引用本文： 彭通, 趙雅寧, 劉瑤, 張微, 鄭光磊, 楊天鶴. 三種類型經顱直流電刺激對腦卒中上肢偏癱患者干預效果的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(12): 1436-1444. doi: 10.7507/1672-2531.202207123 復制
我國腦卒中發病人數一直處于較高水平，截至2019年，40歲以上患病人數約為1 740萬，40～74歲居民中首次發病率平均每年增加8.3%[1]。卒中后60%以上的患者存在肢體功能障礙，其中存在上肢功能障礙的患者約占總人數的2/3[2-3]。電刺激一直是卒中后上肢功能干預的重要方案，卒中治療指南對肢體功能改善的治療推薦也包括電刺激[4]。經顱直流電刺激以1～2 mA微弱正、負極電流作用于大腦皮層，改善卒中后兩側神經興奮性不均衡，從而促進上肢功能恢復[5]。經顱直流電刺激有陽極刺激、陰極刺激、雙極刺激三種刺激方式，何種刺激方式對卒中后上肢功能恢復效果最佳尚無統一結論。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，系統評價三種刺激方案對腦卒中上肢功能的療效，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議的診斷標準，經MRI或頭顱CT確診為腦卒中患者，無認知障礙與運動禁忌。
1.1.3 干預措施
試驗組：陽極經顱直流電刺激、陰極經顱直流電刺激、雙極經顱直流電刺激；對照組：假刺激、無刺激或聯合訓練中采用非經顱直流電刺激。
1.1.4 結局指標
① Fugl-Meyer評定量表上肢功能部分（Fugl-Meyer assessment for upper extremity，FMA-U）；② 改良Barthel指數（modified Barthel index，MBI）；③ 美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）；④ 木箱與積木測驗（box and block test，BBT）；⑤ 上肢動作研究量表（action research arm test，ARAT）評分。
1.1.5 排除標準
① 重復發表研究；② 非中、英文研究；③ 患者中途退出較多的研究；④ 無法獲取全文或數據不完整的研究；⑤ 連續性變量數據未采用均數和標準差表示；⑥ 未明確報道經顱直流電刺激方式的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關經顱直流電刺激治療腦卒中上肢偏癱患者的RCT，檢索時限均為建庫至2022年4月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：腦卒中、卒中、中風、腦血管疾病、腦梗死、腦出血、經顱直流電刺激、經顱電刺激、上肢等；英文檢索詞包括：stroke、cerebrovascular disease、cerebral infraction、cerebral hemorrhage、transcranial direct current stimulation、transcranial DC stimulation、tDCS、atDCS、btDCS、ctDCS等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用R語言與ADDIS軟件進行統計分析。R語言調用gemtc程序包，輸入相關代碼調用貝葉斯馬爾克夫鏈-蒙特卡羅算法進行網狀分析與作圖。ADDIS設置4條鏈進行模擬分析，初始值為2.5，細化迭代步長10，調整迭代次數為20 000次，模擬迭代次數為50 000次，以P<0.05為差異有統計學意義。連續性變量采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。采用節點分裂值進行不一致性檢驗，當P>0.05時，采用一致性模型進行分析，反之采用不一致性模型進行分析。ADDIS軟件采用潛在的尺度縮減因子（potential scale reduced factor，PSRF）進行模型的收斂性評價。如果PSRF值在1～1.05之間說明已達到很好的收斂性能。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得相關文獻3 760篇，經逐層篩選，最終納入65個RCT[6-70]，包括3 968例腦卒中患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀關系與一致性分析
2.3.1 網狀關系圖
以FMA-U評分為例，各干預措施的網狀關系見圖3。圖中節點代表不同電刺激方式，實線越粗代表兩兩直接比較的研究數越多。
圖3
FMA-U評分的網狀關系
2.3.2 一致性分析與潛在標尺縮減參數
