引用本文： 李艷, 張瑤, 羅孟捷, 陳平鈺, 馬愛霞. 凝血因子Ⅷ治療血友病A藥物經濟學研究的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(12): 1419-1427. doi: 10.7507/1672-2531.202208070 復制
血友病是X染色體攜帶的遺傳性出血疾病，血友病A由凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，FⅧ）缺乏導致。在男性人群中，血友病A的發病率約為1/5 000，而女性患者極其罕見[1]。血友病臨床表現以關節、肌肉創傷后或自發性出血為主。關節反復出血可引起滑膜等損傷、關節畸形，甚至導致殘疾，對患者健康相關生命質量（health related quality of life，HRQoL）造成沉重影響[2]。
血友病A患者需終身接受外源性FⅧ的替代治療來控制出血發作，可分為按需治療和預防治療。凝血因子的費用是血友病A患者總治療費用的主要構成[3]，而FⅧ本身較為昂貴，導致患者經濟負擔較為沉重。隨著國家醫保政策支持，我國血友病A治療方案已逐步從按需治療轉向低劑量預防治療，但目前仍以按需治療為主[4]。
對于FⅧ治療血友病A的藥物經濟學評價，國外已相對成熟，但我國目前仍處于空白階段。隨著凝血因子新種類及血友病新療法開發加速，我國亟需高質量的藥物經濟學證據以支持相關藥品的醫保準入。本研究主要采用系統評價方法，分析國內外FⅧ治療血友病A的藥物經濟學評價，以期為相關研究提供借鑒和參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學評價研究，采用的分析方法包括最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）或成本-效益分析（cost benefit analysis，CBA）。
1.1.2 研究對象
A型血友病患者。
1.1.3 干預措施
FⅧ相關治療方案。
1.1.4 結局指標
① 成本；② 效果；③ 增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）；④ 質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文文獻；④ 僅研究疾病負擔或預算影響分析等；⑤ 目標人群患有其他嚴重合并癥。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集FⅧ治療血友病A的藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫至2022年2月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：A型血友病、凝血因子Ⅷ、經濟性評價、成本-效果等；英文檢索詞包括：hemophilia A、FⅧ、Factor Ⅷ、economic evaluation、cost-effectiveness等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息（標題、第一作者、研究角度等）；② 模型結構與研究假設（應用模型、循環周期、貼現率等）；③ 成本與健康產出（成本構成類型、健康結果選擇等）；④ 不確定性分析（亞組分析和敏感性分析等）；⑤ 閾值和基本分析結果。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價并交叉核對結果。藥物經濟學研究偏倚風險評價尚無公認標準，我們使用衛生經濟學評價報告標準共識2022（CHEERS 2022）清單[5-7]，并參考Degeling等[8]的文獻質量劃分標準來進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
對研究應用模型、經濟性評價結果和敏感性分析等結果進行描述性分析和定性系統評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 707篇。經逐層篩選，最終納入17個藥物經濟學評價研究[9-25]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 模型結構與研究假設
