；⑤ 尚未形成專門的共識、指南，不利于中藥復方制劑在臨床的推廣和傳播。
本研究的局限性：① 僅檢索了常用中、英文數據庫，可能存在漏檢和語言偏倚；② 未評價納入的觀察性研究的偏倚風險，其質量不明確；③ 納入研究中可能存在成果拆分或重復發表而未被識別的問題，可能重復計算而影響結果的準確性。
綜上所述，本研究采用證據圖全面梳理、展示中藥復方制劑治療艾滋病的臨床研究現狀，結果顯示中藥復方制劑治療艾滋病有效性和安全性方面的研究已初步形成一定規模的證據群。未來需進一步提高研究質量，發掘能夠體現中醫療效優勢的結局指標，規范制訂相關指南。
艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的全球范圍內廣泛流行的重大傳染病。隨著高效抗反轉錄病毒療法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的持續推進，雖然仍不能徹底治愈該病，但有效延長了患者平均帶病生存時間，使本病逐漸走向長期、慢性化過程[1]。中醫藥在艾滋病的防治過程中進行了大量的探索和研究，積累了大量的中藥復方制劑[2]，在提高免疫功能、促進免疫重建、改善臨床癥狀、提升生活質量、降低HAART毒副反應等方面具有獨特優勢[3]。為全面了解該領域的研究證據，本文對中藥復方制劑治療艾滋病的臨床研究進行全面檢索與梳理，應用證據圖進行整體呈現，展示該領域的研究現狀及局限性，以期為確定中藥優勢研究領域提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機的同期對照試驗、隊列研究、病例-對照研究、系統評價/Meta分析、系統評價再評價、指南、專家共識和臨床路徑研究。
1.1.2 研究對象
符合艾滋病或HIV感染診斷標準的患者，其年齡、性別、地域、種族不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為中藥復方制劑或中藥復方制劑聯合常規西藥治療，對照組為常規西藥治療、安慰劑或安慰劑聯合常規西藥治療。中藥復方制劑符合《中華人民共和國藥典》、衛生部《藥品標準·中藥成方制劑》、《制劑規范》的規定，包括中藥成方制劑、中成藥、協定處方制劑。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取原文；③ 僅為臨床試驗方案，未完成臨床試驗的文獻；④ 研究數據有誤、不全者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed和Cochrane Library數據庫，搜集中藥復方制劑治療艾滋病的相關文獻，檢索時限均為建庫至2022年8月。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式。此外，對納入文獻的參考文獻進行溯源，以補充相關文獻。中文檢索詞包括：艾滋病、HIV感染、獲得性免疫缺陷綜合征、中成藥、中醫藥、中藥、中藥復方制劑等；英文檢索詞包括：acquired immunodeficiency syndrome、AIDS、HIV、traditional Chinese medicine、Chinese herbal drugs以及中文數據庫中出現頻次較多的中藥復方制劑的英文名稱。學科限定為中醫學、中藥學、中西醫結合、中醫內科學、中醫臨床基礎等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：題目、發表年份、研究類型、療程、干預措施、結局指標等。
1.4 納入研究的質量評價
由2名研究者獨立評價納入研究的質量，并交叉核對結果。RCT采用Cochrane手冊5.1.0推薦的評價工具。系統評價/Meta分析采用AMSTAR量表進行評價[4-5]。
1.5 統計分析
采用文字與圖表相結合的方式對納入研究的數據進行綜合分析[6]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻8 909篇，包括：CNKI（n=2 422）、WanFang Data（n=3 533）、VIP（n=750）、CBM（n=1 945）、PubMed（n=250）、Cochrane Library（n=9）。經逐層篩選，最終納入337篇文獻，包括干預性研究268篇，觀察性研究65篇，系統評價/Meta分析4篇。
2.2 發文時間趨勢
中藥復方制劑治療艾滋病的文獻自2000年發表逐步上升，于2011年達到峰值后逐步下降，2019年以來下降明顯，2020年至今僅有13篇。
2.3 中藥復方制劑
