神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見的顱外實體惡性腫瘤。但NB起病隱匿，臨床表現多樣且不具有特異性，從而導致NB診斷和治療延遲。為做好NB患兒的早期識別，本指南按照規范的臨床指南制訂流程，聯合多學科專家，基于現有證據及臨床實踐，制訂符合我國國情的NB早期識別和轉診指南。
引用本文： 馬曉莉, 彭曉霞, 段超, 王煥民, 蘇雁, 劉雅莉, 何樂健, 王曉曼, 于彤, 周宇晨, 蔣持怡, 朱帥. 疑似兒童神經母細胞瘤識別及轉診指南. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(11): 1241-1248. doi: 10.7507/1672-2531.202203129 復制
1 背景和目的
神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見的顱外實體惡性腫瘤。歐洲和北美的流行病學數據顯示，在0～14歲以下兒童中NB發病率為10.5/100萬，多數患兒診斷年齡為0～4歲，中位診斷年齡19個月[1]，NB診斷年齡大于10歲所占比例不到5%[2]。NB起病隱匿，臨床表現多樣，很多臨床表現不具有特異性，如發熱、咳嗽、腹瀉、貧血等，難以在早期被識別，從而導致NB診斷和治療的延遲。早在上世紀90年代，德國、日本及加拿大均先后開展了基于社區的NB篩查[3-4]，即通過檢測尿液兒茶酚胺代謝產物，包括高香草酸（homovanillic，HVA）和香草扁桃酸（4-hydroxy-3-methoxy-mandelic acid，VMA）水平以早期發現NB。但由于NB人群發病率低，有研究結果顯示基于一般人群的篩查成本高，且通過篩查并未改善有不良生物學行為NB患兒的預后，反而可能對篩查結果陽性的兒童造成過度診斷[5]。在此前提下，NB的人群篩查策略不再被提倡，為確保疑似NB患兒能及早確診，英國國家衛生與保健評價研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）在2015年更新的《疑似腫瘤：識別及轉診指南》中明確闡述了NB的疑似癥狀和轉診指征[6]。
但是，我國尚未有疑似NB的識別和轉診指南。首都醫科大學附屬北京兒童醫院在2015年開發制訂了基于醫院的、以癥狀學為基礎的疑似NB患兒的篩查與確診流程，并在臨床推廣應用。效果評價的結果顯示，該流程的應用將NB患兒診斷年齡提前9個月，且有明顯的生存獲益[7]。鑒于我國目前非兒童腫瘤專業醫師對NB的認識存在不足，為提供基于臨床癥狀的、疑似NB患兒的早期識別及轉診規范，以提高NB的早期診斷水平，首都醫科大學附屬北京兒童醫院制訂了《疑似兒童神經母細胞瘤識別及轉診指南》。本指南已在國際實踐指南注冊平臺注冊（IPGRP-2021CN081）。
2 指南使用人群
本指南供非腫瘤專業兒科醫師（包括兒童專科醫院和各級綜合醫院的兒科醫師）、全科醫師使用。
3 指南目標人群
主要目標人群為年齡<5歲，就診于兒童專科醫院及各級綜合醫院兒科疑似NB患者。年齡≥5歲，有疑似NB癥狀的患者也可參考本指南。
4 指南制訂方法
推薦意見和推薦強度分級采用牛津大學推薦的證據水平與推薦強度分級，標注在推薦意見后的括號內，A、B、C依次為高、中、低推薦等級。A：針對特定推薦意見的論述總體質量良好、一致性高，并且其中包含≥1項隨機對照試驗；B：針對推薦意見進行了較好的臨床研究，但沒有進行隨機對照試驗；C：從專家委員會的報告或權威機構（專家）的觀點和/或臨床經驗中獲得的證據，缺乏直接適用的高質量臨床研究。
4.1 指南工作組
建立由腫瘤內科、小兒腫瘤外科、兒科、超聲科、影像科、放療科、病理科及臨床流行病學、循證醫學等多學科專家參與的指南制訂工作組，包括指導委員會、執筆專家組、指南共識專家組、秘書組、外審專家組。其中指南共識專家組，包括腫瘤專科醫師23人、綜合醫院非腫瘤專科醫師6人、基層婦幼保健院醫師2人、臨床流行病學與循證醫學專家2人。馬曉莉對選題、文獻篩選原則、質量控制、推薦意見的形成把握負責；彭曉霞對選題、推薦意見的形成把握負責；劉雅莉對指南選題、PICO原則構建臨床問題、文獻檢索、文獻質量評價、推薦意見的形成把握負責；段超、周宇晨對文獻的初步和再次篩選、文獻質量評價、證據資料提取等產生負責；蘇雁、段超等對文獻的全文篩選、文獻質量評價、推薦意見把握負責。
4.2 利益沖突聲明
本研究無基金資助。本指南工作組成員均填寫了統一設計的利益沖突聲明表，聲明無與本指南撰寫內容直接相關的經濟與非經濟利益沖突。
4.3 臨床問題遴選和確定
臨床問題的構建：研究人員系統檢索NB領域已發表的指南和專家共識，然后對兒童專科醫院的非腫瘤專科兒科醫師、綜合醫院兒科醫師進行訪談。采用信息飽和原則收集臨床問題。參考PICO原則考慮每個臨床問題的相關要素，如適用人群、待評價試驗等。指南制訂工作組專家在此基礎上開會研討，根據其臨床重要性納入最終需要解決的5個臨床問題和結局指標。
