引用本文： 王鑫, 吳其佑, 連至煒, 孫靜, 吳凡, 張弓, 劉健, 陳傳本. HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(1): 7-13. doi: 10.7507/1672-2531.202208115 復制
我國惡性腫瘤的總體生存率與發達國家相比存在明顯差距[1-4]。為縮小這一差距，《“健康中國2030”規劃綱要》提出“到2030年，我國癌癥患者5年生存率總體提高15%”的目標[5]。為實現該目標，除擴大相關腫瘤的篩查與早診早治、加快新藥上市許可，我國還通過國家藥品價格談判將療效突出的創新抗癌藥物納入醫保體系，旨在降低癌癥患者個人經濟負擔，讓我國更多患者受益于醫藥科技飛速發展成果[6-11]。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌具有侵襲性強、進展迅速、預后較差、生存質量低和生存率低等臨床特點[12-14]。靶向藥物極大地改善了這類難治性乳腺癌的整體預后[15-16]。自2007年開始，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中文版推薦HER2陽性乳腺癌患者采用化療聯合靶向治療，列出了含靶向藥物的輔助、新輔助推薦治療方案[17-18]。2021版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》還提高了雙靶向治療的推薦等級，使其成為HER2陽性乳腺癌的標準治療方案[19]。HER2陽性乳腺癌首個靶向藥物于2002年在中國上市，但由于彼時該藥價格昂貴，患者經濟負擔較重，在臨床實踐中選擇靶向治療的患者較少[20-22]。2017年，我國首次通過國家藥品價格談判，將包括HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物在內的36種創新抗癌藥物納入基本醫療保險藥品報銷目錄，價格平均降幅達約44%[7]。通過此次談判，首個納入醫保的HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物單劑價格從24 500元降到了7 600元。此后該藥通過續約，單劑價格進一步降低到5 500元[7,9]。截至2022年6月底，前后有6種HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物通過國家藥品價格談判納入基本醫療保險藥品報銷目錄，其中有的靶向藥物已有生物類似藥被批準上市應用于臨床[7-11,23-24]。HER2陽性乳腺癌患者靶向治療的藥物可選擇性不斷提高，個人經濟負擔不斷降低。
國際上，泰國、墨西哥等其他發展中國家也開始將價格較高的靶向治療藥物納入公共保障體系，降低了患者個人費用負擔，提高了靶向藥物利用[25-27]。但不同地區和不同人群采用靶向藥物治療存在差異[28-29]。即使在醫療保障體系較為健全的高收入國家，不同人口、社會和經濟學特征的患者在醫療服務利用、創新抗癌藥物選擇上也存在顯著差異[30-33]。我國實施全民醫保制度后，基本實現了人人享有基本醫療保險，但不同參保人群的醫保待遇還存在明顯差異，針對支付能力較差的脆弱人群的安全網制度還有待進一步健全。有研究提示，部分腫瘤患者尚不能很好地從創新抗癌藥物納入醫保政策中獲益[34-37]。這些研究多數基于回顧性資料，對接受靶向治療的患者療程費用及個人自付比例在政策實施前后的變化進行比較分析[22,38-41]。有的研究分析了影響HER2陽性乳腺癌患者個人自付醫藥費用比例的因素[36]。部分小樣本研究分析了首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物—曲妥珠單抗通過國家藥品談判納入醫保后，選擇該藥治療的影響因素[35,42]。隨著HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物的選擇性不斷提高，有必要進一步探究影響HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素，讓更多需要幫助的患者從創新抗癌藥物納入醫保政策中獲益。
本研究基于中國南部一個省級腫瘤醫學中心的臨床資料，分析了2014—2020年在該院確診并接受治療、符合靶向治療適應證的HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素，旨在為完善創新抗癌藥物納入公共保障政策提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象和資料來源
