引用本文： 丁格, 姚楊, 李思雨, 彭伊夢, 馬青, 王勝昱. 活化部分凝血活酶時間與ECMO治療預后相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(11): 1301-1308. doi: 10.7507/1672-2531.202205093 復制
體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作為一種為危重癥患者提供心肺功能支持的臨時性生命支持裝置，在1970年首次應用在臨床，隨著技術的成熟與發展，在世界范圍內廣泛應用，特別近幾年其使用呈指數增長[1]。據體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）報告，2020年282個國際中心超過24 000例成人接受了靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous ECMO，V-V ECMO）治療，ECMO已成為治療難以控制的嚴重心力衰竭和呼吸衰竭的關鍵技術[2-3]。但在ECMO治療期間患者凝血功能變化復雜，出血、血栓并發癥的發生率達到30%、17%，特別是接受靜脈-動脈體外膜肺氧合（venous-arterial ECMO，V-A ECMO）治療的患者，其出血和血栓事件分別高達70%和30%，導致了較高死亡率[4-5]，不良預后嚴重影響患者從ECMO技術中獲益。目前普遍認為血凝指標中的活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）與患者凝血功能密切相關，但關于APTT與ECMO治療預后的關系一直存在爭議，本研究系統評價APTT與ECMO治療預后的相關性，為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
納入應用ECMO的危重癥合并嚴重心肺功能衰竭患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 結局指標
并發癥發生率或死亡率。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 未能獲取全文的文獻；③ 結局指標不符的文獻；④ 無有效數據或數據無法提取，聯系作者后仍無法獲得者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、MEDLINE和CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集APTT與ECMO治療預后相關性的病例-對照或隊列研究，檢索時限均從建庫至2022年4月11日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據各數據庫特點進行調整。英文檢索詞包括：extraorporeal membrane oxygenation、ECMO、APTT、activated partial thromboplastin time等；中文檢索詞包括：體外膜肺氧合、體外生命支持治療、活化部分凝血活酶時間等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、研究類型、國家和發表時間等；② 研究對象的基本特征：樣本量、分組、年齡、性別、疾病類型、上機模式等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者根據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。NOS量表分3個維度，包含8個條目，共計9分，得分越高表示偏倚風險越低。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。連續性變量的效應值采用均值±標準差表示，若原始研究統計量采用中位數和四分位數，通過已編譯好公式的在線計算器（https://smcgrath.shinyapps.io/estmeansd/），統一轉換為均值與標準差。合并效應量后分析APTT與ECMO治療預后的相關性，雙側P<0.05為差異有統計學意義。通過χ2檢驗分析研究間的異質性（檢驗水準α=0.1），若P>0.10且I2≤50%提示研究間未存在明顯異質性，采用固定效應模型合并效應量；反之則說明各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并，并通過亞組分析探究異質性來源。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 589篇，經逐層篩選后，最終納入22個研究[6-27]，包括2 913例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2和表3。