2.3.1 應用模型
在納入的研究中，1個研究[12]為回顧性觀察性研究，其余16個研究[9-11,13-25]均建模并進行了外推。在建模研究中，有8個（50%）[10,13-14,17,19-21]采用馬爾科夫模型，2個[23,25]采用半馬爾科夫模型，2個[11,15]采用決策樹和馬爾科夫的混合模型，1個[24]采用決策樹模型，1個[18]采用微觀模擬模型，剩余2個[9,16]并未闡明模型框架，僅按劃分的年齡組計算成本。見表3。
表3
納入研究的模型結構
2.3.2 健康狀態
在12個闡明健康狀態的研究中，5個（41.67%）[10-11,13-14,21]采用四狀態模型，5個（41.67%）[15,17,20,23,25]采用三狀態模型，1個（8.33%）[22]采用兩狀態模型，1個（8.33%）[19]采用多狀態模型（79狀態）。見表3。
2.3.3 研究時限
僅有的1個觀察性研究[12]研究時限為6個月，其余模型[9-11,13-25]研究時限為1年至終身。12個（70.59%）研究[10,13-17,19-23,25]的研究時限為終身（70年、99年或100年），2個研究[18,24]時限為1年，1個[11]研究時限為5年，1個[9]研究時限為3～50歲。見表3。
2.3.4 模型周期
在16個應用模型的研究中，最長的模型周期為1年，最短的模型周期為3個月。12個（75%）[9-11,13-17,19-20]模型周期為1年，2個（12.5%）[11,21]模型周期為3個月，2個（12.5%）[12,18]由于研究時限較短，未闡述模型周期。見表3。
2.3.5 半循環校正
在真實世界中，疾病狀態間的轉移是連續地發生在整個周期之中的，假設僅在周期開始或結束時發生狀態轉移會產生偏倚，因此需要半循環校正來減少偏倚，這常用于馬爾科夫模型[26]。在采用了馬爾科夫模型的12個研究中[9-11,13-14,17,19-23,25]，有3個（25%）[15,23,25]研究進行了半循環校正，其余研究[9-11,13-14,17,19-21]未采用或未提及半循環校正。見表3。
2.3.6 貼現率
在納入研究中，有3個[12,18,24]為短期研究無需貼現，其余14個長期研究中，1個[16]未進行貼現。進行了貼現的13個研究[9-11,13-15]所采用的貼現率在0%～6%之間，其中有5個[10,14-15,17,20]成本與產出的貼現率不同，且成本貼現率高于產出貼現率；其余研究的成本與產出貼現率相同。見表3。
2.4 成本與健康產出
2.4.1 成本構成類型
采用醫療衛生系統和醫保支付方角度的12個（66.67%）研究[12-15,17-19,21-23,25]僅納入了直接醫療成本（direct medical costs，DMCs），包括FⅧ用藥成本、門診費用（掛號費、檢查費等）、住院費用和手術相關費用等，其中有5個（27.78%）研究[12,18,22-23,25]僅考慮了與FⅧ消耗有關的成本。采用全社會和患者角度的6個（33.33%）研究[9-11,16,20,24]除納入DMCs外，還考慮了間接成本（indirect costs，ICs），包括患者及其家屬的休息日成本和生產力損失。其中3個（16.67%）[9,20,24]采用全社會角度的研究還考慮了直接非醫療成本，包括交通費、膳食和住宿費用等。見表4。
表4
納入研究的成本、健康產出及結果
2.4.2 健康產出的選擇與測量
在納入的研究中，CUA研究均采用QALY作為健康獲益指標，CEA研究采用關節出血事件次數或靶關節（同一關節連續六個月內發生3次以上自發出血）個數或年度關節出血率來衡量健康產出。
14個[10-11,13-17,19-25]采用QALY作為健康獲益指標的研究中，有11個（78.57%）研究[10,13-15,17,19-21,23-25]采用歐洲五維健康量表測量QALY，2個研究[11,22]分別采用直接測量法的時間權衡法和標準博弈法測量，剩余1個研究[16]未說明QALY的測量方法。有3個研究[17,20,25]還采用了血友病關節健康評分來評估血友病患者整體關節健康狀態。
2.4.3 成本與健康產出的數據來源
納入研究的成本數據來源較為復雜，主要來自于市場參考價格、醫保公開價格、醫院結算數據、文獻和政府文件，還有部分數據由問卷訪談收集整理而得。對于ICs，納入的所有研究均采用人力資本法進行測量。