337篇文獻中包括92種中藥復方制劑，其中以云南病毒研究所研發的康愛保生制劑和扶正抗毒制劑報道最多。各藥物的發文量分層明顯，發文量最多的10種制劑共發文268篇（79.5%，表1）。
表1
發文量前十位的中藥復方制劑
2.4 結局指標
268篇中藥復方制劑治療艾滋病的干預性研究中，所選用的結局指標可分為10個類別：病毒載量、T淋巴細胞分類計數、癥狀體征、安全性指標（血尿便常規、肝腎功、心電圖等）、生存質量、免疫重建率、疾病進展情況（機會性感染、發病率、病死率）、有效率、不良反應、其它（病毒耐藥性、細胞因子、腸道菌群等），其中前5項指標被報告頻次較高，見圖1。
圖1
中藥復方制劑治療艾滋病的結局指標證據分布
2.5 治療周期
共291篇文獻報告了干預措施的治療周期，結果顯示本研究領域傾向于設計較長的干預觀察時間，干預時間在6～12個月的文獻數量最多，部分隊列研究的觀察時間長達10～14年，提示中藥復方制劑治療艾滋病的療程普遍較長。
2.6 質量評價結果
本研究對納入高質量證據（RCT和系統評價/Meta分析）的質量進行了評價，結果發現多數RCT未提及分配隱藏、盲法、缺失數據的處理及利益沖突等；納入的系統評價/Meta分析多未說明灰色文獻的檢索與納入、缺乏納入與排除文獻清單、結論推導未充分考慮文獻質量、合成結果的方法欠佳、未說明相關利益沖突。
2.7 納入研究的結果分析
納入研究均得出了有利于中藥復方制劑的陽性結果。納入的觀察性研究在肯定臨床療效的同時，還顯示中藥復方制劑能夠提高或穩定患者CD4+T細胞計數水平[7-16]，改善患者免疫狀態和生活質量[17-21]，對干預性研究的結果進行了非常重要的補充[22]。
3 討論
中藥復方制劑治療艾滋病的臨床研究數量在2011年達到高峰，其后呈現下降趨勢，近3年來下降尤為明顯，分析原因可能是：① 觀察類研究明顯減少，近年來臨床試驗占據主導地位的是設計嚴格的RCT和大樣本、長時間的隊列研究，這可能與循證醫學理念不斷普及，研究者更傾向于產出高質量證據有關；② 就現有研究結果來看，中藥復方制劑的效果無法超越HAART，研究重心轉向采用中藥復方制劑治療HAART藥物不良反應、HAART后免疫重建不良、降低HIV耐藥、艾滋病常見機會性感染及艾滋病合并慢性病等方面，導致近年來中藥復方制劑治療艾滋病臨床研究數量減少[1,23-25]。
用于治療艾滋病的中藥復方制劑種類眾多，涉及多種治法（健脾益氣、清熱解毒、益氣補腎、益氣養陰、活血、祛濕等），但涉及藥物的發文量呈兩極分化狀態，大量研究集中在少數幾種制劑上，對這些制劑的療效、安全性、作用機制、作用靶點均有不同程度的探索。但對于這些制劑開展的二次研究數量較少，且尚未檢索到相關的規范、共識、指南，可能影響上述制劑的臨床推廣和規范化使用。
從結局指標的分析結果來看，報告率最高的幾項分別是病毒載量、T淋巴細胞分類計數、癥狀體征、安全性指標和生存質量，但對中醫藥可能具有潛在特色療效優勢的結局指標，如HIV耐藥情況、免疫重建成功率、機會性感染發生率、艾滋病發病率等僅有少數研究采用。大部分中藥復方制劑聯合HAART能夠降低艾滋病患者的病毒載量，但從研究設計和結果來看很難區分是中藥復方制劑的療效還是HAART的療效。幾乎所有研究均未發現與用藥相關的不良反應，部分研究還發現中藥復方制劑能夠改善HAART引起的血常規、肝腎功能異常，提示中藥復方制劑安全性良好。中藥復方制劑治療艾滋病的作用主要體現在以下3個方面：① 聯合HAART能夠有效提高或穩定艾滋病患者CD4+T細胞計數，延緩其下降趨勢[26-28]，對患者免疫功能具有潛在療效[3,29]；② 能夠顯著改善艾滋病患者的癥狀體征，包括顯著降低中醫癥狀體征積分[30-32]以及改善乏力、皮疹、發熱、咳嗽、嘔惡等癥狀[33-35]；③ 能夠顯著改善艾滋病患者的生存質量[36]。
從研究設計和質量來看，中藥復方制劑治療艾滋病的研究存在較大局限性：① 僅16個RCT進行了注冊，大部分RCT在分配隱藏、盲法、隨訪的報告和處理等方面闡述不充分；② 大部分研究對于研究樣本量的估算方法未明確說明；③ 中醫癥狀體征評分類結局指標的評價標準不統一，導致各研究之間存在很大異質性，結果難以進行合并分析；④ 系統評價/Meta分析的數量較少，且方法學質量不高；⑤ 尚未形成專門的共識、指南，不利于中藥復方制劑在臨床的推廣和傳播。
本研究的局限性：① 僅檢索了常用中、英文數據庫，可能存在漏檢和語言偏倚；② 未評價納入的觀察性研究的偏倚風險，其質量不明確；③ 納入研究中可能存在成果拆分或重復發表而未被識別的問題，可能重復計算而影響結果的準確性。
綜上所述，本研究采用證據圖全面梳理、展示中藥復方制劑治療艾滋病的臨床研究現狀，結果顯示中藥復方制劑治療艾滋病有效性和安全性方面的研究已初步形成一定規模的證據群。未來需進一步提高研究質量，發掘能夠體現中醫療效優勢的結局指標，規范制訂相關指南。