4.4 證據檢索、合成與評價
4.4.1 納入與排除標準
納入標準：① 研究對象為兒童（0～18歲）；② 研究對象為疑似或診斷NB；③ 研究內容：NB的轉診、篩查相關內容；④ 研究類型：臨床原始研究（包括隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、診斷準確性試驗、病例系列研究等）。排除標準：研究內容為疾病相關基礎研究、治療等與篩查及轉診無關的內容，或研究類型為傳統綜述類研究。
4.4.2 文獻檢索策略
針對5個臨床問題確定相應的文獻檢索策略。計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、UpToDate、CBM、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，搜集關于NB的相關研究，檢索時限均從建庫至2021年3月21日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：neuroblastoma、referral、early detection of cancer、incipient symptom、cancer screening、early symptom等；中文檢索詞包括：神經母細胞瘤、轉診、篩查、識別、早期癥狀、預警癥狀等。針對臨床問題2進行補充檢索，英文檢索詞包括：urine VMA、urine vanillylmandelic acid、ultrasound等；中文檢索詞包括：高香草酸、HVA、香草扁桃酸、VMA、超聲等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
4.4.3 資料提取和證據質量評價
由2名研究員獨立完成文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，通過討論或征求第三方（劉雅莉）意見協商解決。提取信息包括：第一作者姓名、文獻出版年份、研究所屬國家、研究設計、樣本量、干預措施、研究對象年齡、性別和結局指標等。根據圖1評價每條推薦意見的證據分級水平。
圖1
牛津大學推薦的證據水平與推薦強度分級
4.4.4 推薦意見形成
在結合證據及患者/監護人偏好和價值觀、利弊平衡等因素后形成推薦意見。通過德爾菲問卷法及2021年11月26日在北京召開面對面結合線上專家共識會議，最終確定形成8條推薦意見。根據圖1評價每條推薦意見的推薦強度。
5 指南更新、傳播與實施
計劃在指南發表后3～5年依據國際指南更新流程更新本指南。指南工作組將主要通過以下方式對指南進行傳播與推廣：① 在相關學術期刊發表；② 在國內不同區域、不同學科組織指南推廣專場，確保臨床醫師充分了解并正確應用本指南；③ 通過微信、網絡和其他平臺進行推廣。
6 指南的臨床問題和推薦意見
6.1 臨床問題1：患兒就診時存在哪些臨床癥狀提示有NB的風險
推薦意見1：小于1歲的嬰兒，出現以下任一種臨床癥狀提示有NB的風險：① 不明原因的咳嗽，持續時間大于1個月；② 不明原因的遷延性腹瀉；③ 胸腹部包塊或皮下結節。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
推薦意見2：1～5歲的兒童，出現以下任一種癥狀提示有神經母細胞瘤的風險：① 不明原因的發熱；② 廣泛淋巴結腫大；③ 不能解釋的肢體疼痛；④ 蒼白、乏力、衰弱、易激惹、多汗、食欲不振；⑤ 不明原因的腹痛或腹瀉；⑥ 不明原因的肢體活動障礙；⑦ 眼周的表現（單側眼球突出、眶周瘀斑）；⑧ 眼陣攣-肌陣攣-共濟失調綜合征；⑨無法解釋的瘀傷。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
證據概述：一個來自中國的病例系列研究[8]，其回顧性分析2007年3月至2015年3月，共330例NB患兒的首發癥狀及診斷意義，分析了<1歲組及≥1歲組患兒的臨床癥狀特點及表現差異。其結果顯示：<1歲組43例，最常見的癥狀為咳嗽和發熱（分別為17例，各占39.5%）；≥1歲組287例，常見的臨床表現依次為發熱（177例，61.7%）、淋巴結大（107例，37.3%）、肢體疼痛（97例，33.8%）和貧血（48例，16.7%）。癥狀學比較顯示，發熱（39.5% vs. 61.7%）、貧血（4.7% vs. 16.7%）、骨痛（0 vs. 33.8%）、腹痛（0 vs. 25.3%）、腹瀉（16.3% vs. 3.0%）、淋巴結大（7.0% vs. 37.3%）、食欲減退（9.3% vs. 33.4%）等癥狀的構成比在兩組間差異均具有統計學意義。一個來自我國的、基于醫院的、NB轉診流程制定和效果評價的非隨機、同期對照試驗[7]結果顯示，在687 070例非腫瘤專科門診就診患兒中，識別疑似NB癥狀的患兒3 337例，癥狀學陽性率為4.8%。在所有NB疑似癥狀中，出現頻率最高的癥狀分別為不明原因發熱（28.1%）、咳嗽（18.3%）和腹痛（16.4%）。