在健康產出數據來源方面，有10個（58.82%）研究[10,13-18,21,23,25]的有效性數據、效用值數據直接來源于文獻，剩余7個（41.18%）[9,11-12,19-20,22,24]使用了前瞻性研究、回顧性研究等臨床試驗證據及真實世界證據。
2.5 不確定性分析
2.5.1 亞組分析
本次系統評價納入全部研究均未進行亞組分析，這可能與本研究納入目標人群特征（未合并HIV、乙肝等重大疾病等）及血友病本身疾病特征（罕見病，樣本量小等）相關。見表4。
2.5.2 敏感性分析和情境分析
所有納入研究均進行了不確定性分析以探究基礎結果的穩健性（表4）。各文獻的單因素敏感性分析顯示研究結果對FⅧ藥物價格、成本及產出的貼現率、健康狀態效用值、健康產出結果（如出血頻率）等參數較為敏感。絕大部分研究的概率敏感性分析結果和情境分析結果顯示研究基礎結果具有穩健性。
2.6 基本分析結果
所有納入研究均進行了增量分析，結果見表4。在比較預防治療和按需治療的13個研究中，有9個研究[10,12-15,18-21]顯示預防治療具有成本-效果優勢；1個研究[17]顯示預防治療不具有成本-效果優勢；1個研究[16]顯示預防治療和按需治療均不具有成本-效果優勢；還有2個研究[9,11]并未闡明經濟性分析結果。大多數研究結果顯示，雖然預防治療凝血因子消耗量較大，短期看藥品總費用相對較高，但長期來看，其能明顯降低出血次數，防止關節殘疾，能減少繼發出血和傷殘帶來的大量醫療成本，并且患者能夠正常生活、學習和工作，為社會創造更多勞動價值，因而其可能更具有成本-效果優勢。
在比較不同種類的FⅧ的4個研究中，3個研究[22-23,25]顯示延長半衰期的重組因子Ⅷ融合蛋白相較于標準半衰期的重組因子Ⅷ更具有成本-效果優勢，且均為絕對優勢方案，以更低的成本帶來更高的健康產出。半衰期延長的凝血因子可以減少患者去醫院給藥的次數，一定程度上能夠改善患者生命質量，并降低注射費用、交通費用等直接成本及勞動力損失的ICs。
有1個[24]比較血源性和重組的FⅧ研究結果顯示，血源性FⅧ更具有成本-效果優勢。盡管重組凝血因子具有更好的療效，但不發達國家可能無法負擔其高昂的費用，故血源性凝血因子在這些國家仍為用藥首選推薦，從而減輕經濟負擔。
3 討論
我國的藥物經濟學評價指南建議采用全社會角度，這也最符合社會福利的觀點[27]。除直接醫療費用外，全社會視角下的藥物經濟學評價還應包括直接非醫療成本、ICs和外部性成本。由于血友病的疾病特點，其可能會對患者及其家庭成員學習、工作和生活造成長期影響，因而ICs不可忽視。因此，推薦采用全社會角度開展血友病相關藥物經濟學評價，從而更加全面地評估血友病對患者、醫療保健系統和社會的全部影響。
在納入研究中，大部分研究采用患者終身為研究時限。血友病是一種需要終身治療的慢性疾病，患者反復出血而造成的關節等退變均為長期的進行性過程，需要較長的研究時限才可相對全面地捕捉干預方案對成本和健康產出的全部影響，因此建議以患者終身為研究時限。
科學合理地確認成本范圍是保證藥物經濟學評價結果科學正確的基礎和前提。在納入的全部藥物經濟學研究中，有5個研究[12,18,22-23,25]僅考慮了FⅧ消耗有關的成本，主要有以下原因：① 已有多個疾病負擔研究顯示，凝血因子濃縮物消耗的相關成本占直接和間接治療成本的90%以上[3]。② 對于比較不同凝血因子種類的研究而言，除凝血因子外所有其他醫療資源的使用預計在替代治療之間非常相似，且凝血因子的使用將降低關節出血次數，導致其他醫療資源消耗的減少，因而省略其他成本預計不會徹底改變研究結果[23,25]。③ 缺乏其他成本的數據[12]。
干預方案成本僅納入凝血因子濃縮物的消耗并不全面，很有可能造成研究結果的偏倚。盡管凝血因子是血友病替代治療的主要成本構成，但其他醫療成本，如門診費用、手術費用、住院費用等以及ICs，仍然不可忽視，在預防治療和按需治療中存在較大差異，可能對研究結果產生較大影響。而且凝血因子市場競爭愈發激烈，由于國產重組凝血因子逐步上市等原因[28]，價格預計將會逐漸降低，而除凝血因子藥物成本外其他成本占比上升將對研究結果的影響加大。對于比較不同凝血因子種類的研究，除凝血因子外所有其他資源消耗并不完全相似，如使用半衰期延長的凝血因子，患者可大幅度減少去醫院給藥的次數，從而降低門診費用、注射費用、交通費用等直接成本及勞動力損失的ICs。因而僅考慮藥物成本并不完善，還應當盡可能納入其他成本。