針對各結局指標進行不一致性檢驗，顯示各節點P>0.05，提示一致性良好，因此采用一致性模型。PSRF參數均在1～1.05之間，提示收斂性良好。
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 兩兩比較結果
共60個RCT[6-16,18-33,35-45,47-68]報告了FMA-U評分，兩兩比較結果顯示，三種刺激均優于對照組（P<0.05）；但三種刺激之間的差異無統計學意義。共32個RCT[7,11,19-20,22,24,27-28,31,34,38-39,41-43,45,50-52,54,56-57,59-61,63-66,68-70]報告了MBI評分，兩兩比較結果顯示，三種刺激方式均優于對照組（P<0.05）；但三種刺激之間的差異無統計學意義。共10個RCT[31,38,46-48,50,52,60,66,70]報告了NIHSS評分，兩兩比較結果顯示，陽極刺激優于對照組（P<0.05）。共12個RCT[6,14-17,21,23,27,29,44,62,68]報告了BBT評分，兩兩比較結果顯示，陽極刺激優于對照組（P<0.05）。共13個RCT[11,15,19-20,22,25,43,47,50,57,61,63,68]報告了ARAT評分，兩兩比較結果顯示，陽極刺激優于對照組（P<0.05），見圖4。
圖4
不同干預措施的兩兩比較結果［MD（95%Cl）］
2.4.2 最佳概率排序結果
概率排序結果顯示，FMA-U、MBI、NIHSS評分的最佳概率排序均為：陽極刺激>雙極刺激>陰極刺激>對照；ARAT、BBT評分的最佳概率排序均為：陽極刺激>陰極刺激>雙極刺激>對照，見圖5。
圖5
不同結局指標的概率排序結果
a：FMA-U評分；b：MBI評分；c：NIHSS評分；d：ARAT評分；e：BBT評分。
3 討論
近年來我國腦卒中發病率呈現遞增趨勢，因腦卒中所引起的肢體功能障礙給患者回歸家庭和社會增添了很大困難[1]。有研究顯示，卒中后中樞神經系統損傷所致運動功能障礙是腦卒中患者殘疾的主要原因[71]。經顱直流電刺激治療腦卒中后遺癥因其副作用小，治療效果好而受到廣泛關注[71]。目前臨床上對經顱直流電刺激模式的選擇往往根據經驗，缺乏循證醫學證據支持。本研究采用網狀Meta分析的方法評價經顱直流電刺激的三種刺激方式對腦卒中上肢功能恢復的優劣。
本研究以FMA-U評分作為評價上肢功能的指標，以MBI作為評價日常活動能力的指標，以NIHSS評分作為神經功能指標，以ARAT、BBT作為上肢靈活性的指標。本研究結果發現，陽極、陰極、雙極三種刺激方式均可改善腦卒中患者上肢功能和日常活動能力；陽極刺激可改善上肢靈活性與神經功能，這與之前的多個研究[72-74]結果相似。最佳概率排序結果顯示陽極刺激可能更優，與Khedr等[75]研究結果相似。其原因可能是陽極刺激在腦功能連接及提高血紅蛋白濃度方面有更好的作用。有研究發現，經過陽極刺激患者腦功能連接效率和運動皮質興奮性得到提升[76]。卒中后大腦兩側興奮性失衡，大腦神經網絡的生理發生變化，同時引起興奮性和抑制性神經遞質水平改變[77]，卒中后患者大腦可出現功能重組及結構性改變[78]，目前研究觀察到的肢體功能恢復結果與殘存神經網絡的部分重組和完整突觸的募集相一致[77-78]。有研究發現陽極刺激可通過NMDA突觸通路，減少患側抑制性遞質GABA的濃度[79]，增強患側的神經興奮性；此外，影像學檢查發現經陽極刺激后，皮質、頂葉、丘腦、尾狀核等運動神經網成分的連接活性增強[80]。Nicolo等[81]研究發現：陰極刺激相對于陽極刺激在改善腦功能的連接方面效果并不是很明顯，Mondini等[82]發現，陰極刺激在改善腦卒中患者腦功能連接方面沒有實際的臨床意義。此外，關于經顱直流電刺激后腦血液血紅蛋白的研究發現，陽極刺激下血紅蛋白的濃度要比陰極刺激高[83]，更高的血紅蛋白濃度保證了對神經細胞的營養供應。目前陽極刺激與雙極刺激改善腦卒中患者上肢功能直接比較的臨床研究相對較少。陽極刺激效果可能優于雙極刺激的原因與電極的排列方式有關，雙極刺激將兩個電極同時放置于患側和健側，這兩個電極互相靠近會產生電流的分流效應[84]，引起刺激區域電流密度下降，造成治療效果降低。此外，研究顯示，慢性腦卒中患者已經形成以健側半球代償募集為主的神經調節機制，在健側神經的代償支配下，肢體代償模式已經形成[85-86]。而對健側神經抑制，可能不會帶來良好效果，相反會不利于肢體運動。另外隨著卒中病情進展、皮質功能改善和神經功能恢復，左右胼胝體皮質興奮性失衡也會相應改善，陰極刺激的效果可能會因此變得不明顯[85-86]。
本研究的局限性：① 部分納入的RCT未報道分配隱藏和盲法，可能存在選擇偏倚和測量偏倚；② 納入的雙極刺激、陰極刺激的文獻相對較少，影響結果的穩定性；③ 本研究沒有納入有關神經電生理方面的客觀指標，目前所運用的指標均為主觀評分，可能對結果的準確性產生一定影響。
