引用本文： 張藝凡, 劉姝彤, 張寧, 劉璐瑤, 焦雪妍, 蘭真真, 陳云, 劉新燦. 心臟震蕩波對冠狀動脈疾病影響的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(5): 539-543. doi: 10.7507/1672-2531.202210181 復制
冠狀動脈疾病是心血管疾病的常見類型之一，是患者死亡的主要原因之一[1-2]，嚴重威脅人的生命健康和生活質量[3]。近年來，有研究表明心臟震蕩波療法可改善冠狀動脈疾病患者的心肌灌注和心功能[4]，但對于改善其他預后和運動能力方面仍然存在質疑。本文系統評價心臟震蕩波對冠狀動脈疾病的影響，以期為臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗和隊列研究。
1.1.2 研究對象
經冠狀動脈造影或計算機斷層血管造影證實的冠狀動脈疾病。
1.1.3 干預措施
試驗組接受心臟震蕩波治療；對照組采用常規治療或者安慰劑治療或模擬心臟震蕩波治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 再住院率：與心血管相關的再住院率；② 運動時間。次要結局指標包括：① 紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級；② 加拿大心血管學會（Canadian Cardiovascular Society，CCS）心絞痛分級；③ 6分鐘步行試驗；④ 西雅圖心絞痛量表（Seattle angina questionnaire，SAQ）總評分；⑤ 左室射血分數。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復或相似文獻；③ 數據統計錯誤或數據不完整的文獻；④ 結局指標不明確文獻；⑤ 無主要結局指標的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase、Clinical Trails.gov、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集有關心臟震蕩波治療冠狀動脈疾病的相關研究，檢索時限均從建庫至2022年8月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：體外心臟震蕩波治療、冠狀動脈疾病、心絞痛等；英文檢索詞包括：extracorporeal cardiac shock wave、cardiac shock wave therapy、myocardial shock wave therapy、coronary artery disease、ischaemic heart disease等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具對RCT，按照紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對隊列研究進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
使用RevMan 5.4.1軟件和Stata 15.0軟件進行統計分析。計數資料使用相對危險度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）進行分析。分析計量資料時，根據結局測量單位的異同選擇使用均數差（mean difference，MD）分析或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）分析。用效應值及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示結果。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程與結果
初檢出相關文獻1 007篇，包括PubMed（n=116）、EMbase（n=298）、Cochrane Library（n=54）、Web of Science（n=170）、Clinical Trails.gov（n=14）、CBM（n=65）、VIP（n=52）、WanFang Data（n=112）和CNKI（n=126）。經逐層篩選后，最終納入11個研究[5-15]，包括519例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隨機對照試驗的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 再住院率
共納入7個研究[5,7-8,12-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的再住院率低于對照組［RR=0.38，95%CI（0.25，0.57），P<0.01］（表4）。
表4
Meta分析結果
2.3.2 運動時間