凝血因子作為替代治療的主要成本構成，其價格估算對研究結果影響較大，需要通過敏感性分析來驗證基礎研究結果的穩健性。目前替代治療中凝血因子通常為血源性凝血因子及重組凝血因子，這二者價格差距較大。在納入研究中比較了按需治療和預防治療，有5個研究[11,14,18-19,21]使用重組凝血因子，2個研究[16,20]使用血源性凝血因子，4個研究[9-10,13,15]按一定比例混合使用二者。還有1個研究[17]分別使用血源性和重組凝血因子兩類情況進行經濟性評價，結果顯示二者ICER值差距較大。因而，凝血因子的選用對比較按需治療和預防治療的藥物經濟學研究的研究結果有較大的影響。研究者應當根據研究國家的實際使用情況和未來發展進行選擇，可選用不同種類的凝血因子進行情境分析，或可在進行相關市場調研后確定市場份額，從而準確測量凝血因子成本，得出科學研究結論。
在納入研究中，有4個研究[13-15,19]采用了罕見病及重大疾病的特定閾值。罕見病通常為終身慢性疾病，面臨病種繁雜，確診困難，治療藥物少，病情嚴重等困境，給患者及其家庭造成沉重的負擔，而任何一部分罕見病群體也不應當被放棄。但由于目標人群少、研發難度高等原因，罕見病藥物通常價格較高，其ICER值很可能超過目前大多數國家和地區采用的閾值。因此，英、美等許多國家采用支付閾值的3～25倍作為罕見病的特定閾值[29]。目前我國的研究大部分采用人均1～3倍GDP作為支付閾值，也未對罕見病及重大疾病的支付閾值進行框定。未來我國應當基于不同研究視角偏好及疾病嚴重程度制定符合我國國情的藥物經濟學評價閾值。
本研究的局限性：本系統評價納入研究多為國外的藥物經濟學評價，僅有1個國內研究。由于各國衛生體系、醫保情況、患者基線情況等存在較大差異，相關研究結論對我國的適應性仍有待分析，不能直接應用于我國的醫藥衛生決策。此外，本研究采用CHEERS 2022量表對納入文獻進行偏倚風險評價，而此量表目的原為評估藥物經濟學報告的質量及完整性，導致未對潛在偏倚進行全面評估，且存在一定的主觀性，未能全面反映納入研究的方法學質量。
綜上所述，當前證據顯示，凝血因子Ⅷ的預防治療相較于按需治療可能具有一定的成本-效果優勢，但該結論對我國的適應性仍有待進一步研究。建議未來相關研究采用全社會角度，以患者終身為研究時限，科學合理地進行成本識別與測量，嚴格按照CHEERS 2022等指南性文件要求報告研究，以提高研究質量。
血友病是X染色體攜帶的遺傳性出血疾病，血友病A由凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，FⅧ）缺乏導致。在男性人群中，血友病A的發病率約為1/5 000，而女性患者極其罕見[1]。血友病臨床表現以關節、肌肉創傷后或自發性出血為主。關節反復出血可引起滑膜等損傷、關節畸形，甚至導致殘疾，對患者健康相關生命質量（health related quality of life，HRQoL）造成沉重影響[2]。
血友病A患者需終身接受外源性FⅧ的替代治療來控制出血發作，可分為按需治療和預防治療。凝血因子的費用是血友病A患者總治療費用的主要構成[3]，而FⅧ本身較為昂貴，導致患者經濟負擔較為沉重。隨著國家醫保政策支持，我國血友病A治療方案已逐步從按需治療轉向低劑量預防治療，但目前仍以按需治療為主[4]。
對于FⅧ治療血友病A的藥物經濟學評價，國外已相對成熟，但我國目前仍處于空白階段。隨著凝血因子新種類及血友病新療法開發加速，我國亟需高質量的藥物經濟學證據以支持相關藥品的醫保準入。本研究主要采用系統評價方法，分析國內外FⅧ治療血友病A的藥物經濟學評價，以期為相關研究提供借鑒和參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學評價研究，采用的分析方法包括最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）或成本-效益分析（cost benefit analysis，CBA）。
1.1.2 研究對象
A型血友病患者。
1.1.3 干預措施
FⅧ相關治療方案。
1.1.4 結局指標
