引用本文： 蒲琳, 印義瓊, 文曰, 賴黎, 陳億, 顏宥彤. 肌少癥與胃癌患者外周血炎性和營養指標及預后關系的回顧性研究. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(1): 2-6. doi: 10.7507/1672-2531.202204053 復制
肌少癥（sarcopenia）是一種進行性和廣泛性的骨骼肌疾病，表現為骨骼肌肌力減弱，質量減少及運動功能減退[1-2]。在2016年，肌少癥首次獲得ICD-10編碼，被正式視為一種獨立的疾病[3]。胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，其新發病例數在全世界各種惡性腫瘤中排名第五，新發死亡病例數高居世界第四位[4-5]。既往研究提示慢性炎癥和營養不良是肌少癥的高危因素，而惡性腫瘤是繼發肌少癥的重要因素[1,2,6]。肌少癥在惡性腫瘤患者中平均發病率高達38.6%，并且與術后不良結局風險增高及預后不良有關[7-11]。CT是評估骨骼肌質量的重要方法，被廣泛應用于肌少癥的相關研究[12-15]。本研究擬采用回顧性研究設計，利用術前CT資料評估胃癌患者骨骼肌質量，探究肌少癥與胃癌患者外周血中炎性和營養指標的關系及肌少癥對胃癌預后的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性連續收集2016年7月至2020年12月于四川大學華西醫院胃腸外科就診的胃癌患者。患者納入標準為：① 經病理診斷確診為胃癌，行根治性胃癌手術；② 年齡18～80歲之間；③ 有術前外周血炎性因子檢測結果［C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）］；④ 有術前檢測外周血營養指標結果（白蛋白、轉鐵蛋白、前白蛋白、血紅蛋白）。排除標準為：① 急診手術患者；② 合并其他惡性腫瘤；③ 無我院術前腹部CT資料。所有患者均通過電話或門診隨訪，末次隨訪時間為2021年7月。本研究初步納入182例患者，其中失訪8例，最終納入174例。所有患者的臨床病理資料均從病歷資料及檢查報告獲取，且均獲得了知情同意。本研究通過四川大學華西醫院倫理委員會批準［審批號：2021年審（1186）號］。
1.2 骨骼肌質量評估和肌少癥診斷標準
從我院影像科獲取納入患者的原始腹部CT資料，利用Syngo MultiModality Workplace和BMI_CT軟件分析計算患者第三腰椎層面骨骼肌的面積，骨骼肌的Hounsfield unit（HU）值設定為-29至150之間[16]。骨骼肌質量用骨骼肌指數（skeletal muscle index，SMI）表示，其計算公式為：SMI=第三腰椎層面骨骼肌面積（cm2）/身高的平方（m2）[17-18]。根據既往研究報道的亞洲人肌少癥診斷標準，男性SMI<52.4 cm2/m2和女性SMI<38.5 cm2/m2定義為肌少癥患者[19-21]。
1.3 隨訪
通過電話和門診復查對納入患者進行隨訪，個案管理采用微信群、電話隨訪、門診隨訪與患者保持緊密聯系。通過隨訪的方式進行健康指導，讓出院患者獲得更多疾病相關的有效信息。設定患者死亡為隨訪截點，末次隨訪時間為2021年7月。
1.4 統計方法
采用SPSS 25.0軟件進行統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。對于定量資料，當其滿足正態分布時，采用獨立樣本t檢驗進行統計學分析，否則采用秩和檢驗。定性資料通過卡方檢驗或Fisher確切概率法進行統計學分析。采用COX比例風險模型對影響患者總體生存期的因素進行分析，將單因素分析中P值<0.1的影響因素進一步納入多因素分析。采用Kaplan-Meier法繪制兩組患者的總體生存曲線，兩組之間的差異采用log-rank進行檢驗。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