本研究定義的HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物包括截至2020年底，所有通過國家藥品價格談判納入國家基本醫療保險藥品報銷目錄、適應證為HER2陽性乳腺癌的藥物，包括：曲妥珠單抗、拉帕替尼片、帕妥珠單抗、吡咯替尼片、伊尼妥單抗。研究對象為2014—2020年在研究醫院確診并接受治療、符合靶向治療適應證的HER2陽性乳腺癌女性患者。通過結構化的病案首頁系統回顧性收集患者的人口社會學特征。編制統一的病歷信息收集方案，由通過統一培訓的、從事腫瘤臨床工作的專業人員采用雙人錄入法，從病例系統人工提取患者的臨床特征及治療方案。
患者納入標準：① 基于中國腫瘤學會《乳腺癌診療指南》的診斷標準，病理診斷組織學分型為浸潤性乳腺癌、基因靶點診斷為HER2陽性的患者；② 2014—2020年有診療記錄的患者；③ 沒有心肌病等靶向藥物治療禁忌癥。初步納入1 706例患者資料，排除診療次數小于4次、入院目的缺失、腫瘤分期信息不全者，最終有1 041例患者納入分析。本研究經福建省腫瘤醫院倫理會審批同意（審批號：K2020-007-01）。
1.2 研究方法
采用回顧性分析方法，對符合靶向治療適應證的HER2陽性女性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素進行多因素分析。設定結局變量為“是否接受靶向治療”，研究時間內凡是接受過靶向治療（次數≥1次）=1，從未接受過靶向治療=0。解釋變量包括接受主要治療的時間（2017年9月是首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物通過國家藥品價格談判納入醫保的時間，設定2017年9月之后=1，2017年9月之前=0）。其他變量根據臨床專業判斷選擇，包括患者年齡、職業、醫保類型、是否異地就醫（來自福州市的患者為本地就醫患者）、雌激素受體表達、孕激素受體表達、確診分期、首診未轉移患者就診期間乳腺癌是否轉移、是否新輔助治療、是否手術、是否放療。
1.3 統計分析
采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。首先分析接受靶向治療和未接受靶向治療患者的人口社會學和臨床特征，采用χ2檢驗分析各種特征組間分布的差異。采用二分類logistic多元回歸模型探究符合臨床適應證的HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素，并對腫瘤分期為早期（Ⅰ、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ、Ⅳ期）的患者進行亞組分析。采用進入法擬合模型，檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
2014—2020年共納入1 041例患者，納入患者的基本特征見表1。乳腺癌主要治療時間在2017年9月前占44.1%；年齡在50～60歲之間的患者最多（41.7%）；職工醫保參保患者占60.3%；職業占比最多的是正規就業人員（40.7%）；本地就醫患者占42.7%；雌激素受體陽性的患者占54.9%；孕激素受體陽性的患者占44.9%；71.0%的患者癌癥確診時分期集中在Ⅱ、Ⅲ期；大部分（93.0%）首診未轉移的患者在研究觀察期內未轉移；接受手術治療的患者占92.5%；接受放療的患者占39.7%。
表1
納入患者的基本特征（n=1 041）
803例（77.1%）患者接受過靶向治療，其中2017年9月前接受過靶向治療的患者為282例（35.1%），2017年9月后增至521例（64.9%）。2004—2020年接受過靶向治療的患者中，接受新輔助治療的占70.5%，正規就業人員（45.8%）和職工醫保參保人員（66.0%）最多。未接受靶向治療患者里，無業人員（42.4%）和居民醫保參保人員（50.0%）最多。接受靶向治療的患者未進行放療的占54.5%，而在未接受靶向治療的患者里，未進行放療的占79.8%。
2.2 患者選擇靶向治療的多因素分析