① 成本；② 效果；③ 增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）；④ 質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文文獻；④ 僅研究疾病負擔或預算影響分析等；⑤ 目標人群患有其他嚴重合并癥。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，搜集FⅧ治療血友病A的藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫至2022年2月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：A型血友病、凝血因子Ⅷ、經濟性評價、成本-效果等；英文檢索詞包括：hemophilia A、FⅧ、Factor Ⅷ、economic evaluation、cost-effectiveness等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息（標題、第一作者、研究角度等）；② 模型結構與研究假設（應用模型、循環周期、貼現率等）；③ 成本與健康產出（成本構成類型、健康結果選擇等）；④ 不確定性分析（亞組分析和敏感性分析等）；⑤ 閾值和基本分析結果。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價并交叉核對結果。藥物經濟學研究偏倚風險評價尚無公認標準，我們使用衛生經濟學評價報告標準共識2022（CHEERS 2022）清單[5-7]，并參考Degeling等[8]的文獻質量劃分標準來進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
對研究應用模型、經濟性評價結果和敏感性分析等結果進行描述性分析和定性系統評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 707篇。經逐層篩選，最終納入17個藥物經濟學評價研究[9-25]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 模型結構與研究假設
2.3.1 應用模型
在納入的研究中，1個研究[12]為回顧性觀察性研究，其余16個研究[9-11,13-25]均建模并進行了外推。在建模研究中，有8個（50%）[10,13-14,17,19-21]采用馬爾科夫模型，2個[23,25]采用半馬爾科夫模型，2個[11,15]采用決策樹和馬爾科夫的混合模型，1個[24]采用決策樹模型，1個[18]采用微觀模擬模型，剩余2個[9,16]并未闡明模型框架，僅按劃分的年齡組計算成本。見表3。
表3
納入研究的模型結構
2.3.2 健康狀態
在12個闡明健康狀態的研究中，5個（41.67%）[10-11,13-14,21]采用四狀態模型，5個（41.67%）[15,17,20,23,25]采用三狀態模型，1個（8.33%）[22]采用兩狀態模型，1個（8.33%）[19]采用多狀態模型（79狀態）。見表3。
2.3.3 研究時限
僅有的1個觀察性研究[12]研究時限為6個月，其余模型[9-11,13-25]研究時限為1年至終身。12個（70.59%）研究[10,13-17,19-23,25]的研究時限為終身（70年、99年或100年），2個研究[18,24]時限為1年，1個[11]研究時限為5年，1個[9]研究時限為3～50歲。見表3。
2.3.4 模型周期
在16個應用模型的研究中，最長的模型周期為1年，最短的模型周期為3個月。12個（75%）[9-11,13-17,19-20]模型周期為1年，2個（12.5%）[11,21]模型周期為3個月，2個（12.5%）[12,18]由于研究時限較短，未闡述模型周期。見表3。
2.3.5 半循環校正
在真實世界中，疾病狀態間的轉移是連續地發生在整個周期之中的，假設僅在周期開始或結束時發生狀態轉移會產生偏倚，因此需要半循環校正來減少偏倚，這常用于馬爾科夫模型[26]。在采用了馬爾科夫模型的12個研究中[9-11,13-14,17,19-23,25]，有3個（25%）[15,23,25]研究進行了半循環校正，其余研究[9-11,13-14,17,19-21]未采用或未提及半循環校正。見表3。
2.3.6 貼現率
在納入研究中，有3個[12,18,24]為短期研究無需貼現，其余14個長期研究中，1個[16]未進行貼現。進行了貼現的13個研究[9-11,13-15]所采用的貼現率在0%～6%之間，其中有5個[10,14-15,17,20]成本與產出的貼現率不同，且成本貼現率高于產出貼現率；其余研究的成本與產出貼現率相同。見表3。