共納入6個研究[5,6,8-11]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的運動時間長于對照組［SMD=0.93，95%CI（0.17，1.70），P=0.02］。根據地區、隨訪時間和文獻類型進行亞組分析。亞組分析結果提示，與亞洲國家亞組相比，歐美國家亞組運動時間差異無統計學意義［SMD=0.03，95%CI（?0.47，0.41），P=0.89］；與隊列研究亞組相比，隨機對照試驗亞組運動時間差異無統計學意義［SMD=1.12，95%CI（?0.17，2.40），P=0.09］；與≥12月亞組相比，<12月亞組運動時間差異無統計學意義［SMD=0.55，95%CI（?0.07，1.18），P=0.08］（表4）。
2.3.3 CCS心絞痛分級
共納入6個研究[5,7,9,12,14-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的CCS心絞痛分級改善比對照組更明顯［MD=?0.62，95%CI（?0.73，?0.51），P<0.01］（表4）。
2.3.4 NYHA心功能分級
共納入5個研究[6-7,12,14-15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的NYHA心功能分級改善比對照組更明顯［MD=?0.60，95%CI（?0.85，?0.35），P<0.01］（表4）。
2.3.5 左室射血分數
共納入7個研究[5-6,9,11,13-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示：心臟震波組的左室射血分數提高比對照組更明顯［MD=4.81，95%CI（3.17，6.46），P<0.01］（表4）。
2.3.6 SAQ總評分
共納入5個研究[5-7,14-15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的SAQ總評分高于對照組［MD=10.87，95%CI（4.63，17.12），P<0.01］（表4）。
2.3.7 6分鐘步行試驗
共納入5個研究[5-7,14-15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的6分鐘步行距離高于對照組［MD=85.06，95%CI（31.02，139.09），P<0.01］（表4）。
3 討論
眾所周知，冠狀動脈疾病發病率高，最可能致死和致殘，是全人類面臨的重要健康挑戰。目前可用的管理方式主要有三種：藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈搭橋術[16-19]。近幾年，藥物治療的重大進展，以及冠狀動脈搭橋手術或經皮介入治療的血管重建技術的改進，顯著提高了患者預期壽命和生存質量。但對于冠狀動脈疾病合并嚴重的并發癥，或經皮冠狀動脈介入治療和（或）冠狀動脈搭橋術術后病變血管又有進展，出現狹窄或橋血管退行性變，或因各種原因不能耐受介入手術的患者[20]，單純的藥物治療已不能滿足他們的需求。心臟震蕩波這一療法的出現給他們帶來新的曙光[21]。
心臟震蕩波治療是一種前沿技術，屬于非侵入性療法，它形成的物理能量能穿透人體，聚焦于特定部位，作用于細胞和組織引起一系列生物作用。它可以促進內皮血管再生，抑制炎癥和細胞凋亡[20,22]。越來越多的臨床研究和動物實驗表明心臟震蕩波治療能有效改善冠狀動脈疾病患者的缺血灌注和心功能。Qiu等[23]在2022年對這些臨床研究進行了Meta分析，但他們沒有對有關心臟震蕩波治療后再住院率等預后指標做相關分析。李鵬等[24]和Yang等[25]分別在2018年和在2020年對預后指標進行了Meta分析，但此后又發表了新的原始研究。因此本研究對心臟震蕩波治療臨床研究進行了以再住院率和運動時間為主要結局指標的Meta分析。
Meta分析結果發現：與對照組相比，心臟震蕩波治療能有效降低再住院率，提高運動時間，改善心功能分級，提高射血分數、SAQ總評分和6分鐘步行試驗。Meta分析結果表明，與常規藥物治療相比，心臟震蕩波治療更有利于患者的預后、生活質量和心功能的改善。這可能與心臟震蕩波治療可以調節剪切應力和上調血管內皮生長因子的表達，誘導血管新生，改善心肌缺血有關[26]。心臟震蕩波治療還可以抑制心肌細胞的凋亡，促進心肌細胞的自噬，減少心肌細胞的丟失，抑制心室重構[27-28]。因此，心臟震蕩波治療可以降低冠狀動脈疾病患者的再住院率，提高運動時間，改善心功能。
在本研究中，以與心血管相關的再住院率表示患者的預后情況，對其進行了敏感性分析，結果表明心臟震蕩波治療可以明顯改善患者的預后且結果較穩定，但本文納入的研究數量較少，還需要更多相關臨床研究驗證。除此之外，對運動時間這一指標進行了亞組分析，結果顯示：以地區為分組依據，在歐美國家亞組中，Meta分析結果無統計學意義；以文獻類型為分組依據，在隨機對照試驗中，Meta分析結果也無統計學意義；以隨訪時間為分組依據，在<12月亞組中，Meta分析結果也無統計學意義。這表明地區、文獻類型和隨訪時間對合并后結果影響較大。
本研究的局限性：① 本研究納入了隨機對照試驗和隊列研究，隨機對照試驗部分說明了隨機方法，部分研究設立了雙盲，但總體文獻質量不高，影響結果的準確性；② 本研究納入的11個研究，存在失訪，雖然部分陳述了失訪原因，但可能影響結果的準確性；③ 本研究納入的研究人數較少，可能影響結果的準確性；④ 文獻的隨訪時間不統一，有的隨訪時間僅為一個月，可能影響結果的準確性。