多因素分析結果發現，控制其他變量不變，全樣本及按腫瘤分期分層的2個亞組患者在首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物納入醫保（2017年9月）后，選擇靶向治療的可能性都比2017年9月前更高。全樣本［OR=5.89，95%CI（3.75，9.27），P<0.001］，晚期亞組患者［OR=12.04，95%CI（3.84，9.49），P<0.001］。全樣本患者中，相比正規就業人員，無業人員選擇靶向治療的可能性較低［OR=0.53，95%CI（0.33，0.84），P=0.01］，與早期及晚期亞組分析結果一致。在未分層全樣本患者中，相比雌激素受體表達陰性患者，雌激素受體表達陽性患者選擇靶向治療的可能性較低［OR=0.59，95%CI（0.38，0.92），P=0.02］，與晚期亞組分析結果一致，早期亞組患者中，激素表達不同的患者選擇靶向治療的可能性差異無統計學意義。在未分層全樣本患者中，相比Ⅰ期患者，Ⅳ期患者選擇靶向治療的可能性更高［OR=2.94，95%CI（1.31，6.59），P=0.01］；晚期亞組患者中，相比III期患者，IV期患者選擇靶向治療的可能性較高［OR=2.87，95%CI（0.99，1.49），P=0.02］；早期亞組中I和II期患者間選擇靶向治療的可能性差異無統計學意義。未分層全樣本患者中，接受過手術的患者選擇靶向治療高于未接受過手術的患者［OR=2.89，95%CI（1.40，5.96），P<0.001］，與晚期亞組分析結果一致；早期亞組患者中，接受手術與未接受手術的患者選擇靶向治療的可能性差異無統計學意義。在未分層全樣本患者中，接受過放療的患者選擇靶向治療高于未接受過放療的患者［OR=3.71，95%CI（2.48，5.55），P<0.001］，與早期和晚期亞組分析結果一致（表2）。
表2
影響HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的多因素logistic回歸分析
3 討論
本研究發現，2017年9月首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物納入醫保前，只有35.1%的患者采用靶向藥物治療。但2017年9月后，采用靶向藥物治療的患者增加到64.9%。總體上，HER2陽性乳腺癌的靶向治療藥物納入醫保政策提高了患者使用創新抗癌藥物的意愿。這一結果與在同一省份開展的相關研究結果一致。一個觀察期為2015年1月至2019年6月的研究發現，在我國首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物曲妥珠單抗被納入醫保后，采用曲妥珠單抗啟動治療的患者從之前的37.4%增加到之后的69.2%[35]。另一個研究發現，在首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物納入醫保的第一個月，采用該藥啟動治療的患者數量顯著增加，此后仍持續增加，且不同人口社會學特征的患者采用該藥治療的數量都顯著增加[36]。2017年9月首個HER2陽性乳腺癌靶向藥物納入醫保后，北京某腫瘤醫院的日門診量顯著上漲[41]。
本研究發現，無業人員采用創新抗癌藥物靶向治療的可能性偏低，可能與其缺乏醫保保障和支付能力相對較弱相關。雌激素受體表達陰性患者采用創新抗癌藥物靶向治療的可能性偏高，可能與其無法采用經濟負擔更小的內分泌治療相關。對于HER2陽性且雌激素受體表達陽性的晚期乳腺癌，指南推薦采用抗HER2藥物聯合內分泌治療。往往經濟條件不好的雌激素受體表達陽性患者可能會放棄費用高、但療效更佳的靶向輔助治療方案，僅依靠費用較低的內分泌治療方案。而雌激素受體陰性患者從內分泌治療中獲益較少，只有選擇費用高的靶向輔助治療，才能獲得較為理想的臨床獲益[19]。
從2017年9月開始，多個靶向治療乳腺癌藥物都通過國家藥品價格談判納入了醫保，乳腺癌靶向治療的藥品可選擇性不斷提高、藥品費用不斷降低。本研究發現，即便是在這種情況下，個人費用負擔仍是影響HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的重要因素。特別是那些支付能力較差、公共保障水平較低的患者，仍存在采用靶向藥物治療的經濟障礙。這一發現與現有研究結果一致。一個對城鄉居民抗腫瘤靶向藥物可負擔性評價的研究表明，吉非替尼、曲妥珠單抗、舒尼替尼3種抗腫瘤靶向藥物對農村居民造成的經濟負擔較城鎮居民更嚴重，疾病所致的經濟負擔成為影響他們獲得有效靶向抗癌藥物的主要障礙[43]。一個基于湖北省6個城市28家醫院的研究也發現，盡管零差率政策和抗腫瘤藥集采政策已經在中國落地實施，但高價格和低負擔能力依然是獲得基本抗癌藥物的主要障礙[44]。另一個基于上海瑞金醫院的研究發現，曲妥珠單抗納入上海基本醫療保險藥品報銷目錄后，采用曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者的個人實際自付醫療費用顯著高于未采用曲妥珠單抗治療的患者[42]。