綜上所述，當前證據顯示，陽極刺激對腦卒中患者上肢功能的干預效果可能更好。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
我國腦卒中發病人數一直處于較高水平，截至2019年，40歲以上患病人數約為1 740萬，40～74歲居民中首次發病率平均每年增加8.3%[1]。卒中后60%以上的患者存在肢體功能障礙，其中存在上肢功能障礙的患者約占總人數的2/3[2-3]。電刺激一直是卒中后上肢功能干預的重要方案，卒中治療指南對肢體功能改善的治療推薦也包括電刺激[4]。經顱直流電刺激以1～2 mA微弱正、負極電流作用于大腦皮層，改善卒中后兩側神經興奮性不均衡，從而促進上肢功能恢復[5]。經顱直流電刺激有陽極刺激、陰極刺激、雙極刺激三種刺激方式，何種刺激方式對卒中后上肢功能恢復效果最佳尚無統一結論。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，系統評價三種刺激方案對腦卒中上肢功能的療效，以期為臨床實踐提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議的診斷標準，經MRI或頭顱CT確診為腦卒中患者，無認知障礙與運動禁忌。
1.1.3 干預措施
試驗組：陽極經顱直流電刺激、陰極經顱直流電刺激、雙極經顱直流電刺激；對照組：假刺激、無刺激或聯合訓練中采用非經顱直流電刺激。
1.1.4 結局指標
① Fugl-Meyer評定量表上肢功能部分（Fugl-Meyer assessment for upper extremity，FMA-U）；② 改良Barthel指數（modified Barthel index，MBI）；③ 美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）；④ 木箱與積木測驗（box and block test，BBT）；⑤ 上肢動作研究量表（action research arm test，ARAT）評分。
1.1.5 排除標準
① 重復發表研究；② 非中、英文研究；③ 患者中途退出較多的研究；④ 無法獲取全文或數據不完整的研究；⑤ 連續性變量數據未采用均數和標準差表示；⑥ 未明確報道經顱直流電刺激方式的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關經顱直流電刺激治療腦卒中上肢偏癱患者的RCT，檢索時限均為建庫至2022年4月30日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：腦卒中、卒中、中風、腦血管疾病、腦梗死、腦出血、經顱直流電刺激、經顱電刺激、上肢等；英文檢索詞包括：stroke、cerebrovascular disease、cerebral infraction、cerebral hemorrhage、transcranial direct current stimulation、transcranial DC stimulation、tDCS、atDCS、btDCS、ctDCS等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者和發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用R語言與ADDIS軟件進行統計分析。R語言調用gemtc程序包，輸入相關代碼調用貝葉斯馬爾克夫鏈-蒙特卡羅算法進行網狀分析與作圖。ADDIS設置4條鏈進行模擬分析，初始值為2.5，細化迭代步長10，調整迭代次數為20 000次，模擬迭代次數為50 000次，以P<0.05為差異有統計學意義。連續性變量采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。采用節點分裂值進行不一致性檢驗，當P>0.05時，采用一致性模型進行分析，反之采用不一致性模型進行分析。ADDIS軟件采用潛在的尺度縮減因子（potential scale reduced factor，PSRF）進行模型的收斂性評價。如果PSRF值在1～1.05之間說明已達到很好的收斂性能。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得相關文獻3 760篇，經逐層篩選，最終納入65個RCT[6-70]，包括3 968例腦卒中患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀關系與一致性分析
2.3.1 網狀關系圖
以FMA-U評分為例，各干預措施的網狀關系見圖3。圖中節點代表不同電刺激方式，實線越粗代表兩兩直接比較的研究數越多。
圖3
FMA-U評分的網狀關系
2.3.2 一致性分析與潛在標尺縮減參數
針對各結局指標進行不一致性檢驗，顯示各節點P>0.05，提示一致性良好，因此采用一致性模型。PSRF參數均在1～1.05之間，提示收斂性良好。