綜上所述，心臟震蕩波治療不僅能改善冠狀動脈疾病的缺血癥狀和心功能，還能改善預后和生活質量。作為冠狀動脈疾病的治療手段之一，心臟震蕩波治療仍是比較新的方法，臨床上缺乏相關證據，仍需要更多高質量臨床證據來支持。希望今后的臨床研究設計更加嚴謹，比如增加樣本量、延長隨訪時間、多中心試驗、詳細描述隨機分組方法、設立雙盲和分配隱藏等，未來能有更多的以再住院率為結局指標的大樣本、多中心、雙盲的高質量隨機對照試驗。
冠狀動脈疾病是心血管疾病的常見類型之一，是患者死亡的主要原因之一[1-2]，嚴重威脅人的生命健康和生活質量[3]。近年來，有研究表明心臟震蕩波療法可改善冠狀動脈疾病患者的心肌灌注和心功能[4]，但對于改善其他預后和運動能力方面仍然存在質疑。本文系統評價心臟震蕩波對冠狀動脈疾病的影響，以期為臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗和隊列研究。
1.1.2 研究對象
經冠狀動脈造影或計算機斷層血管造影證實的冠狀動脈疾病。
1.1.3 干預措施
試驗組接受心臟震蕩波治療；對照組采用常規治療或者安慰劑治療或模擬心臟震蕩波治療。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 再住院率：與心血管相關的再住院率；② 運動時間。次要結局指標包括：① 紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級；② 加拿大心血管學會（Canadian Cardiovascular Society，CCS）心絞痛分級；③ 6分鐘步行試驗；④ 西雅圖心絞痛量表（Seattle angina questionnaire，SAQ）總評分；⑤ 左室射血分數。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復或相似文獻；③ 數據統計錯誤或數據不完整的文獻；④ 結局指標不明確文獻；⑤ 無主要結局指標的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase、Clinical Trails.gov、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集有關心臟震蕩波治療冠狀動脈疾病的相關研究，檢索時限均從建庫至2022年8月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：體外心臟震蕩波治療、冠狀動脈疾病、心絞痛等；英文檢索詞包括：extracorporeal cardiac shock wave、cardiac shock wave therapy、myocardial shock wave therapy、coronary artery disease、ischaemic heart disease等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具對RCT，按照紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對隊列研究進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
使用RevMan 5.4.1軟件和Stata 15.0軟件進行統計分析。計數資料使用相對危險度（relative risk，RR）或比值比（odds ratio，OR）進行分析。分析計量資料時，根據結局測量單位的異同選擇使用均數差（mean difference，MD）分析或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）分析。用效應值及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示結果。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程與結果
初檢出相關文獻1 007篇，包括PubMed（n=116）、EMbase（n=298）、Cochrane Library（n=54）、Web of Science（n=170）、Clinical Trails.gov（n=14）、CBM（n=65）、VIP（n=52）、WanFang Data（n=112）和CNKI（n=126）。經逐層篩選后，最終納入11個研究[5-15]，包括519例患者。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隨機對照試驗的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 再住院率
共納入7個研究[5,7-8,12-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的再住院率低于對照組［RR=0.38，95%CI（0.25，0.57），P<0.01］（表4）。
表4
Meta分析結果
2.3.2 運動時間
共納入6個研究[5,6,8-11]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的運動時間長于對照組［SMD=0.93，95%CI（0.17，1.70），P=0.02］。根據地區、隨訪時間和文獻類型進行亞組分析。亞組分析結果提示，與亞洲國家亞組相比，歐美國家亞組運動時間差異無統計學意義［SMD=0.03，95%CI（?0.47，0.41），P=0.89］；與隊列研究亞組相比，隨機對照試驗亞組運動時間差異無統計學意義［SMD=1.12，95%CI（?0.17，2.40），P=0.09］；與≥12月亞組相比，<12月亞組運動時間差異無統計學意義［SMD=0.55，95%CI（?0.07，1.18），P=0.08］（表4）。