推薦說明：基于已發表的2個研究[7-8]，經過專家討論，對癥狀學進行了有效限定，以便于臨床應用。對于小于1歲的兒童，出現不明原因的咳嗽，需要先排除感染、過敏、異物等原因；遷延性腹瀉是指腹瀉2周至2個月，需要先排除感染、蛋白不耐受、乳糖不耐受等常見原因，對于不明原因的遷延性腹瀉需要考慮腫瘤因素。1～5歲的兒童，對發熱、腹痛腹瀉、肢體疼痛及活動障礙的情況均加以限定。對于存在疑似癥狀的患兒，常規檢查不能明確病因，常規治療無好轉，可參考本指南考慮進行NB篩查，但并不強調具有疑似癥狀的兒童一定要納入轉診流程。臨床應用中需要結合推薦意見和個體化的表現進行評估。本指南的主要目標人群為小于5歲兒童，但對兒童患者普遍適用，因此對于大于5歲、出現疑似癥狀者，可視具體情況選擇納入NB篩查。
6.2 臨床問題2：對于發現疑似NB癥狀的患者，應進行哪些初步檢查
推薦意見3：對存在一個及以上疑似NB癥狀的患兒，推薦行隨機尿HVA、VMA與肌酐（creatinine，Cr）比值，即HVA/Cr、VMA/Cr比值測定。（證據水平：Ⅰa；推薦等級：A）
推薦意見4：對于存在一個及以上疑似NB癥狀的患兒推薦行腹部B超檢查。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
推薦意見5：對于存在胸部癥狀（包括咳嗽、胸壁包塊）的疑似NB患兒建議低劑量胸部CT檢查。（證據水平：IV；推薦等級：C）
證據概要：Tuchman等[9]研究顯示，408例患者隨機尿液樣本的HVA和VMA檢測結果提示有37例患者HVA和/或VMA水平升高，隨后診斷為NB；但有另外3例檢測結果為陰性（HVA和VMA水平正常）的患者隨后被診斷為NB（假陰性率為7.5%）；10%的診斷為NB患者HVA水平正常，27.5%的患者VMA水平正常；只有1例NB患者（2.5%）在HVA水平正常的情況下VMA水平升高。Cangemi等[10]的一個非隨機對照研究顯示（n=30），24小時尿HVA、VMA定量與隨機尿VMA/Cr和HVA/Cr比值在診斷NB方面可以互相替代。Tuchman等[9,11]的一個觀察性研究（n=16）顯示，隨機尿與24小時尿標本檢測HVA/VMA在診斷及隨訪NB方面具有一致性。2015年，我國一個納入8個基于橫斷面研究（n=1 922）的診斷試驗的Meta分析[12-20]報告了349例NB和1 573例健康對照的結果。8個研究中，5個研究包含隨機尿VMA/Cr比值信息，8個研究包含隨機尿VMA/Cr比值對NB診斷特異度和敏感度。Meta分析結果顯示隨機尿VMA/Cr比值用于診斷NB的匯總敏感度為0.84［95%CI（0.80，0.88）］，匯總特異度為0.93［95%CI（0.92，0.95）］，VMA/Cr、HVA/Cr單項檢測陽性率分別為86.1%和75.0%，兩項同時檢測陽性率可提高至91.7%。Monsaingeon等[21]發表的一個非隨機對照研究，共納入395例患兒，其中NB患兒29例。該研究結果顯示，HVA診斷NB的特異度在小于1歲組、1～5歲組、5～10歲組分別為0.99、0.99和1.00，敏感度分別為0.82、1.00和1.00；VMA診斷NB的特異度在三組分別為0.95、0.97和0.96，敏感度分別為0.91、1.00和1.00。Gitlow等[22]的一個非隨機對照研究，納入疑似NB患兒62例，對照組180例，采用包括HVA、VMA在內的尿兒茶酚胺代謝產物診斷NB，結果顯示無假陽性，診斷NB的可靠性為91%。2021年，來自尼日利亞的一個前瞻性研究[23]，連續納入135例可觸及和可疑腹部包塊的患兒，評估超聲對腹部包塊的診斷準確性，結果顯示91.9%（124/135）的患兒可檢測到腹部腫塊，超聲檢查正確識別了87.9%（109/124）的病變，超聲診斷的敏感性和特異性分別為87.9%和81.8%；其中NB患兒共7例，敏感性為42.9%，特異性為97.9%，陽性預測值為77.7%，陰性預測值為96.9%。
一個來自我國的超聲診斷頸部NB的回顧性研究（n=154）結果顯示[24]，超聲診斷NB的敏感度為95.45%（21/22），特異度為93.94%（124/132），陽性預測值為72.41%（21/29），陰性預測值為99.20%（124/125）。1996—2021年期間，國內多個超聲診斷NB（n=762）回顧性研究結果顯示，超聲診斷NB的準確率為70%～91%[24-36]。
未檢索到胸部影像學檢查用于NB識別的相關研究，結合專家討論會達成的專家共識，制訂推薦意見，推薦：對于存在胸部癥狀（包括咳嗽、胸壁包塊）的疑似NB患兒建議行低劑量胸部CT檢查。