2.4 成本與健康產出
2.4.1 成本構成類型
采用醫療衛生系統和醫保支付方角度的12個（66.67%）研究[12-15,17-19,21-23,25]僅納入了直接醫療成本（direct medical costs，DMCs），包括FⅧ用藥成本、門診費用（掛號費、檢查費等）、住院費用和手術相關費用等，其中有5個（27.78%）研究[12,18,22-23,25]僅考慮了與FⅧ消耗有關的成本。采用全社會和患者角度的6個（33.33%）研究[9-11,16,20,24]除納入DMCs外，還考慮了間接成本（indirect costs，ICs），包括患者及其家屬的休息日成本和生產力損失。其中3個（16.67%）[9,20,24]采用全社會角度的研究還考慮了直接非醫療成本，包括交通費、膳食和住宿費用等。見表4。
表4
納入研究的成本、健康產出及結果
2.4.2 健康產出的選擇與測量
在納入的研究中，CUA研究均采用QALY作為健康獲益指標，CEA研究采用關節出血事件次數或靶關節（同一關節連續六個月內發生3次以上自發出血）個數或年度關節出血率來衡量健康產出。
14個[10-11,13-17,19-25]采用QALY作為健康獲益指標的研究中，有11個（78.57%）研究[10,13-15,17,19-21,23-25]采用歐洲五維健康量表測量QALY，2個研究[11,22]分別采用直接測量法的時間權衡法和標準博弈法測量，剩余1個研究[16]未說明QALY的測量方法。有3個研究[17,20,25]還采用了血友病關節健康評分來評估血友病患者整體關節健康狀態。
2.4.3 成本與健康產出的數據來源
納入研究的成本數據來源較為復雜，主要來自于市場參考價格、醫保公開價格、醫院結算數據、文獻和政府文件，還有部分數據由問卷訪談收集整理而得。對于ICs，納入的所有研究均采用人力資本法進行測量。
在健康產出數據來源方面，有10個（58.82%）研究[10,13-18,21,23,25]的有效性數據、效用值數據直接來源于文獻，剩余7個（41.18%）[9,11-12,19-20,22,24]使用了前瞻性研究、回顧性研究等臨床試驗證據及真實世界證據。
2.5 不確定性分析
2.5.1 亞組分析
本次系統評價納入全部研究均未進行亞組分析，這可能與本研究納入目標人群特征（未合并HIV、乙肝等重大疾病等）及血友病本身疾病特征（罕見病，樣本量小等）相關。見表4。
2.5.2 敏感性分析和情境分析
所有納入研究均進行了不確定性分析以探究基礎結果的穩健性（表4）。各文獻的單因素敏感性分析顯示研究結果對FⅧ藥物價格、成本及產出的貼現率、健康狀態效用值、健康產出結果（如出血頻率）等參數較為敏感。絕大部分研究的概率敏感性分析結果和情境分析結果顯示研究基礎結果具有穩健性。
2.6 基本分析結果
所有納入研究均進行了增量分析，結果見表4。在比較預防治療和按需治療的13個研究中，有9個研究[10,12-15,18-21]顯示預防治療具有成本-效果優勢；1個研究[17]顯示預防治療不具有成本-效果優勢；1個研究[16]顯示預防治療和按需治療均不具有成本-效果優勢；還有2個研究[9,11]并未闡明經濟性分析結果。大多數研究結果顯示，雖然預防治療凝血因子消耗量較大，短期看藥品總費用相對較高，但長期來看，其能明顯降低出血次數，防止關節殘疾，能減少繼發出血和傷殘帶來的大量醫療成本，并且患者能夠正常生活、學習和工作，為社會創造更多勞動價值，因而其可能更具有成本-效果優勢。
在比較不同種類的FⅧ的4個研究中，3個研究[22-23,25]顯示延長半衰期的重組因子Ⅷ融合蛋白相較于標準半衰期的重組因子Ⅷ更具有成本-效果優勢，且均為絕對優勢方案，以更低的成本帶來更高的健康產出。半衰期延長的凝血因子可以減少患者去醫院給藥的次數，一定程度上能夠改善患者生命質量，并降低注射費用、交通費用等直接成本及勞動力損失的ICs。
有1個[24]比較血源性和重組的FⅧ研究結果顯示，血源性FⅧ更具有成本-效果優勢。盡管重組凝血因子具有更好的療效，但不發達國家可能無法負擔其高昂的費用，故血源性凝血因子在這些國家仍為用藥首選推薦，從而減輕經濟負擔。
3 討論