我國乳腺癌診治指南推薦曲妥珠單抗聯合化療用于HER2陽性患者的輔助治療[19]，標準療程為1年。對有高復發風險（如淋巴結陽性）的患者，指南推薦采用曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向治療聯合輔助化療治療1年。具有中高復發風險的患者，特別是ER陽性，亦可考慮在曲妥珠單抗治療結束后，給予1年的酪氨酸激酶抑制劑如奈拉替尼強化治療。持續的化療聯合靶向治療是HER2陽性乳腺癌，特別是高復發風險乳腺癌患者重要的治療原則。目前，通過國家藥品價格談判的創新藥物均被列入乙類藥品報銷目錄。參保患者需先個人自付30%~50%，然后才能按各自醫保待遇規定的比例報銷。這意味著需要持續靶向治療的HER2陽性乳腺癌患者的個人經濟負擔仍較重。一個在與本研究相同省份開展的研究提示，創新抗癌靶向藥納入醫保目錄后，完成至少一個靶向治療標準療程或維持治療至進展的乳腺癌相關的直接醫療支出總水平為185 125.54元，患者實際自付比例為49.03%[45]。較高的自付費用水平給采用創新抗癌靶向藥物治療設立了個人經濟門檻。個人支付能力較差的患者常因費用較高而無法選擇靶向治療，導致創新抗癌藥物納入醫保政策對這部分人群的惠及不足。因此，創新抗癌藥物納入醫保政策需要進一步對支付能力較差人群提供更好的保障，使其惠及更多需要幫助的患者。
本研究的局限性：本研究為單中心研究，可能存在選擇偏倚。此外，本研究受限于醫院信息系統無法提供包括患者受教育水平和家庭收入等比較全面的人口、社會和經濟學資料，未能將這些可能影響患者治療偏好的特征納入分析。本研究僅從患者角度分析了影響靶向治療的因素，未考慮其醫師的治療選擇偏好。另外，本研究未對患者因各種原因中斷靶向治療或更改為其他治療方案等情況進行深入分析。
綜上所述，本研究發現，創新抗癌靶向治療藥物納入基本醫療保障政策使得更多HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向藥物治療。但即便是在多個靶向治療藥物都通過國家藥品價格談判納入醫保，靶向治療的藥品可選擇性不斷提高，藥品費用不斷降低的情況下，患者個人經濟負擔仍是影響難治性乳腺癌癌患者選擇采用靶向治療的重要因素。創新抗癌藥物納入醫保政策應進一步加強對支付能力相對較弱的患者的公共保障，使更多需要幫助的患者獲益。
我國惡性腫瘤的總體生存率與發達國家相比存在明顯差距[1-4]。為縮小這一差距，《“健康中國2030”規劃綱要》提出“到2030年，我國癌癥患者5年生存率總體提高15%”的目標[5]。為實現該目標，除擴大相關腫瘤的篩查與早診早治、加快新藥上市許可，我國還通過國家藥品價格談判將療效突出的創新抗癌藥物納入醫保體系，旨在降低癌癥患者個人經濟負擔，讓我國更多患者受益于醫藥科技飛速發展成果[6-11]。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌具有侵襲性強、進展迅速、預后較差、生存質量低和生存率低等臨床特點[12-14]。靶向藥物極大地改善了這類難治性乳腺癌的整體預后[15-16]。自2007年開始，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中文版推薦HER2陽性乳腺癌患者采用化療聯合靶向治療，列出了含靶向藥物的輔助、新輔助推薦治療方案[17-18]。2021版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》還提高了雙靶向治療的推薦等級，使其成為HER2陽性乳腺癌的標準治療方案[19]。HER2陽性乳腺癌首個靶向藥物于2002年在中國上市，但由于彼時該藥價格昂貴，患者經濟負擔較重，在臨床實踐中選擇靶向治療的患者較少[20-22]。2017年，我國首次通過國家藥品價格談判，將包括HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物在內的36種創新抗癌藥物納入基本醫療保險藥品報銷目錄，價格平均降幅達約44%[7]。通過此次談判，首個納入醫保的HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物單劑價格從24 500元降到了7 600元。此后該藥通過續約，單劑價格進一步降低到5 500元[7,9]。截至2022年6月底，前后有6種HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物通過國家藥品價格談判納入基本醫療保險藥品報銷目錄，其中有的靶向藥物已有生物類似藥被批準上市應用于臨床[7-11,23-24]。HER2陽性乳腺癌患者靶向治療的藥物可選擇性不斷提高，個人經濟負擔不斷降低。