推薦說明：尿兒茶酚胺檢測采用隨機尿小時尿HVA/Cr和VMA/Cr，相對比24小時尿HVA/VMA定量檢測，該方法標本收集更為便捷，適用于小年齡兒童，故本指南也推薦。對于無條件檢測HVA/Cr 和VMA/Cr，但可檢測24小時尿HVA/VMA定量的機構，且患兒及家長可以配合留取標本者，也可選擇做24小時尿定量檢測。不具備任何尿HVA/VMA檢測手段的基層醫療單位，建議結合實際情況，推薦在就近的上級醫療單位完成檢查。
6.3 臨床問題3：對于初步檢查結果陽性患者的轉診建議
推薦意見6：對于初步檢查結果有一項及以上陽性者，建議轉診至有兒童腫瘤專科的兒童醫院或綜合醫院進一步檢查以明確NB診斷。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
證據概要：一個來自中國基于醫院的NB轉診流程制定及效果評價的研究[7]，對存在疑似NB癥狀的3 337例患兒進行尿兒茶酚胺代謝產物HVA/Cr、VMA/Cr水平檢測及腹部B超檢查，結果顯示87例患兒尿HVA/Cr升高，67例患兒尿VMA/Cr升高，34例患兒腹部B超陽性，102例患兒出現尿HVA/Cr、尿VMA/Cr及腹部B超任意一項陽性，最終確診NB患者29例。34例腹部B超陽性患兒中，有29例確診為NB。
推薦說明：患者轉診至兒童腫瘤專科門診后需進一步檢查是否滿足NB診斷標準，依據目前國際和國內關于NB的診斷標準[37-39]，需要滿足以下任一標準：① 腫瘤組織光鏡下獲得肯定的病理學診斷；② 骨髓涂片或活檢發現特征性的NB細胞（小圓細胞，呈巢狀或菊花團樣排列，或免疫組化GD2陽性）且尿液中兒茶酚胺代謝產物明顯升高。
6.4 臨床問題4：對于初步檢查結果陽性但未診斷NB患者的建議
推薦意見7：若患兒未診斷NB仍建議進一步完善影像學檢查，必要時行病理檢查以確定是否為其他的良、惡性疾病。對于未確診NB及其他疾病的患兒，建議于第3、6及12個月在兒童血液腫瘤相關專業門診隨診，并對陽性指標進行監測。若12個月后指標仍呈陽性者，建議在兒童血液腫瘤相關專業門診繼續監測。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
證據概要：一個來自中國基于醫院的NB轉診流程制定及效果評價的研究[7]報道，102例患者出現尿HVA/VMA及腹部B超任意一個陽性者中，腹部B超陽性患者34例，最終確診NB患者29例，其余5例患兒分別診斷為橫紋肌肉瘤（n=1）、淋巴瘤（n=1）、成熟畸胎瘤（n=1）和囊腫（n=2）。此外，有2例尿HVA或VMA輕度升高患兒診斷為白血病。其他伴有尿HVA或VMA異常者，病人門診隨診1年，均未發現其他的良、惡性疾病。
6.5 臨床問題5：對于初步檢查陰性患兒的建議
推薦意見8：對于初步檢查陰性的患兒，建議在首診科室門診隨診至癥狀結束，或確診為其他疾病。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
證據概要：一個來自中國基于醫院的NB轉診流程制定及效果評價的研究[7]，對3 337例疑似NB的患兒進行尿HVA/VMA及腹部B超檢查，三項結果無一項陽性者3 308例，門診隨診1年均未發現任何情況。
實施說明：對于經過初步篩查結果陰性的患兒，建議回到首診科室，依據患兒的實際情況實施進一步診斷、治療及隨診。
疑似NB患兒識別和轉診流程詳見圖2。
圖2
疑似NB患兒識別及轉診流程圖
總之，希望通過本指南的發布和實施，進一步規范NB早期識別及轉診流程。在未來臨床研究中，積累更多基于醫院及癥狀學的NB早期識別及轉診的研究證據，為指南更新奠定基礎。
《疑似兒童神經母細胞瘤識別及轉診指南》專家委員會
執筆專家 馬曉莉（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、彭曉霞（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）
指導委員會 趙強（天津醫科大學腫瘤醫院兒童腫瘤科）、馬曉莉（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、彭曉霞（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）、王煥民（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤外科）