本研究共納入174例胃癌患者，其中73例（41.95%）被診斷為肌少癥。肌少癥患者與非肌少癥患者的腰三骨骼肌CT圖像見圖1。與非肌少癥患者相比，肌少癥患者年齡更大（P=0.007）而體質量指數（BMI）明顯更低（P<0.001），且男性肌少癥患者的比例更高（P=0.01）（表1）。肌少癥患者患2型糖尿病的比例高于非肌少癥患者（P=0.04），且肌少癥患者外周血CRP和IL-6水平更高，而外周血白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白水平更低，兩組患者在TNM分期、吸煙和飲酒史、高血壓病和慢性阻塞性肺疾病史和術后化療等指標方面無統計學差異。此外，肌少癥患者術后肺部感染的發生率顯著高于非肌少癥患者（P=0.01），且住院時間更長（P=0.001），而兩組患者在腹腔感染方面無統計學差異（表1）。
圖1
肌少癥患者與正常骨骼肌患者的腰三骨骼肌CT圖像
A：肌少癥患者；B：正常骨骼肌患者
表1
納入患者的基本特征
2.2 總體生存期
對納入患者的總體生存期進行分析。單因素分析表明性別、肌少癥、TNM分期、白蛋白水平、前白蛋白水平及術后化療能夠影響患者的總體生存期，多因素分析表明年齡、性別、肌少癥和TNM分期是影響患者總體生存期的因素（表2）。多因素分析多重共線性檢測結果表明各變量容差均大于0.1，方差膨脹因子均小于5，條件指標均小于30，提示不存在多重共線性問題。Kaplan–Meier生存曲線表明，非肌少癥患者總體生存期更長（P=0.003），結果見圖2。
表2
總體生存期的單因素和多因素分析
圖2
肌少癥患者與正常骨骼肌患者生存曲線
3 討論
國外研究報道基于CT評估的肌少癥在包括胃癌在內的多種惡性腫瘤患者中具有較高的發病率，且與患者術后生存期縮短有關[7]。本研究發現有41.95%的胃癌患者被診斷為肌少癥。本研究發現與非肌少癥的胃癌患者相比，合并肌少癥的患者其外周血炎性指標如CRP和IL-6水平更高，而外周血營養指標如白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白水平更低，且肌少癥患者具有明顯更高的術后肺部感染發生率和更長的住院時間。生存分析表明肌少癥是胃癌患者預后不良的獨立危險因素，胃癌合并肌少癥患者總體生存期更短。
惡性腫瘤患者肌少癥的發生由多種因素導致，其中炎癥狀態和蛋白質代謝紊亂是促進骨骼肌丟失的重要因素[2]。多種炎性因子，如IL-6，可引起骨骼肌中肌肉特異性環指蛋白1和泛素蛋白連接酶1表達的升高，導致骨骼肌泛素化水平增高和骨骼肌丟失[22]。肌少癥可通過多種方式影響胃癌患者的總體生存期。骨骼肌是人體最大的代謝器官[23]，骨骼肌的丟失可引起系統性代謝損傷，表現為機體抗氧化能力減弱，合成代謝受到抑制及胰島素抵抗等，最終可引起代謝綜合征、乏力、血脂異常等，從而損害人體健康[24]。此外，有研究表明胃癌合并肌少癥患者可表現出更多的化療毒性反應，并且更有可能出現化療的提前終止[12,25-26]。對于接受程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制劑免疫治療的胃癌患者，合并肌少癥的患者的無進展生存期更短[17]。這些研究表明胃癌合并肌少癥患者對于化療及免疫治療的效果反應可能更差，因而相對非肌少癥患者其預后不良。
由于肌少癥給胃癌患者帶來顯著不良影響，因此防治肌少癥尤為重要。現有研究表明改善肌少癥患者骨骼肌狀況的方式主要包括營養支持和運動鍛煉[7]。例如對于老年人群，研究發現攝入魚油來源的omega-3脂肪酸、高蛋白、補充維生素D和阻力鍛煉有助于改善骨骼肌質量和功能[27-30]。此外，β-羥基-β-甲基丁酸鹽補充劑也被認為是改善肌少癥患者骨骼肌的有效方法之一，并且膳食脂肪聯合魚肉飲食模式也能降低胃腸道癌癥患者的肌少癥發病風險[31-32]。但是目前尚無針對肌少癥治療的有效藥物[7]。因此，對于肌少癥的防治，目前仍以蛋白質補充為首的營養支持和鍛煉干預為主。
本研究具有一定的局限性：首先，納入患者樣本量相對較少；其次，本研究僅利用CT影像資料評估了患者骨骼肌質量，缺乏對患者骨骼肌肌力和運動功能的評估。