國際上，泰國、墨西哥等其他發展中國家也開始將價格較高的靶向治療藥物納入公共保障體系，降低了患者個人費用負擔，提高了靶向藥物利用[25-27]。但不同地區和不同人群采用靶向藥物治療存在差異[28-29]。即使在醫療保障體系較為健全的高收入國家，不同人口、社會和經濟學特征的患者在醫療服務利用、創新抗癌藥物選擇上也存在顯著差異[30-33]。我國實施全民醫保制度后，基本實現了人人享有基本醫療保險，但不同參保人群的醫保待遇還存在明顯差異，針對支付能力較差的脆弱人群的安全網制度還有待進一步健全。有研究提示，部分腫瘤患者尚不能很好地從創新抗癌藥物納入醫保政策中獲益[34-37]。這些研究多數基于回顧性資料，對接受靶向治療的患者療程費用及個人自付比例在政策實施前后的變化進行比較分析[22,38-41]。有的研究分析了影響HER2陽性乳腺癌患者個人自付醫藥費用比例的因素[36]。部分小樣本研究分析了首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物—曲妥珠單抗通過國家藥品談判納入醫保后，選擇該藥治療的影響因素[35,42]。隨著HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物的選擇性不斷提高，有必要進一步探究影響HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素，讓更多需要幫助的患者從創新抗癌藥物納入醫保政策中獲益。
本研究基于中國南部一個省級腫瘤醫學中心的臨床資料，分析了2014—2020年在該院確診并接受治療、符合靶向治療適應證的HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素，旨在為完善創新抗癌藥物納入公共保障政策提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象和資料來源
本研究定義的HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物包括截至2020年底，所有通過國家藥品價格談判納入國家基本醫療保險藥品報銷目錄、適應證為HER2陽性乳腺癌的藥物，包括：曲妥珠單抗、拉帕替尼片、帕妥珠單抗、吡咯替尼片、伊尼妥單抗。研究對象為2014—2020年在研究醫院確診并接受治療、符合靶向治療適應證的HER2陽性乳腺癌女性患者。通過結構化的病案首頁系統回顧性收集患者的人口社會學特征。編制統一的病歷信息收集方案，由通過統一培訓的、從事腫瘤臨床工作的專業人員采用雙人錄入法，從病例系統人工提取患者的臨床特征及治療方案。
患者納入標準：① 基于中國腫瘤學會《乳腺癌診療指南》的診斷標準，病理診斷組織學分型為浸潤性乳腺癌、基因靶點診斷為HER2陽性的患者；② 2014—2020年有診療記錄的患者；③ 沒有心肌病等靶向藥物治療禁忌癥。初步納入1 706例患者資料，排除診療次數小于4次、入院目的缺失、腫瘤分期信息不全者，最終有1 041例患者納入分析。本研究經福建省腫瘤醫院倫理會審批同意（審批號：K2020-007-01）。
1.2 研究方法
采用回顧性分析方法，對符合靶向治療適應證的HER2陽性女性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素進行多因素分析。設定結局變量為“是否接受靶向治療”，研究時間內凡是接受過靶向治療（次數≥1次）=1，從未接受過靶向治療=0。解釋變量包括接受主要治療的時間（2017年9月是首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物通過國家藥品價格談判納入醫保的時間，設定2017年9月之后=1，2017年9月之前=0）。其他變量根據臨床專業判斷選擇，包括患者年齡、職業、醫保類型、是否異地就醫（來自福州市的患者為本地就醫患者）、雌激素受體表達、孕激素受體表達、確診分期、首診未轉移患者就診期間乳腺癌是否轉移、是否新輔助治療、是否手術、是否放療。
1.3 統計分析
