引用本文： 徐俊驊, 李莉, 吳霜, 楊勁峰, 楊金琦, 楊偉成, 廖遠朋. 肌少癥與認知功能障礙相關性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(3): 341-345. doi: 10.7507/1672-2531.202208067 復制
骨骼肌減少癥（簡稱：肌少癥）是一種進行性和全身性骨骼肌疾病，表現為肌肉質量和功能的加速喪失，進而導致運動功能下降[1]。其嚴重影響生活質量，增加其他不良事件如跌倒等的發生[2]。肌少癥的發病是多因素共同導致的，主要包括：缺乏運動、神經肌肉功能降低、激素變化、營養因素及促炎細胞因子水平的升高[3]。根據不同的診斷標準，肌少癥在老年人群中的患病率從0.9%～85.4%不等[4-5]。因此，國際骨骼肌減少癥篩查、診斷和治療共識建議通過SARC-F工具進行篩查，并根據低肌肉力量和低體能進行診斷[6-7]。
認知功能障礙在老年人中的發病非常普遍，并可能發展成為癡呆癥[8-9]。造成認知功能障礙的常見因素包括：營養不良、缺乏運動、激素缺乏及持續性炎性反應[10]，且與肌少癥可能存在相關性。但是，目前關于肌少癥與認知功能障礙相關性的研究結果并不一致。因此本研究系統評價肌少癥與認知功能障礙的相關性，以期為認知功能障礙的早期預防提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面研究、隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
暴露組為肌少癥患者；對照組為與其地區、年齡、性別相匹配的健康人群。
1.1.3 暴露因素
患有肌少癥。
1.1.4 結局指標
出現認知功能障礙。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 缺乏全文及非中、英文文獻；③ 對于認知功能障礙和肌少癥缺乏有效和公認的評估。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、PubMed、EMbase和Web of Science數據庫，搜集肌少癥與認知功能障礙相關性的研究，檢索時限均從建庫至2022年6月15日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：sarcopenia、cognition dysfunction、cognitive impairment等；中文檢索詞包括：肌少癥、肌肉減少癥、認知功能障礙等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 作者和年份、研究設計、國家、年齡；② 肌少癥及認知功能障礙的評價標準；③ 各組樣本量。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。參考以往研究[11-13]，納入隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[14]；橫斷面研究采用AHRQ評價標準[15]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3和Stata 14.0軟件進行Meta分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用Egger’s檢驗進行發表偏倚線性回歸檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻626篇，經逐層篩選，最終納入13個研究[16-28]，包括10個橫斷面研究[17-20,22,24-28]和3個隊列研究[16,21,23]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。3篇隊列研究的NOS評分為6～7分，橫斷面研究的偏倚風險評價結果為5～9分。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 相關性
Meta分析結果顯示，肌少癥與認知功能障礙發生相關［OR=1.82，95%CI（1.58，2.11），P<0.01］，差異有統計學意義（表2）。
表2
認知功能障礙與肌少癥相關性的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析結果
按人群的來源地區進行亞組分析，結果顯示：亞洲和歐洲人群肌少癥與認知功能障礙發生相關，但在美洲人群中，兩者之間無顯著相關性。按不同研究類型進行亞組分析，結果顯示不論在橫斷面研究或隊列研究中，肌少癥與認知功能障礙發生具有相關性（表2）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，Meta分析結果未發生方向性改變，提示Meta分析結果比較穩定。
2.5 發表偏倚檢驗
采用Egger’s檢驗進行發表偏倚的線性回歸檢驗，結果顯示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.218，圖2）。