共識專家組（按姓氏拼音排序） 段超（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、董巋然（復旦大學附屬兒童醫院腫瘤外科）、方擁軍（南京醫科大學附屬兒童醫院血液腫瘤科）、高舉（四川大學華西第二醫院小兒血液腫瘤科）、高亞（西安交通大學第二附屬醫院小兒外科）、何樂健（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院病理科）、賀湘玲（湖南省人民醫院兒童醫學中心兒童血液腫瘤科）、黃東生（首都醫科大學附屬北京同仁醫院兒科）、胡紹燕（蘇州大學附屬兒童醫院血液科）、劉雅莉（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）、劉景珍（湖北省恩施州中心醫院兒科）、劉秋玲（解放軍總醫院第七醫院兒科）、劉嶸（首都兒科研究所附屬兒童醫院血液科）、雷曉平（寧夏回族自治區銀川市婦幼保健院兒科）、黎陽（中山大學附屬孫逸仙醫院兒科腫瘤專科）、馬曉莉（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、彭曉霞（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）、蘇雁（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、孫雪梅（北京兒童醫院順義婦兒醫院兒科）、孫立榮（青島大學醫學院附屬醫院小兒血液科）、童強松（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院小兒外科）、唐鎖勤（解放軍總醫院第一醫學中心兒科）、湯永民（浙江大學醫學院附屬兒童醫院血液科）、王煥民（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤外科）、王曉曼（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院超聲科）、王珊（重慶醫科大學附屬兒童醫院腫瘤外科）、王嫻靜（鄭州市第三人民醫院小兒血液腫瘤科）、肖娟（中國醫學科學院北京協和醫院兒科）、于彤（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院影像科）、殷青寧（青海省婦女兒童醫院血液科）、袁曉軍（上海交通大學附屬新華醫院小兒血液腫瘤科）、張翼鷟（中山大學腫瘤防治中心兒童腫瘤科）、趙衛紅（北京大學第一醫院兒科）
秘書組 周宇晨、蔣持怡、朱帥、黃程（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科），蔡思雨（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）
外審專家組 靳英輝（武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心）、徐敏（上海兒童醫學中心普外科）、常健（吉林大學第一醫院小兒腫瘤科）、張偉令（首都醫科大學附屬北京同仁醫院兒科）。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
1 背景和目的
神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見的顱外實體惡性腫瘤。歐洲和北美的流行病學數據顯示，在0～14歲以下兒童中NB發病率為10.5/100萬，多數患兒診斷年齡為0～4歲，中位診斷年齡19個月[1]，NB診斷年齡大于10歲所占比例不到5%[2]。NB起病隱匿，臨床表現多樣，很多臨床表現不具有特異性，如發熱、咳嗽、腹瀉、貧血等，難以在早期被識別，從而導致NB診斷和治療的延遲。早在上世紀90年代，德國、日本及加拿大均先后開展了基于社區的NB篩查[3-4]，即通過檢測尿液兒茶酚胺代謝產物，包括高香草酸（homovanillic，HVA）和香草扁桃酸（4-hydroxy-3-methoxy-mandelic acid，VMA）水平以早期發現NB。但由于NB人群發病率低，有研究結果顯示基于一般人群的篩查成本高，且通過篩查并未改善有不良生物學行為NB患兒的預后，反而可能對篩查結果陽性的兒童造成過度診斷[5]。在此前提下，NB的人群篩查策略不再被提倡，為確保疑似NB患兒能及早確診，英國國家衛生與保健評價研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）在2015年更新的《疑似腫瘤：識別及轉診指南》中明確闡述了NB的疑似癥狀和轉診指征[6]。
但是，我國尚未有疑似NB的識別和轉診指南。首都醫科大學附屬北京兒童醫院在2015年開發制訂了基于醫院的、以癥狀學為基礎的疑似NB患兒的篩查與確診流程，并在臨床推廣應用。效果評價的結果顯示，該流程的應用將NB患兒診斷年齡提前9個月，且有明顯的生存獲益[7]。鑒于我國目前非兒童腫瘤專業醫師對NB的認識存在不足，為提供基于臨床癥狀的、疑似NB患兒的早期識別及轉診規范，以提高NB的早期診斷水平，首都醫科大學附屬北京兒童醫院制訂了《疑似兒童神經母細胞瘤識別及轉診指南》。本指南已在國際實踐指南注冊平臺注冊（IPGRP-2021CN081）。
2 指南使用人群