我國的藥物經濟學評價指南建議采用全社會角度，這也最符合社會福利的觀點[27]。除直接醫療費用外，全社會視角下的藥物經濟學評價還應包括直接非醫療成本、ICs和外部性成本。由于血友病的疾病特點，其可能會對患者及其家庭成員學習、工作和生活造成長期影響，因而ICs不可忽視。因此，推薦采用全社會角度開展血友病相關藥物經濟學評價，從而更加全面地評估血友病對患者、醫療保健系統和社會的全部影響。
在納入研究中，大部分研究采用患者終身為研究時限。血友病是一種需要終身治療的慢性疾病，患者反復出血而造成的關節等退變均為長期的進行性過程，需要較長的研究時限才可相對全面地捕捉干預方案對成本和健康產出的全部影響，因此建議以患者終身為研究時限。
科學合理地確認成本范圍是保證藥物經濟學評價結果科學正確的基礎和前提。在納入的全部藥物經濟學研究中，有5個研究[12,18,22-23,25]僅考慮了FⅧ消耗有關的成本，主要有以下原因：① 已有多個疾病負擔研究顯示，凝血因子濃縮物消耗的相關成本占直接和間接治療成本的90%以上[3]。② 對于比較不同凝血因子種類的研究而言，除凝血因子外所有其他醫療資源的使用預計在替代治療之間非常相似，且凝血因子的使用將降低關節出血次數，導致其他醫療資源消耗的減少，因而省略其他成本預計不會徹底改變研究結果[23,25]。③ 缺乏其他成本的數據[12]。
干預方案成本僅納入凝血因子濃縮物的消耗并不全面，很有可能造成研究結果的偏倚。盡管凝血因子是血友病替代治療的主要成本構成，但其他醫療成本，如門診費用、手術費用、住院費用等以及ICs，仍然不可忽視，在預防治療和按需治療中存在較大差異，可能對研究結果產生較大影響。而且凝血因子市場競爭愈發激烈，由于國產重組凝血因子逐步上市等原因[28]，價格預計將會逐漸降低，而除凝血因子藥物成本外其他成本占比上升將對研究結果的影響加大。對于比較不同凝血因子種類的研究，除凝血因子外所有其他資源消耗并不完全相似，如使用半衰期延長的凝血因子，患者可大幅度減少去醫院給藥的次數，從而降低門診費用、注射費用、交通費用等直接成本及勞動力損失的ICs。因而僅考慮藥物成本并不完善，還應當盡可能納入其他成本。
凝血因子作為替代治療的主要成本構成，其價格估算對研究結果影響較大，需要通過敏感性分析來驗證基礎研究結果的穩健性。目前替代治療中凝血因子通常為血源性凝血因子及重組凝血因子，這二者價格差距較大。在納入研究中比較了按需治療和預防治療，有5個研究[11,14,18-19,21]使用重組凝血因子，2個研究[16,20]使用血源性凝血因子，4個研究[9-10,13,15]按一定比例混合使用二者。還有1個研究[17]分別使用血源性和重組凝血因子兩類情況進行經濟性評價，結果顯示二者ICER值差距較大。因而，凝血因子的選用對比較按需治療和預防治療的藥物經濟學研究的研究結果有較大的影響。研究者應當根據研究國家的實際使用情況和未來發展進行選擇，可選用不同種類的凝血因子進行情境分析，或可在進行相關市場調研后確定市場份額，從而準確測量凝血因子成本，得出科學研究結論。
在納入研究中，有4個研究[13-15,19]采用了罕見病及重大疾病的特定閾值。罕見病通常為終身慢性疾病，面臨病種繁雜，確診困難，治療藥物少，病情嚴重等困境，給患者及其家庭造成沉重的負擔，而任何一部分罕見病群體也不應當被放棄。但由于目標人群少、研發難度高等原因，罕見病藥物通常價格較高，其ICER值很可能超過目前大多數國家和地區采用的閾值。因此，英、美等許多國家采用支付閾值的3～25倍作為罕見病的特定閾值[29]。目前我國的研究大部分采用人均1～3倍GDP作為支付閾值，也未對罕見病及重大疾病的支付閾值進行框定。未來我國應當基于不同研究視角偏好及疾病嚴重程度制定符合我國國情的藥物經濟學評價閾值。
本研究的局限性：本系統評價納入研究多為國外的藥物經濟學評價，僅有1個國內研究。由于各國衛生體系、醫保情況、患者基線情況等存在較大差異，相關研究結論對我國的適應性仍有待分析，不能直接應用于我國的醫藥衛生決策。此外，本研究采用CHEERS 2022量表對納入文獻進行偏倚風險評價，而此量表目的原為評估藥物經濟學報告的質量及完整性，導致未對潛在偏倚進行全面評估，且存在一定的主觀性，未能全面反映納入研究的方法學質量。
綜上所述，當前證據顯示，凝血因子Ⅷ的預防治療相較于按需治療可能具有一定的成本-效果優勢，但該結論對我國的適應性仍有待進一步研究。建議未來相關研究采用全社會角度，以患者終身為研究時限，科學合理地進行成本識別與測量，嚴格按照CHEERS 2022等指南性文件要求報告研究，以提高研究質量。