納入的22個研究[6-27]包括20個回顧性研究[6-9,11-13,15-27]、2個前瞻性研究[10,14]；4個隊列研究[6,10,13-14]和18個病例-對照研究[7-9,11-12,15-27]。研究主要來自美國、德國、中國等國家，其中17個研究的研究對象是成人[6-9,12-20,23-27]，4個研究的研究對象是兒童[10-11,21-22]，各研究納入對象的平均年齡在39～58歲（除兒童外），男性居多，結局指標包括出血、血栓形成和死亡率。疾病類型包括心臟術后、先天性膈疝、肺動脈高壓、急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等，各研究的上機輔助時間平均為4～22天。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 APTT與出血風險的相關性
共納入11個研究[6-16]分別報告了ECMO輔助治療期間出血組與無出血組患者的APTT水平，包括1 602例接受ECMO治療的患者。其中出血組381例，無出血組1 221例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，出血組患者的APTT水平高于無出血組［MD=10.34，95%CI（1.32，19.37），P=0.02］（表4）。根據年齡、地域、測量值取值方式和抗凝監測方式進行亞組分析，結果見表5。不同年齡組人群、抗凝檢測方式的亞組結果間存在方向性不同，說明APTT與出血風險的相關性受年齡和抗凝檢測方式的影響較大。
表4
APTT值與患者出血、血栓及死亡風險的Meta分析結果
表5
APTT值與患者出血風險的亞組分析結果
2.3.2 APTT與血栓風險的相關性
共納入4個研究[10,17-19]，包括306例患者，其中血栓組180例，無血栓組126例。固定效應模型Meta分析結果顯示，血栓組的APTT水平較無血栓組更低［MD=?3.58，95%CI（?5.89，?1.27），P=0.002］。
2.3.3 APTT與死亡風險的相關性
共納入8個研究[20-27]，包括1 005例患者，其中死亡組483例，存活組522例。固定效應模型Meta分析結果顯示，死亡組患者的APTT水平明顯高于存活組［MD=8.97，95%CI（5.89，12.06），P<0.000 01］。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法對3個結局指標分別進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，提示研究結果較穩定。
3 討論
ECMO的應用挽救了許多心肺功能不全患者的生命，但ECMO相關并發癥也成為臨床實踐的棘手問題，其中最常見的并發癥是出血和血栓事件，此類并發癥的發生很大程度上與ECMO期間抗凝管理有關，目前臨床上普遍應用肝素，通過其與抗凝血酶的相互作用介導抗凝[28-29]，而APTT能夠反映低劑量肝素的抗凝強度，成為目前用于滴定普通肝素劑量的常用指標，也是直接凝血酶抑制劑滴定的首選[30]。而ELSO依據一個前瞻性、非ECMO的成人研究[31]，認為將APTT的監測范圍設定為患者治療前基線APTT的1.5～2.5倍，可減少患者的血栓風險，但至今未在ECMO患者中得到驗證[32]。此外已有研究[33-34]證實應用抗凝血因子Xa指導抗凝能夠更快達到目標劑量且調整更少，而且患者出血率也明顯降低，認為抗Xa監測抗凝比APTT更具優勢，APTT用于指導抗凝的地位受到質疑。而且目前關于APTT與ECMO治療預后的研究結果也一直存在爭議，本研究系統評價APTT與ECMO治療預后的相關性，為臨床應用APTT指導抗凝、改善預后提供依據。
本研究共納入22個研究[6-27]，包括2 913例患者，覆蓋區域較廣，具有一定代表性，按結局指標分組進行Meta分析發現，ECMO治療期間APTT水平對患者出血、血栓形成和死亡等預后結局的影響是不一致的。按出血事件的發生進行分組發現出血組的APTT值明顯高于無出血組，兩者之間呈正相關，可能是因為接受ECMO支持治療的患者由于缺血和組織灌注不足，組織纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）濃度持續升高，而t-PA會劑量依賴性地延長APTT[35]；而ECMO預充引起的血液稀釋和手術創傷會導致患者體內的凝血因子被消耗[27]；加上血小板反應隨時間變化而逐漸缺失[36]、抗凝藥物的應用均是患者出血事件發生的原因所在。按血栓事件的發生進行分組發現血栓組的APTT值明顯低于無血栓組，兩者之間成負相關。