綜上所述，胃癌伴肌少癥患者具有炎性水平高，營養狀況差及預后不良的特點。因此，臨床應注意早期識別肌少癥患者，及時給予營養支持和鍛煉指導。未來還需更多大樣本前瞻性研究對本研究結論加以驗證。
肌少癥（sarcopenia）是一種進行性和廣泛性的骨骼肌疾病，表現為骨骼肌肌力減弱，質量減少及運動功能減退[1-2]。在2016年，肌少癥首次獲得ICD-10編碼，被正式視為一種獨立的疾病[3]。胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，其新發病例數在全世界各種惡性腫瘤中排名第五，新發死亡病例數高居世界第四位[4-5]。既往研究提示慢性炎癥和營養不良是肌少癥的高危因素，而惡性腫瘤是繼發肌少癥的重要因素[1,2,6]。肌少癥在惡性腫瘤患者中平均發病率高達38.6%，并且與術后不良結局風險增高及預后不良有關[7-11]。CT是評估骨骼肌質量的重要方法，被廣泛應用于肌少癥的相關研究[12-15]。本研究擬采用回顧性研究設計，利用術前CT資料評估胃癌患者骨骼肌質量，探究肌少癥與胃癌患者外周血中炎性和營養指標的關系及肌少癥對胃癌預后的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性連續收集2016年7月至2020年12月于四川大學華西醫院胃腸外科就診的胃癌患者。患者納入標準為：① 經病理診斷確診為胃癌，行根治性胃癌手術；② 年齡18～80歲之間；③ 有術前外周血炎性因子檢測結果［C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）］；④ 有術前檢測外周血營養指標結果（白蛋白、轉鐵蛋白、前白蛋白、血紅蛋白）。排除標準為：① 急診手術患者；② 合并其他惡性腫瘤；③ 無我院術前腹部CT資料。所有患者均通過電話或門診隨訪，末次隨訪時間為2021年7月。本研究初步納入182例患者，其中失訪8例，最終納入174例。所有患者的臨床病理資料均從病歷資料及檢查報告獲取，且均獲得了知情同意。本研究通過四川大學華西醫院倫理委員會批準［審批號：2021年審（1186）號］。
1.2 骨骼肌質量評估和肌少癥診斷標準
從我院影像科獲取納入患者的原始腹部CT資料，利用Syngo MultiModality Workplace和BMI_CT軟件分析計算患者第三腰椎層面骨骼肌的面積，骨骼肌的Hounsfield unit（HU）值設定為-29至150之間[16]。骨骼肌質量用骨骼肌指數（skeletal muscle index，SMI）表示，其計算公式為：SMI=第三腰椎層面骨骼肌面積（cm2）/身高的平方（m2）[17-18]。根據既往研究報道的亞洲人肌少癥診斷標準，男性SMI<52.4 cm2/m2和女性SMI<38.5 cm2/m2定義為肌少癥患者[19-21]。
1.3 隨訪
通過電話和門診復查對納入患者進行隨訪，個案管理采用微信群、電話隨訪、門診隨訪與患者保持緊密聯系。通過隨訪的方式進行健康指導，讓出院患者獲得更多疾病相關的有效信息。設定患者死亡為隨訪截點，末次隨訪時間為2021年7月。
1.4 統計方法
采用SPSS 25.0軟件進行統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。對于定量資料，當其滿足正態分布時，采用獨立樣本t檢驗進行統計學分析，否則采用秩和檢驗。定性資料通過卡方檢驗或Fisher確切概率法進行統計學分析。采用COX比例風險模型對影響患者總體生存期的因素進行分析，將單因素分析中P值<0.1的影響因素進一步納入多因素分析。采用Kaplan-Meier法繪制兩組患者的總體生存曲線，兩組之間的差異采用log-rank進行檢驗。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征