本指南供非腫瘤專業兒科醫師（包括兒童專科醫院和各級綜合醫院的兒科醫師）、全科醫師使用。
3 指南目標人群
主要目標人群為年齡<5歲，就診于兒童專科醫院及各級綜合醫院兒科疑似NB患者。年齡≥5歲，有疑似NB癥狀的患者也可參考本指南。
4 指南制訂方法
推薦意見和推薦強度分級采用牛津大學推薦的證據水平與推薦強度分級，標注在推薦意見后的括號內，A、B、C依次為高、中、低推薦等級。A：針對特定推薦意見的論述總體質量良好、一致性高，并且其中包含≥1項隨機對照試驗；B：針對推薦意見進行了較好的臨床研究，但沒有進行隨機對照試驗；C：從專家委員會的報告或權威機構（專家）的觀點和/或臨床經驗中獲得的證據，缺乏直接適用的高質量臨床研究。
4.1 指南工作組
建立由腫瘤內科、小兒腫瘤外科、兒科、超聲科、影像科、放療科、病理科及臨床流行病學、循證醫學等多學科專家參與的指南制訂工作組，包括指導委員會、執筆專家組、指南共識專家組、秘書組、外審專家組。其中指南共識專家組，包括腫瘤專科醫師23人、綜合醫院非腫瘤專科醫師6人、基層婦幼保健院醫師2人、臨床流行病學與循證醫學專家2人。馬曉莉對選題、文獻篩選原則、質量控制、推薦意見的形成把握負責；彭曉霞對選題、推薦意見的形成把握負責；劉雅莉對指南選題、PICO原則構建臨床問題、文獻檢索、文獻質量評價、推薦意見的形成把握負責；段超、周宇晨對文獻的初步和再次篩選、文獻質量評價、證據資料提取等產生負責；蘇雁、段超等對文獻的全文篩選、文獻質量評價、推薦意見把握負責。
4.2 利益沖突聲明
本研究無基金資助。本指南工作組成員均填寫了統一設計的利益沖突聲明表，聲明無與本指南撰寫內容直接相關的經濟與非經濟利益沖突。
4.3 臨床問題遴選和確定
臨床問題的構建：研究人員系統檢索NB領域已發表的指南和專家共識，然后對兒童專科醫院的非腫瘤專科兒科醫師、綜合醫院兒科醫師進行訪談。采用信息飽和原則收集臨床問題。參考PICO原則考慮每個臨床問題的相關要素，如適用人群、待評價試驗等。指南制訂工作組專家在此基礎上開會研討，根據其臨床重要性納入最終需要解決的5個臨床問題和結局指標。
4.4 證據檢索、合成與評價
4.4.1 納入與排除標準
納入標準：① 研究對象為兒童（0～18歲）；② 研究對象為疑似或診斷NB；③ 研究內容：NB的轉診、篩查相關內容；④ 研究類型：臨床原始研究（包括隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、診斷準確性試驗、病例系列研究等）。排除標準：研究內容為疾病相關基礎研究、治療等與篩查及轉診無關的內容，或研究類型為傳統綜述類研究。
4.4.2 文獻檢索策略
針對5個臨床問題確定相應的文獻檢索策略。計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、UpToDate、CBM、WanFang Data、CNKI和VIP數據庫，搜集關于NB的相關研究，檢索時限均從建庫至2021年3月21日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：neuroblastoma、referral、early detection of cancer、incipient symptom、cancer screening、early symptom等；中文檢索詞包括：神經母細胞瘤、轉診、篩查、識別、早期癥狀、預警癥狀等。針對臨床問題2進行補充檢索，英文檢索詞包括：urine VMA、urine vanillylmandelic acid、ultrasound等；中文檢索詞包括：高香草酸、HVA、香草扁桃酸、VMA、超聲等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
4.4.3 資料提取和證據質量評價
由2名研究員獨立完成文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，通過討論或征求第三方（劉雅莉）意見協商解決。提取信息包括：第一作者姓名、文獻出版年份、研究所屬國家、研究設計、樣本量、干預措施、研究對象年齡、性別和結局指標等。根據圖1評價每條推薦意見的證據分級水平。
圖1
牛津大學推薦的證據水平與推薦強度分級
4.4.4 推薦意見形成
在結合證據及患者/監護人偏好和價值觀、利弊平衡等因素后形成推薦意見。通過德爾菲問卷法及2021年11月26日在北京召開面對面結合線上專家共識會議，最終確定形成8條推薦意見。根據圖1評價每條推薦意見的推薦強度。
5 指南更新、傳播與實施
計劃在指南發表后3～5年依據國際指南更新流程更新本指南。指南工作組將主要通過以下方式對指南進行傳播與推廣：① 在相關學術期刊發表；② 在國內不同區域、不同學科組織指南推廣專場，確保臨床醫師充分了解并正確應用本指南；③ 通過微信、網絡和其他平臺進行推廣。