圖2
肌少癥與認知功能障礙相關性的發表偏倚檢驗
3 討論
本文通過系統評價發現肌少癥與認知功能障礙存在顯著相關性，但不同地域人群中研究結果可能不同。有研究表明，韓國社區老年女性肌少癥與認知功能障礙顯著相關[29]，肌少癥是日本老年人群認知下降的獨立預測因子[30]，而中國臺灣老年人群肌少癥與認知功能障礙之間沒有顯著相關性[22]。在歐美地區，意大利一項研究表明肌少癥與認知功能障礙存在一定關聯[31]，而在土耳其地區，肌少癥與認知功能障礙并非獨立相關[32]。造成此種地域差異的原因可能是飲食習慣的差異所致，可能跟地中海飲食能夠有效降低認知功能障礙下降的風險，延緩肌肉質量的減少有關[33]。
肌少癥與認知功能障礙均受自身營養狀況的調節，有數據表明[34]，隨著年齡的增長，食物的基本攝入減少，導致營養缺失，進而造成肌肉質量減少，在對年齡、教育情況及身體狀況等混雜因素進行控制過后，肌肉力量與步態能夠更好的反應認知功能，特別是在視覺注意和信息處理方面[35]。肌少癥與認知功能障礙之間可能存有生物學關聯，但其具體過程和機制尚不明確，現有幾種假設：① 骨骼肌減少導致其分泌的肌因子下降[36]，肌索信號介導肌腦內分泌循環，能夠促進肌腦關系的建立[37-38]；② 肌肉質量減少導致運動功能下降、運動量減少，可能導致腦源性神經營養因子（BDNF）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的表達降低，而兩者均可改善大腦的神經可塑性[39]。有研究表明，在抑郁癥、阿爾茨海默癥等存在認知功能障礙的疾病中，BDNF均處于較低水平[40]。同樣IGF-1能夠誘導BDNF的表達，進而提高神經元的存活[41]。除此之外，白介素6（IL-6）隨著運動的增加其含量也會發生變化，運動能夠增加大腦IL-6 mRNA的表達和蛋白質水平[42]。而體外研究[43]表明，IL-6能夠有效促進神經細胞的分化。而以上三者均與運動水平緊密相關。因此肌少癥導致的運動水平下降又會反過來影響BDNF、IGD-1的表達以及血漿中IL-6的含量，進而導致了認知功能障礙的出現。
本研究的局限性：① 納入研究大多為橫斷面研究，無法確定因果關系；② 納入研究大多來自于亞洲國家，歐美國家較少，可能造成一定的偏倚；③ 納入研究采用了不同的工具來對肌少癥與認知功能障礙進行評估，導致了較高的異質性；④ 納入研究均只提供了認知評估的總體得分，并未對認知功能進行精細化評估，無法確定肌少癥患者的何種認知功能受到了影響。
綜上所述，當前證據顯示，肌少癥與認知功能障礙之間存在顯著相關性，但不同地域可能有差異。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
骨骼肌減少癥（簡稱：肌少癥）是一種進行性和全身性骨骼肌疾病，表現為肌肉質量和功能的加速喪失，進而導致運動功能下降[1]。其嚴重影響生活質量，增加其他不良事件如跌倒等的發生[2]。肌少癥的發病是多因素共同導致的，主要包括：缺乏運動、神經肌肉功能降低、激素變化、營養因素及促炎細胞因子水平的升高[3]。根據不同的診斷標準，肌少癥在老年人群中的患病率從0.9%～85.4%不等[4-5]。因此，國際骨骼肌減少癥篩查、診斷和治療共識建議通過SARC-F工具進行篩查，并根據低肌肉力量和低體能進行診斷[6-7]。
認知功能障礙在老年人中的發病非常普遍，并可能發展成為癡呆癥[8-9]。造成認知功能障礙的常見因素包括：營養不良、缺乏運動、激素缺乏及持續性炎性反應[10]，且與肌少癥可能存在相關性。但是，目前關于肌少癥與認知功能障礙相關性的研究結果并不一致。因此本研究系統評價肌少癥與認知功能障礙的相關性，以期為認知功能障礙的早期預防提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
橫斷面研究、隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
暴露組為肌少癥患者；對照組為與其地區、年齡、性別相匹配的健康人群。
1.1.3 暴露因素
患有肌少癥。
1.1.4 結局指標
出現認知功能障礙。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 缺乏全文及非中、英文文獻；③ 對于認知功能障礙和肌少癥缺乏有效和公認的評估。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CNKI、WanFang Data、PubMed、EMbase和Web of Science數據庫，搜集肌少癥與認知功能障礙相關性的研究，檢索時限均從建庫至2022年6月15日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：sarcopenia、cognition dysfunction、cognitive impairment等；中文檢索詞包括：肌少癥、肌肉減少癥、認知功能障礙等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 作者和年份、研究設計、國家、年齡；② 肌少癥及認知功能障礙的評價標準；③ 各組樣本量。