接受ECMO治療的患者血栓形成的危險因素眾多，包括病情嚴重、鎮靜、頻繁輸血、肝素抵抗、無脈搏血流等[37]；而且ECMO治療中，血液、泵、回路與膜表面之間的相互作用會產生血液創傷，引起凝血系統的激活、抗凝因子的消耗和正常血小板功能的改變，盡管使用了肝素涂層環路，血液仍處于一種持續高凝狀態，容易導致血栓形成[38-39]。而患者死亡的發生則是出血、血栓等并發癥和病情發展綜合在一起的結果。亞組分析結果顯示，兩組APTT在不同年齡組人群、抗凝檢測方式的結果存在方向性不同，說明APTT與出血風險的相關性受年齡和抗凝檢測方式的影響較大。ECMO治療期間患者凝血功能變化復雜，把控抗凝與促凝之間的動態平衡是ECMO管理的重中之重[30]，而活化凝血時間（activated cloting time，ACT）與APTT是臨床常用于指導抗凝的兩種監測指標，不同的監測策略指導不同的肝素用量，患者的凝血功能也隨之產生不同的變化。相對而言，ACT的測定更加快速、簡易，曾是抗凝監測的首選，但隨著對抗凝和ECMO凝血病的研究不斷深入，加上有研究[40]證明ACT與肝素劑量相關性較差，而且易受其他因素影響并不穩定[30]，故近年來臨床很少單獨應用ACT指導抗凝，而APTT作為一種全局凝血分析指標，主要反映凝血級聯內在和共同途徑的功能，與肝素相關性較好，被廣泛用于監測患者凝血功能、指導抗凝等方面[41-42]。
本研究的局限性：① APTT的測定在很大程度上取決于所使用的試劑和儀器，因此不同研究測得的APTT值本身存在差異[29]；而且不同疾病、不同年齡患者的APTT水平也存在差異[43]，比如兒童患者因其凝血系統尚未發育完全，APTT的正常范圍更寬，與成人APTT的正常范圍會有所差異[30]。② 各研究對于出血事件的定義有所不同，大多根據ELSO的定義，即24 h血紅蛋白下降至少1.24 mmol/L（2 g/dL），或在同一時間段內輸血1次或以上。將包括腹膜后出血、肺部出血或涉及中樞神經系統的出血或需要手術治療的出血也被認為是大出血[2]。但也有研究[11,14]只把最嚴重的顱內出血列入出血事件，導致測得的APTT值偏高，對結果產生影響。③ 因納入的各研究大多未進行獨立危險因素的驗證，故本研究僅通過APTT測量值進行合并分析，得到是否相關的結論，并未進行OR值的合并分析，無法得知APTT與ECMO治療出血、血栓及死亡率之間的具體相關程度，有待未來進一步研究加以證明。
綜上所述，ECMO支持治療期間血凝指標APTT水平與患者出血、血栓形成及死亡等預后密切相關，但APTT與ECMO治療出血、血栓和死亡率之間的具體相關程度和影響因素還需要進一步探討。受納入研究數量和質量限制，此結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作為一種為危重癥患者提供心肺功能支持的臨時性生命支持裝置，在1970年首次應用在臨床，隨著技術的成熟與發展，在世界范圍內廣泛應用，特別近幾年其使用呈指數增長[1]。據體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）報告，2020年282個國際中心超過24 000例成人接受了靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous ECMO，V-V ECMO）治療，ECMO已成為治療難以控制的嚴重心力衰竭和呼吸衰竭的關鍵技術[2-3]。但在ECMO治療期間患者凝血功能變化復雜，出血、血栓并發癥的發生率達到30%、17%，特別是接受靜脈-動脈體外膜肺氧合（venous-arterial ECMO，V-A ECMO）治療的患者，其出血和血栓事件分別高達70%和30%，導致了較高死亡率[4-5]，不良預后嚴重影響患者從ECMO技術中獲益。目前普遍認為血凝指標中的活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）與患者凝血功能密切相關，但關于APTT與ECMO治療預后的關系一直存在爭議，本研究系統評價APTT與ECMO治療預后的相關性，為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和隊列研究。
1.1.2 研究對象
納入應用ECMO的危重癥合并嚴重心肺功能衰竭患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 結局指標