6 指南的臨床問題和推薦意見
6.1 臨床問題1：患兒就診時存在哪些臨床癥狀提示有NB的風險
推薦意見1：小于1歲的嬰兒，出現以下任一種臨床癥狀提示有NB的風險：① 不明原因的咳嗽，持續時間大于1個月；② 不明原因的遷延性腹瀉；③ 胸腹部包塊或皮下結節。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
推薦意見2：1～5歲的兒童，出現以下任一種癥狀提示有神經母細胞瘤的風險：① 不明原因的發熱；② 廣泛淋巴結腫大；③ 不能解釋的肢體疼痛；④ 蒼白、乏力、衰弱、易激惹、多汗、食欲不振；⑤ 不明原因的腹痛或腹瀉；⑥ 不明原因的肢體活動障礙；⑦ 眼周的表現（單側眼球突出、眶周瘀斑）；⑧ 眼陣攣-肌陣攣-共濟失調綜合征；⑨無法解釋的瘀傷。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
證據概述：一個來自中國的病例系列研究[8]，其回顧性分析2007年3月至2015年3月，共330例NB患兒的首發癥狀及診斷意義，分析了<1歲組及≥1歲組患兒的臨床癥狀特點及表現差異。其結果顯示：<1歲組43例，最常見的癥狀為咳嗽和發熱（分別為17例，各占39.5%）；≥1歲組287例，常見的臨床表現依次為發熱（177例，61.7%）、淋巴結大（107例，37.3%）、肢體疼痛（97例，33.8%）和貧血（48例，16.7%）。癥狀學比較顯示，發熱（39.5% vs. 61.7%）、貧血（4.7% vs. 16.7%）、骨痛（0 vs. 33.8%）、腹痛（0 vs. 25.3%）、腹瀉（16.3% vs. 3.0%）、淋巴結大（7.0% vs. 37.3%）、食欲減退（9.3% vs. 33.4%）等癥狀的構成比在兩組間差異均具有統計學意義。一個來自我國的、基于醫院的、NB轉診流程制定和效果評價的非隨機、同期對照試驗[7]結果顯示，在687 070例非腫瘤專科門診就診患兒中，識別疑似NB癥狀的患兒3 337例，癥狀學陽性率為4.8%。在所有NB疑似癥狀中，出現頻率最高的癥狀分別為不明原因發熱（28.1%）、咳嗽（18.3%）和腹痛（16.4%）。
推薦說明：基于已發表的2個研究[7-8]，經過專家討論，對癥狀學進行了有效限定，以便于臨床應用。對于小于1歲的兒童，出現不明原因的咳嗽，需要先排除感染、過敏、異物等原因；遷延性腹瀉是指腹瀉2周至2個月，需要先排除感染、蛋白不耐受、乳糖不耐受等常見原因，對于不明原因的遷延性腹瀉需要考慮腫瘤因素。1～5歲的兒童，對發熱、腹痛腹瀉、肢體疼痛及活動障礙的情況均加以限定。對于存在疑似癥狀的患兒，常規檢查不能明確病因，常規治療無好轉，可參考本指南考慮進行NB篩查，但并不強調具有疑似癥狀的兒童一定要納入轉診流程。臨床應用中需要結合推薦意見和個體化的表現進行評估。本指南的主要目標人群為小于5歲兒童，但對兒童患者普遍適用，因此對于大于5歲、出現疑似癥狀者，可視具體情況選擇納入NB篩查。
6.2 臨床問題2：對于發現疑似NB癥狀的患者，應進行哪些初步檢查
推薦意見3：對存在一個及以上疑似NB癥狀的患兒，推薦行隨機尿HVA、VMA與肌酐（creatinine，Cr）比值，即HVA/Cr、VMA/Cr比值測定。（證據水平：Ⅰa；推薦等級：A）
推薦意見4：對于存在一個及以上疑似NB癥狀的患兒推薦行腹部B超檢查。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
推薦意見5：對于存在胸部癥狀（包括咳嗽、胸壁包塊）的疑似NB患兒建議低劑量胸部CT檢查。（證據水平：IV；推薦等級：C）
證據概要：Tuchman等[9]研究顯示，408例患者隨機尿液樣本的HVA和VMA檢測結果提示有37例患者HVA和/或VMA水平升高，隨后診斷為NB；但有另外3例檢測結果為陰性（HVA和VMA水平正常）的患者隨后被診斷為NB（假陰性率為7.5%）；10%的診斷為NB患者HVA水平正常，27.5%的患者VMA水平正常；只有1例NB患者（2.5%）在HVA水平正常的情況下VMA水平升高。Cangemi等[10]的一個非隨機對照研究顯示（n=30），24小時尿HVA、VMA定量與隨機尿VMA/Cr和HVA/Cr比值在診斷NB方面可以互相替代。Tuchman等[9,11]的一個觀察性研究（n=16）顯示，隨機尿與24小時尿標本檢測HVA/VMA在診斷及隨訪NB方面具有一致性。2015年，我國一個納入8個基于橫斷面研究（n=1 922）的診斷試驗的Meta分析[12-20]報告了349例NB和1 573例健康對照的結果。8個研究中，5個研究包含隨機尿VMA/Cr比值信息，8個研究包含隨機尿VMA/Cr比值對NB診斷特異度和敏感度。