采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。首先分析接受靶向治療和未接受靶向治療患者的人口社會學和臨床特征，采用χ2檢驗分析各種特征組間分布的差異。采用二分類logistic多元回歸模型探究符合臨床適應證的HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的影響因素，并對腫瘤分期為早期（Ⅰ、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ、Ⅳ期）的患者進行亞組分析。采用進入法擬合模型，檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
2014—2020年共納入1 041例患者，納入患者的基本特征見表1。乳腺癌主要治療時間在2017年9月前占44.1%；年齡在50～60歲之間的患者最多（41.7%）；職工醫保參保患者占60.3%；職業占比最多的是正規就業人員（40.7%）；本地就醫患者占42.7%；雌激素受體陽性的患者占54.9%；孕激素受體陽性的患者占44.9%；71.0%的患者癌癥確診時分期集中在Ⅱ、Ⅲ期；大部分（93.0%）首診未轉移的患者在研究觀察期內未轉移；接受手術治療的患者占92.5%；接受放療的患者占39.7%。
表1
納入患者的基本特征（n=1 041）
803例（77.1%）患者接受過靶向治療，其中2017年9月前接受過靶向治療的患者為282例（35.1%），2017年9月后增至521例（64.9%）。2004—2020年接受過靶向治療的患者中，接受新輔助治療的占70.5%，正規就業人員（45.8%）和職工醫保參保人員（66.0%）最多。未接受靶向治療患者里，無業人員（42.4%）和居民醫保參保人員（50.0%）最多。接受靶向治療的患者未進行放療的占54.5%，而在未接受靶向治療的患者里，未進行放療的占79.8%。
2.2 患者選擇靶向治療的多因素分析
多因素分析結果發現，控制其他變量不變，全樣本及按腫瘤分期分層的2個亞組患者在首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物納入醫保（2017年9月）后，選擇靶向治療的可能性都比2017年9月前更高。全樣本［OR=5.89，95%CI（3.75，9.27），P<0.001］，晚期亞組患者［OR=12.04，95%CI（3.84，9.49），P<0.001］。全樣本患者中，相比正規就業人員，無業人員選擇靶向治療的可能性較低［OR=0.53，95%CI（0.33，0.84），P=0.01］，與早期及晚期亞組分析結果一致。在未分層全樣本患者中，相比雌激素受體表達陰性患者，雌激素受體表達陽性患者選擇靶向治療的可能性較低［OR=0.59，95%CI（0.38，0.92），P=0.02］，與晚期亞組分析結果一致，早期亞組患者中，激素表達不同的患者選擇靶向治療的可能性差異無統計學意義。在未分層全樣本患者中，相比Ⅰ期患者，Ⅳ期患者選擇靶向治療的可能性更高［OR=2.94，95%CI（1.31，6.59），P=0.01］；晚期亞組患者中，相比III期患者，IV期患者選擇靶向治療的可能性較高［OR=2.87，95%CI（0.99，1.49），P=0.02］；早期亞組中I和II期患者間選擇靶向治療的可能性差異無統計學意義。未分層全樣本患者中，接受過手術的患者選擇靶向治療高于未接受過手術的患者［OR=2.89，95%CI（1.40，5.96），P<0.001］，與晚期亞組分析結果一致；早期亞組患者中，接受手術與未接受手術的患者選擇靶向治療的可能性差異無統計學意義。在未分層全樣本患者中，接受過放療的患者選擇靶向治療高于未接受過放療的患者［OR=3.71，95%CI（2.48，5.55），P<0.001］，與早期和晚期亞組分析結果一致（表2）。
表2
影響HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的多因素logistic回歸分析
3 討論
本研究發現，2017年9月首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物納入醫保前，只有35.1%的患者采用靶向藥物治療。但2017年9月后，采用靶向藥物治療的患者增加到64.9%。總體上，HER2陽性乳腺癌的靶向治療藥物納入醫保政策提高了患者使用創新抗癌藥物的意愿。這一結果與在同一省份開展的相關研究結果一致。一個觀察期為2015年1月至2019年6月的研究發現，在我國首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物曲妥珠單抗被納入醫保后，采用曲妥珠單抗啟動治療的患者從之前的37.4%增加到之后的69.2%[35]。另一個研究發現，在首個HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物納入醫保的第一個月，采用該藥啟動治療的患者數量顯著增加，此后仍持續增加，且不同人口社會學特征的患者采用該藥治療的數量都顯著增加[36]。2017年9月首個HER2陽性乳腺癌靶向藥物納入醫保后，北京某腫瘤醫院的日門診量顯著上漲[41]。