2.3.3 CCS心絞痛分級
共納入6個研究[5,7,9,12,14-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的CCS心絞痛分級改善比對照組更明顯［MD=?0.62，95%CI（?0.73，?0.51），P<0.01］（表4）。
2.3.4 NYHA心功能分級
共納入5個研究[6-7,12,14-15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的NYHA心功能分級改善比對照組更明顯［MD=?0.60，95%CI（?0.85，?0.35），P<0.01］（表4）。
2.3.5 左室射血分數
共納入7個研究[5-6,9,11,13-15]。固定效應模型Meta分析結果顯示：心臟震波組的左室射血分數提高比對照組更明顯［MD=4.81，95%CI（3.17，6.46），P<0.01］（表4）。
2.3.6 SAQ總評分
共納入5個研究[5-7,14-15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的SAQ總評分高于對照組［MD=10.87，95%CI（4.63，17.12），P<0.01］（表4）。
2.3.7 6分鐘步行試驗
共納入5個研究[5-7,14-15]。隨機效應模型Meta分析結果顯示：心臟震蕩波組的6分鐘步行距離高于對照組［MD=85.06，95%CI（31.02，139.09），P<0.01］（表4）。
3 討論
眾所周知，冠狀動脈疾病發病率高，最可能致死和致殘，是全人類面臨的重要健康挑戰。目前可用的管理方式主要有三種：藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈搭橋術[16-19]。近幾年，藥物治療的重大進展，以及冠狀動脈搭橋手術或經皮介入治療的血管重建技術的改進，顯著提高了患者預期壽命和生存質量。但對于冠狀動脈疾病合并嚴重的并發癥，或經皮冠狀動脈介入治療和（或）冠狀動脈搭橋術術后病變血管又有進展，出現狹窄或橋血管退行性變，或因各種原因不能耐受介入手術的患者[20]，單純的藥物治療已不能滿足他們的需求。心臟震蕩波這一療法的出現給他們帶來新的曙光[21]。
心臟震蕩波治療是一種前沿技術，屬于非侵入性療法，它形成的物理能量能穿透人體，聚焦于特定部位，作用于細胞和組織引起一系列生物作用。它可以促進內皮血管再生，抑制炎癥和細胞凋亡[20,22]。越來越多的臨床研究和動物實驗表明心臟震蕩波治療能有效改善冠狀動脈疾病患者的缺血灌注和心功能。Qiu等[23]在2022年對這些臨床研究進行了Meta分析，但他們沒有對有關心臟震蕩波治療后再住院率等預后指標做相關分析。李鵬等[24]和Yang等[25]分別在2018年和在2020年對預后指標進行了Meta分析，但此后又發表了新的原始研究。因此本研究對心臟震蕩波治療臨床研究進行了以再住院率和運動時間為主要結局指標的Meta分析。
Meta分析結果發現：與對照組相比，心臟震蕩波治療能有效降低再住院率，提高運動時間，改善心功能分級，提高射血分數、SAQ總評分和6分鐘步行試驗。Meta分析結果表明，與常規藥物治療相比，心臟震蕩波治療更有利于患者的預后、生活質量和心功能的改善。這可能與心臟震蕩波治療可以調節剪切應力和上調血管內皮生長因子的表達，誘導血管新生，改善心肌缺血有關[26]。心臟震蕩波治療還可以抑制心肌細胞的凋亡，促進心肌細胞的自噬，減少心肌細胞的丟失，抑制心室重構[27-28]。因此，心臟震蕩波治療可以降低冠狀動脈疾病患者的再住院率，提高運動時間，改善心功能。
在本研究中，以與心血管相關的再住院率表示患者的預后情況，對其進行了敏感性分析，結果表明心臟震蕩波治療可以明顯改善患者的預后且結果較穩定，但本文納入的研究數量較少，還需要更多相關臨床研究驗證。除此之外，對運動時間這一指標進行了亞組分析，結果顯示：以地區為分組依據，在歐美國家亞組中，Meta分析結果無統計學意義；以文獻類型為分組依據，在隨機對照試驗中，Meta分析結果也無統計學意義；以隨訪時間為分組依據，在<12月亞組中，Meta分析結果也無統計學意義。這表明地區、文獻類型和隨訪時間對合并后結果影響較大。
本研究的局限性：① 本研究納入了隨機對照試驗和隊列研究，隨機對照試驗部分說明了隨機方法，部分研究設立了雙盲，但總體文獻質量不高，影響結果的準確性；② 本研究納入的11個研究，存在失訪，雖然部分陳述了失訪原因，但可能影響結果的準確性；③ 本研究納入的研究人數較少，可能影響結果的準確性；④ 文獻的隨訪時間不統一，有的隨訪時間僅為一個月，可能影響結果的準確性。
綜上所述，心臟震蕩波治療不僅能改善冠狀動脈疾病的缺血癥狀和心功能，還能改善預后和生活質量。作為冠狀動脈疾病的治療手段之一，心臟震蕩波治療仍是比較新的方法，臨床上缺乏相關證據，仍需要更多高質量臨床證據來支持。希望今后的臨床研究設計更加嚴謹，比如增加樣本量、延長隨訪時間、多中心試驗、詳細描述隨機分組方法、設立雙盲和分配隱藏等，未來能有更多的以再住院率為結局指標的大樣本、多中心、雙盲的高質量隨機對照試驗。