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 兩兩比較結果
共60個RCT[6-16,18-33,35-45,47-68]報告了FMA-U評分，兩兩比較結果顯示，三種刺激均優于對照組（P<0.05）；但三種刺激之間的差異無統計學意義。共32個RCT[7,11,19-20,22,24,27-28,31,34,38-39,41-43,45,50-52,54,56-57,59-61,63-66,68-70]報告了MBI評分，兩兩比較結果顯示，三種刺激方式均優于對照組（P<0.05）；但三種刺激之間的差異無統計學意義。共10個RCT[31,38,46-48,50,52,60,66,70]報告了NIHSS評分，兩兩比較結果顯示，陽極刺激優于對照組（P<0.05）。共12個RCT[6,14-17,21,23,27,29,44,62,68]報告了BBT評分，兩兩比較結果顯示，陽極刺激優于對照組（P<0.05）。共13個RCT[11,15,19-20,22,25,43,47,50,57,61,63,68]報告了ARAT評分，兩兩比較結果顯示，陽極刺激優于對照組（P<0.05），見圖4。
圖4
不同干預措施的兩兩比較結果［MD（95%Cl）］
2.4.2 最佳概率排序結果
概率排序結果顯示，FMA-U、MBI、NIHSS評分的最佳概率排序均為：陽極刺激>雙極刺激>陰極刺激>對照；ARAT、BBT評分的最佳概率排序均為：陽極刺激>陰極刺激>雙極刺激>對照，見圖5。
圖5
不同結局指標的概率排序結果
a：FMA-U評分；b：MBI評分；c：NIHSS評分；d：ARAT評分；e：BBT評分。
3 討論
近年來我國腦卒中發病率呈現遞增趨勢，因腦卒中所引起的肢體功能障礙給患者回歸家庭和社會增添了很大困難[1]。有研究顯示，卒中后中樞神經系統損傷所致運動功能障礙是腦卒中患者殘疾的主要原因[71]。經顱直流電刺激治療腦卒中后遺癥因其副作用小，治療效果好而受到廣泛關注[71]。目前臨床上對經顱直流電刺激模式的選擇往往根據經驗，缺乏循證醫學證據支持。本研究采用網狀Meta分析的方法評價經顱直流電刺激的三種刺激方式對腦卒中上肢功能恢復的優劣。
本研究以FMA-U評分作為評價上肢功能的指標，以MBI作為評價日常活動能力的指標，以NIHSS評分作為神經功能指標，以ARAT、BBT作為上肢靈活性的指標。本研究結果發現，陽極、陰極、雙極三種刺激方式均可改善腦卒中患者上肢功能和日常活動能力；陽極刺激可改善上肢靈活性與神經功能，這與之前的多個研究[72-74]結果相似。最佳概率排序結果顯示陽極刺激可能更優，與Khedr等[75]研究結果相似。其原因可能是陽極刺激在腦功能連接及提高血紅蛋白濃度方面有更好的作用。有研究發現，經過陽極刺激患者腦功能連接效率和運動皮質興奮性得到提升[76]。卒中后大腦兩側興奮性失衡，大腦神經網絡的生理發生變化，同時引起興奮性和抑制性神經遞質水平改變[77]，卒中后患者大腦可出現功能重組及結構性改變[78]，目前研究觀察到的肢體功能恢復結果與殘存神經網絡的部分重組和完整突觸的募集相一致[77-78]。有研究發現陽極刺激可通過NMDA突觸通路，減少患側抑制性遞質GABA的濃度[79]，增強患側的神經興奮性；此外，影像學檢查發現經陽極刺激后，皮質、頂葉、丘腦、尾狀核等運動神經網成分的連接活性增強[80]。Nicolo等[81]研究發現：陰極刺激相對于陽極刺激在改善腦功能的連接方面效果并不是很明顯，Mondini等[82]發現，陰極刺激在改善腦卒中患者腦功能連接方面沒有實際的臨床意義。此外，關于經顱直流電刺激后腦血液血紅蛋白的研究發現，陽極刺激下血紅蛋白的濃度要比陰極刺激高[83]，更高的血紅蛋白濃度保證了對神經細胞的營養供應。目前陽極刺激與雙極刺激改善腦卒中患者上肢功能直接比較的臨床研究相對較少。陽極刺激效果可能優于雙極刺激的原因與電極的排列方式有關，雙極刺激將兩個電極同時放置于患側和健側，這兩個電極互相靠近會產生電流的分流效應[84]，引起刺激區域電流密度下降，造成治療效果降低。此外，研究顯示，慢性腦卒中患者已經形成以健側半球代償募集為主的神經調節機制，在健側神經的代償支配下，肢體代償模式已經形成[85-86]。而對健側神經抑制，可能不會帶來良好效果，相反會不利于肢體運動。另外隨著卒中病情進展、皮質功能改善和神經功能恢復，左右胼胝體皮質興奮性失衡也會相應改善，陰極刺激的效果可能會因此變得不明顯[85-86]。
本研究的局限性：① 部分納入的RCT未報道分配隱藏和盲法，可能存在選擇偏倚和測量偏倚；② 納入的雙極刺激、陰極刺激的文獻相對較少，影響結果的穩定性；③ 本研究沒有納入有關神經電生理方面的客觀指標，目前所運用的指標均為主觀評分，可能對結果的準確性產生一定影響。
綜上所述，當前證據顯示，陽極刺激對腦卒中患者上肢功能的干預效果可能更好。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