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。參考以往研究[11-13]，納入隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[14]；橫斷面研究采用AHRQ評價標準[15]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3和Stata 14.0軟件進行Meta分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用Egger’s檢驗進行發表偏倚線性回歸檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻626篇，經逐層篩選，最終納入13個研究[16-28]，包括10個橫斷面研究[17-20,22,24-28]和3個隊列研究[16,21,23]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。3篇隊列研究的NOS評分為6～7分，橫斷面研究的偏倚風險評價結果為5～9分。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 相關性
Meta分析結果顯示，肌少癥與認知功能障礙發生相關［OR=1.82，95%CI（1.58，2.11），P<0.01］，差異有統計學意義（表2）。
表2
認知功能障礙與肌少癥相關性的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析結果
按人群的來源地區進行亞組分析，結果顯示：亞洲和歐洲人群肌少癥與認知功能障礙發生相關，但在美洲人群中，兩者之間無顯著相關性。按不同研究類型進行亞組分析，結果顯示不論在橫斷面研究或隊列研究中，肌少癥與認知功能障礙發生具有相關性（表2）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，Meta分析結果未發生方向性改變，提示Meta分析結果比較穩定。
2.5 發表偏倚檢驗
采用Egger’s檢驗進行發表偏倚的線性回歸檢驗，結果顯示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.218，圖2）。
圖2
肌少癥與認知功能障礙相關性的發表偏倚檢驗
3 討論
本文通過系統評價發現肌少癥與認知功能障礙存在顯著相關性，但不同地域人群中研究結果可能不同。有研究表明，韓國社區老年女性肌少癥與認知功能障礙顯著相關[29]，肌少癥是日本老年人群認知下降的獨立預測因子[30]，而中國臺灣老年人群肌少癥與認知功能障礙之間沒有顯著相關性[22]。在歐美地區，意大利一項研究表明肌少癥與認知功能障礙存在一定關聯[31]，而在土耳其地區，肌少癥與認知功能障礙并非獨立相關[32]。造成此種地域差異的原因可能是飲食習慣的差異所致，可能跟地中海飲食能夠有效降低認知功能障礙下降的風險，延緩肌肉質量的減少有關[33]。
肌少癥與認知功能障礙均受自身營養狀況的調節，有數據表明[34]，隨著年齡的增長，食物的基本攝入減少，導致營養缺失，進而造成肌肉質量減少，在對年齡、教育情況及身體狀況等混雜因素進行控制過后，肌肉力量與步態能夠更好的反應認知功能，特別是在視覺注意和信息處理方面[35]。肌少癥與認知功能障礙之間可能存有生物學關聯，但其具體過程和機制尚不明確，現有幾種假設：① 骨骼肌減少導致其分泌的肌因子下降[36]，肌索信號介導肌腦內分泌循環，能夠促進肌腦關系的建立[37-38]；② 肌肉質量減少導致運動功能下降、運動量減少，可能導致腦源性神經營養因子（BDNF）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的表達降低，而兩者均可改善大腦的神經可塑性[39]。有研究表明，在抑郁癥、阿爾茨海默癥等存在認知功能障礙的疾病中，BDNF均處于較低水平[40]。同樣IGF-1能夠誘導BDNF的表達，進而提高神經元的存活[41]。除此之外，白介素6（IL-6）隨著運動的增加其含量也會發生變化，運動能夠增加大腦IL-6 mRNA的表達和蛋白質水平[42]。而體外研究[43]表明，IL-6能夠有效促進神經細胞的分化。而以上三者均與運動水平緊密相關。因此肌少癥導致的運動水平下降又會反過來影響BDNF、IGD-1的表達以及血漿中IL-6的含量，進而導致了認知功能障礙的出現。
本研究的局限性：① 納入研究大多為橫斷面研究，無法確定因果關系；② 納入研究大多來自于亞洲國家，歐美國家較少，可能造成一定的偏倚；③ 納入研究采用了不同的工具來對肌少癥與認知功能障礙進行評估，導致了較高的異質性；④ 納入研究均只提供了認知評估的總體得分，并未對認知功能進行精細化評估，無法確定肌少癥患者的何種認知功能受到了影響。
綜上所述，當前證據顯示，肌少癥與認知功能障礙之間存在顯著相關性，但不同地域可能有差異。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