并發癥發生率或死亡率。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 未能獲取全文的文獻；③ 結局指標不符的文獻；④ 無有效數據或數據無法提取，聯系作者后仍無法獲得者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、MEDLINE和CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集APTT與ECMO治療預后相關性的病例-對照或隊列研究，檢索時限均從建庫至2022年4月11日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據各數據庫特點進行調整。英文檢索詞包括：extraorporeal membrane oxygenation、ECMO、APTT、activated partial thromboplastin time等；中文檢索詞包括：體外膜肺氧合、體外生命支持治療、活化部分凝血活酶時間等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、研究類型、國家和發表時間等；② 研究對象的基本特征：樣本量、分組、年齡、性別、疾病類型、上機模式等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者根據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。NOS量表分3個維度，包含8個條目，共計9分，得分越高表示偏倚風險越低。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。連續性變量的效應值采用均值±標準差表示，若原始研究統計量采用中位數和四分位數，通過已編譯好公式的在線計算器（https://smcgrath.shinyapps.io/estmeansd/），統一轉換為均值與標準差。合并效應量后分析APTT與ECMO治療預后的相關性，雙側P<0.05為差異有統計學意義。通過χ2檢驗分析研究間的異質性（檢驗水準α=0.1），若P>0.10且I2≤50%提示研究間未存在明顯異質性，采用固定效應模型合并效應量；反之則說明各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并，并通過亞組分析探究異質性來源。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻1 589篇，經逐層篩選后，最終納入22個研究[6-27]，包括2 913例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2和表3。納入的22個研究[6-27]包括20個回顧性研究[6-9,11-13,15-27]、2個前瞻性研究[10,14]；4個隊列研究[6,10,13-14]和18個病例-對照研究[7-9,11-12,15-27]。研究主要來自美國、德國、中國等國家，其中17個研究的研究對象是成人[6-9,12-20,23-27]，4個研究的研究對象是兒童[10-11,21-22]，各研究納入對象的平均年齡在39～58歲（除兒童外），男性居多，結局指標包括出血、血栓形成和死亡率。疾病類型包括心臟術后、先天性膈疝、肺動脈高壓、急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等，各研究的上機輔助時間平均為4～22天。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 APTT與出血風險的相關性
共納入11個研究[6-16]分別報告了ECMO輔助治療期間出血組與無出血組患者的APTT水平，包括1 602例接受ECMO治療的患者。其中出血組381例，無出血組1 221例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，出血組患者的APTT水平高于無出血組［MD=10.34，95%CI（1.32，19.37），P=0.02］（表4）。根據年齡、地域、測量值取值方式和抗凝監測方式進行亞組分析，結果見表5。不同年齡組人群、抗凝檢測方式的亞組結果間存在方向性不同，說明APTT與出血風險的相關性受年齡和抗凝檢測方式的影響較大。
表4
APTT值與患者出血、血栓及死亡風險的Meta分析結果
表5
APTT值與患者出血風險的亞組分析結果
2.3.2 APTT與血栓風險的相關性
共納入4個研究[10,17-19]，包括306例患者，其中血栓組180例，無血栓組126例。固定效應模型Meta分析結果顯示，血栓組的APTT水平較無血栓組更低［MD=?3.58，95%CI（?5.89，?1.27），P=0.002］。
2.3.3 APTT與死亡風險的相關性
共納入8個研究[20-27]，包括1 005例患者，其中死亡組483例，存活組522例。固定效應模型Meta分析結果顯示，死亡組患者的APTT水平明顯高于存活組［MD=8.97，95%CI（5.89，12.06），P<0.000 01］。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法對3個結局指標分別進行敏感性分析，結果未發生方向性改變，提示研究結果較穩定。