本研究共納入174例胃癌患者，其中73例（41.95%）被診斷為肌少癥。肌少癥患者與非肌少癥患者的腰三骨骼肌CT圖像見圖1。與非肌少癥患者相比，肌少癥患者年齡更大（P=0.007）而體質量指數（BMI）明顯更低（P<0.001），且男性肌少癥患者的比例更高（P=0.01）（表1）。肌少癥患者患2型糖尿病的比例高于非肌少癥患者（P=0.04），且肌少癥患者外周血CRP和IL-6水平更高，而外周血白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白水平更低，兩組患者在TNM分期、吸煙和飲酒史、高血壓病和慢性阻塞性肺疾病史和術后化療等指標方面無統計學差異。此外，肌少癥患者術后肺部感染的發生率顯著高于非肌少癥患者（P=0.01），且住院時間更長（P=0.001），而兩組患者在腹腔感染方面無統計學差異（表1）。
圖1
肌少癥患者與正常骨骼肌患者的腰三骨骼肌CT圖像
A：肌少癥患者；B：正常骨骼肌患者
表1
納入患者的基本特征
2.2 總體生存期
對納入患者的總體生存期進行分析。單因素分析表明性別、肌少癥、TNM分期、白蛋白水平、前白蛋白水平及術后化療能夠影響患者的總體生存期，多因素分析表明年齡、性別、肌少癥和TNM分期是影響患者總體生存期的因素（表2）。多因素分析多重共線性檢測結果表明各變量容差均大于0.1，方差膨脹因子均小于5，條件指標均小于30，提示不存在多重共線性問題。Kaplan–Meier生存曲線表明，非肌少癥患者總體生存期更長（P=0.003），結果見圖2。
表2
總體生存期的單因素和多因素分析
圖2
肌少癥患者與正常骨骼肌患者生存曲線
3 討論
國外研究報道基于CT評估的肌少癥在包括胃癌在內的多種惡性腫瘤患者中具有較高的發病率，且與患者術后生存期縮短有關[7]。本研究發現有41.95%的胃癌患者被診斷為肌少癥。本研究發現與非肌少癥的胃癌患者相比，合并肌少癥的患者其外周血炎性指標如CRP和IL-6水平更高，而外周血營養指標如白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白水平更低，且肌少癥患者具有明顯更高的術后肺部感染發生率和更長的住院時間。生存分析表明肌少癥是胃癌患者預后不良的獨立危險因素，胃癌合并肌少癥患者總體生存期更短。
惡性腫瘤患者肌少癥的發生由多種因素導致，其中炎癥狀態和蛋白質代謝紊亂是促進骨骼肌丟失的重要因素[2]。多種炎性因子，如IL-6，可引起骨骼肌中肌肉特異性環指蛋白1和泛素蛋白連接酶1表達的升高，導致骨骼肌泛素化水平增高和骨骼肌丟失[22]。肌少癥可通過多種方式影響胃癌患者的總體生存期。骨骼肌是人體最大的代謝器官[23]，骨骼肌的丟失可引起系統性代謝損傷，表現為機體抗氧化能力減弱，合成代謝受到抑制及胰島素抵抗等，最終可引起代謝綜合征、乏力、血脂異常等，從而損害人體健康[24]。此外，有研究表明胃癌合并肌少癥患者可表現出更多的化療毒性反應，并且更有可能出現化療的提前終止[12,25-26]。對于接受程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制劑免疫治療的胃癌患者，合并肌少癥的患者的無進展生存期更短[17]。這些研究表明胃癌合并肌少癥患者對于化療及免疫治療的效果反應可能更差，因而相對非肌少癥患者其預后不良。
由于肌少癥給胃癌患者帶來顯著不良影響，因此防治肌少癥尤為重要。現有研究表明改善肌少癥患者骨骼肌狀況的方式主要包括營養支持和運動鍛煉[7]。例如對于老年人群，研究發現攝入魚油來源的omega-3脂肪酸、高蛋白、補充維生素D和阻力鍛煉有助于改善骨骼肌質量和功能[27-30]。此外，β-羥基-β-甲基丁酸鹽補充劑也被認為是改善肌少癥患者骨骼肌的有效方法之一，并且膳食脂肪聯合魚肉飲食模式也能降低胃腸道癌癥患者的肌少癥發病風險[31-32]。但是目前尚無針對肌少癥治療的有效藥物[7]。因此，對于肌少癥的防治，目前仍以蛋白質補充為首的營養支持和鍛煉干預為主。
本研究具有一定的局限性：首先，納入患者樣本量相對較少；其次，本研究僅利用CT影像資料評估了患者骨骼肌質量，缺乏對患者骨骼肌肌力和運動功能的評估。
綜上所述，胃癌伴肌少癥患者具有炎性水平高，營養狀況差及預后不良的特點。因此，臨床應注意早期識別肌少癥患者，及時給予營養支持和鍛煉指導。未來還需更多大樣本前瞻性研究對本研究結論加以驗證。