本研究發現，無業人員采用創新抗癌藥物靶向治療的可能性偏低，可能與其缺乏醫保保障和支付能力相對較弱相關。雌激素受體表達陰性患者采用創新抗癌藥物靶向治療的可能性偏高，可能與其無法采用經濟負擔更小的內分泌治療相關。對于HER2陽性且雌激素受體表達陽性的晚期乳腺癌，指南推薦采用抗HER2藥物聯合內分泌治療。往往經濟條件不好的雌激素受體表達陽性患者可能會放棄費用高、但療效更佳的靶向輔助治療方案，僅依靠費用較低的內分泌治療方案。而雌激素受體陰性患者從內分泌治療中獲益較少，只有選擇費用高的靶向輔助治療，才能獲得較為理想的臨床獲益[19]。
從2017年9月開始，多個靶向治療乳腺癌藥物都通過國家藥品價格談判納入了醫保，乳腺癌靶向治療的藥品可選擇性不斷提高、藥品費用不斷降低。本研究發現，即便是在這種情況下，個人費用負擔仍是影響HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向治療的重要因素。特別是那些支付能力較差、公共保障水平較低的患者，仍存在采用靶向藥物治療的經濟障礙。這一發現與現有研究結果一致。一個對城鄉居民抗腫瘤靶向藥物可負擔性評價的研究表明，吉非替尼、曲妥珠單抗、舒尼替尼3種抗腫瘤靶向藥物對農村居民造成的經濟負擔較城鎮居民更嚴重，疾病所致的經濟負擔成為影響他們獲得有效靶向抗癌藥物的主要障礙[43]。一個基于湖北省6個城市28家醫院的研究也發現，盡管零差率政策和抗腫瘤藥集采政策已經在中國落地實施，但高價格和低負擔能力依然是獲得基本抗癌藥物的主要障礙[44]。另一個基于上海瑞金醫院的研究發現，曲妥珠單抗納入上海基本醫療保險藥品報銷目錄后，采用曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者的個人實際自付醫療費用顯著高于未采用曲妥珠單抗治療的患者[42]。
我國乳腺癌診治指南推薦曲妥珠單抗聯合化療用于HER2陽性患者的輔助治療[19]，標準療程為1年。對有高復發風險（如淋巴結陽性）的患者，指南推薦采用曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向治療聯合輔助化療治療1年。具有中高復發風險的患者，特別是ER陽性，亦可考慮在曲妥珠單抗治療結束后，給予1年的酪氨酸激酶抑制劑如奈拉替尼強化治療。持續的化療聯合靶向治療是HER2陽性乳腺癌，特別是高復發風險乳腺癌患者重要的治療原則。目前，通過國家藥品價格談判的創新藥物均被列入乙類藥品報銷目錄。參保患者需先個人自付30%~50%，然后才能按各自醫保待遇規定的比例報銷。這意味著需要持續靶向治療的HER2陽性乳腺癌患者的個人經濟負擔仍較重。一個在與本研究相同省份開展的研究提示，創新抗癌靶向藥納入醫保目錄后，完成至少一個靶向治療標準療程或維持治療至進展的乳腺癌相關的直接醫療支出總水平為185 125.54元，患者實際自付比例為49.03%[45]。較高的自付費用水平給采用創新抗癌靶向藥物治療設立了個人經濟門檻。個人支付能力較差的患者常因費用較高而無法選擇靶向治療，導致創新抗癌藥物納入醫保政策對這部分人群的惠及不足。因此，創新抗癌藥物納入醫保政策需要進一步對支付能力較差人群提供更好的保障，使其惠及更多需要幫助的患者。
本研究的局限性：本研究為單中心研究，可能存在選擇偏倚。此外，本研究受限于醫院信息系統無法提供包括患者受教育水平和家庭收入等比較全面的人口、社會和經濟學資料，未能將這些可能影響患者治療偏好的特征納入分析。本研究僅從患者角度分析了影響靶向治療的因素，未考慮其醫師的治療選擇偏好。另外，本研究未對患者因各種原因中斷靶向治療或更改為其他治療方案等情況進行深入分析。
綜上所述，本研究發現，創新抗癌靶向治療藥物納入基本醫療保障政策使得更多HER2陽性乳腺癌患者選擇靶向藥物治療。但即便是在多個靶向治療藥物都通過國家藥品價格談判納入醫保，靶向治療的藥品可選擇性不斷提高，藥品費用不斷降低的情況下，患者個人經濟負擔仍是影響難治性乳腺癌癌患者選擇采用靶向治療的重要因素。創新抗癌藥物納入醫保政策應進一步加強對支付能力相對較弱的患者的公共保障，使更多需要幫助的患者獲益。