3 討論
ECMO的應用挽救了許多心肺功能不全患者的生命，但ECMO相關并發癥也成為臨床實踐的棘手問題，其中最常見的并發癥是出血和血栓事件，此類并發癥的發生很大程度上與ECMO期間抗凝管理有關，目前臨床上普遍應用肝素，通過其與抗凝血酶的相互作用介導抗凝[28-29]，而APTT能夠反映低劑量肝素的抗凝強度，成為目前用于滴定普通肝素劑量的常用指標，也是直接凝血酶抑制劑滴定的首選[30]。而ELSO依據一個前瞻性、非ECMO的成人研究[31]，認為將APTT的監測范圍設定為患者治療前基線APTT的1.5～2.5倍，可減少患者的血栓風險，但至今未在ECMO患者中得到驗證[32]。此外已有研究[33-34]證實應用抗凝血因子Xa指導抗凝能夠更快達到目標劑量且調整更少，而且患者出血率也明顯降低，認為抗Xa監測抗凝比APTT更具優勢，APTT用于指導抗凝的地位受到質疑。而且目前關于APTT與ECMO治療預后的研究結果也一直存在爭議，本研究系統評價APTT與ECMO治療預后的相關性，為臨床應用APTT指導抗凝、改善預后提供依據。
本研究共納入22個研究[6-27]，包括2 913例患者，覆蓋區域較廣，具有一定代表性，按結局指標分組進行Meta分析發現，ECMO治療期間APTT水平對患者出血、血栓形成和死亡等預后結局的影響是不一致的。按出血事件的發生進行分組發現出血組的APTT值明顯高于無出血組，兩者之間呈正相關，可能是因為接受ECMO支持治療的患者由于缺血和組織灌注不足，組織纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）濃度持續升高，而t-PA會劑量依賴性地延長APTT[35]；而ECMO預充引起的血液稀釋和手術創傷會導致患者體內的凝血因子被消耗[27]；加上血小板反應隨時間變化而逐漸缺失[36]、抗凝藥物的應用均是患者出血事件發生的原因所在。按血栓事件的發生進行分組發現血栓組的APTT值明顯低于無血栓組，兩者之間成負相關。接受ECMO治療的患者血栓形成的危險因素眾多，包括病情嚴重、鎮靜、頻繁輸血、肝素抵抗、無脈搏血流等[37]；而且ECMO治療中，血液、泵、回路與膜表面之間的相互作用會產生血液創傷，引起凝血系統的激活、抗凝因子的消耗和正常血小板功能的改變，盡管使用了肝素涂層環路，血液仍處于一種持續高凝狀態，容易導致血栓形成[38-39]。而患者死亡的發生則是出血、血栓等并發癥和病情發展綜合在一起的結果。亞組分析結果顯示，兩組APTT在不同年齡組人群、抗凝檢測方式的結果存在方向性不同，說明APTT與出血風險的相關性受年齡和抗凝檢測方式的影響較大。ECMO治療期間患者凝血功能變化復雜，把控抗凝與促凝之間的動態平衡是ECMO管理的重中之重[30]，而活化凝血時間（activated cloting time，ACT）與APTT是臨床常用于指導抗凝的兩種監測指標，不同的監測策略指導不同的肝素用量，患者的凝血功能也隨之產生不同的變化。相對而言，ACT的測定更加快速、簡易，曾是抗凝監測的首選，但隨著對抗凝和ECMO凝血病的研究不斷深入，加上有研究[40]證明ACT與肝素劑量相關性較差，而且易受其他因素影響并不穩定[30]，故近年來臨床很少單獨應用ACT指導抗凝，而APTT作為一種全局凝血分析指標，主要反映凝血級聯內在和共同途徑的功能，與肝素相關性較好，被廣泛用于監測患者凝血功能、指導抗凝等方面[41-42]。
本研究的局限性：① APTT的測定在很大程度上取決于所使用的試劑和儀器，因此不同研究測得的APTT值本身存在差異[29]；而且不同疾病、不同年齡患者的APTT水平也存在差異[43]，比如兒童患者因其凝血系統尚未發育完全，APTT的正常范圍更寬，與成人APTT的正常范圍會有所差異[30]。② 各研究對于出血事件的定義有所不同，大多根據ELSO的定義，即24 h血紅蛋白下降至少1.24 mmol/L（2 g/dL），或在同一時間段內輸血1次或以上。將包括腹膜后出血、肺部出血或涉及中樞神經系統的出血或需要手術治療的出血也被認為是大出血[2]。但也有研究[11,14]只把最嚴重的顱內出血列入出血事件，導致測得的APTT值偏高，對結果產生影響。③ 因納入的各研究大多未進行獨立危險因素的驗證，故本研究僅通過APTT測量值進行合并分析，得到是否相關的結論，并未進行OR值的合并分析，無法得知APTT與ECMO治療出血、血栓及死亡率之間的具體相關程度，有待未來進一步研究加以證明。
綜上所述，ECMO支持治療期間血凝指標APTT水平與患者出血、血栓形成及死亡等預后密切相關，但APTT與ECMO治療出血、血栓和死亡率之間的具體相關程度和影響因素還需要進一步探討。受納入研究數量和質量限制，此結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