Meta分析結果顯示隨機尿VMA/Cr比值用于診斷NB的匯總敏感度為0.84［95%CI（0.80，0.88）］，匯總特異度為0.93［95%CI（0.92，0.95）］，VMA/Cr、HVA/Cr單項檢測陽性率分別為86.1%和75.0%，兩項同時檢測陽性率可提高至91.7%。Monsaingeon等[21]發表的一個非隨機對照研究，共納入395例患兒，其中NB患兒29例。該研究結果顯示，HVA診斷NB的特異度在小于1歲組、1～5歲組、5～10歲組分別為0.99、0.99和1.00，敏感度分別為0.82、1.00和1.00；VMA診斷NB的特異度在三組分別為0.95、0.97和0.96，敏感度分別為0.91、1.00和1.00。Gitlow等[22]的一個非隨機對照研究，納入疑似NB患兒62例，對照組180例，采用包括HVA、VMA在內的尿兒茶酚胺代謝產物診斷NB，結果顯示無假陽性，診斷NB的可靠性為91%。2021年，來自尼日利亞的一個前瞻性研究[23]，連續納入135例可觸及和可疑腹部包塊的患兒，評估超聲對腹部包塊的診斷準確性，結果顯示91.9%（124/135）的患兒可檢測到腹部腫塊，超聲檢查正確識別了87.9%（109/124）的病變，超聲診斷的敏感性和特異性分別為87.9%和81.8%；其中NB患兒共7例，敏感性為42.9%，特異性為97.9%，陽性預測值為77.7%，陰性預測值為96.9%。
一個來自我國的超聲診斷頸部NB的回顧性研究（n=154）結果顯示[24]，超聲診斷NB的敏感度為95.45%（21/22），特異度為93.94%（124/132），陽性預測值為72.41%（21/29），陰性預測值為99.20%（124/125）。1996—2021年期間，國內多個超聲診斷NB（n=762）回顧性研究結果顯示，超聲診斷NB的準確率為70%～91%[24-36]。
未檢索到胸部影像學檢查用于NB識別的相關研究，結合專家討論會達成的專家共識，制訂推薦意見，推薦：對于存在胸部癥狀（包括咳嗽、胸壁包塊）的疑似NB患兒建議行低劑量胸部CT檢查。
推薦說明：尿兒茶酚胺檢測采用隨機尿小時尿HVA/Cr和VMA/Cr，相對比24小時尿HVA/VMA定量檢測，該方法標本收集更為便捷，適用于小年齡兒童，故本指南也推薦。對于無條件檢測HVA/Cr 和VMA/Cr，但可檢測24小時尿HVA/VMA定量的機構，且患兒及家長可以配合留取標本者，也可選擇做24小時尿定量檢測。不具備任何尿HVA/VMA檢測手段的基層醫療單位，建議結合實際情況，推薦在就近的上級醫療單位完成檢查。
6.3 臨床問題3：對于初步檢查結果陽性患者的轉診建議
推薦意見6：對于初步檢查結果有一項及以上陽性者，建議轉診至有兒童腫瘤專科的兒童醫院或綜合醫院進一步檢查以明確NB診斷。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
證據概要：一個來自中國基于醫院的NB轉診流程制定及效果評價的研究[7]，對存在疑似NB癥狀的3 337例患兒進行尿兒茶酚胺代謝產物HVA/Cr、VMA/Cr水平檢測及腹部B超檢查，結果顯示87例患兒尿HVA/Cr升高，67例患兒尿VMA/Cr升高，34例患兒腹部B超陽性，102例患兒出現尿HVA/Cr、尿VMA/Cr及腹部B超任意一項陽性，最終確診NB患者29例。34例腹部B超陽性患兒中，有29例確診為NB。
推薦說明：患者轉診至兒童腫瘤專科門診后需進一步檢查是否滿足NB診斷標準，依據目前國際和國內關于NB的診斷標準[37-39]，需要滿足以下任一標準：① 腫瘤組織光鏡下獲得肯定的病理學診斷；② 骨髓涂片或活檢發現特征性的NB細胞（小圓細胞，呈巢狀或菊花團樣排列，或免疫組化GD2陽性）且尿液中兒茶酚胺代謝產物明顯升高。
6.4 臨床問題4：對于初步檢查結果陽性但未診斷NB患者的建議
推薦意見7：若患兒未診斷NB仍建議進一步完善影像學檢查，必要時行病理檢查以確定是否為其他的良、惡性疾病。對于未確診NB及其他疾病的患兒，建議于第3、6及12個月在兒童血液腫瘤相關專業門診隨診，并對陽性指標進行監測。若12個月后指標仍呈陽性者，建議在兒童血液腫瘤相關專業門診繼續監測。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
證據概要：一個來自中國基于醫院的NB轉診流程制定及效果評價的研究[7]報道，102例患者出現尿HVA/VMA及腹部B超任意一個陽性者中，腹部B超陽性患者34例，最終確診NB患者29例，其余5例患兒分別診斷為橫紋肌肉瘤（n=1）、淋巴瘤（n=1）、成熟畸胎瘤（n=1）和囊腫（n=2）。此外，有2例尿HVA或VMA輕度升高患兒診斷為白血病。其他伴有尿HVA或VMA異常者，病人門診隨診1年，均未發現其他的良、惡性疾病。
6.5 臨床問題5：對于初步檢查陰性患兒的建議
推薦意見8：對于初步檢查陰性的患兒，建議在首診科室門診隨診至癥狀結束，或確診為其他疾病。（證據水平：Ⅱb；推薦等級：B）
證據概要：一個來自中國基于醫院的NB轉診流程制定及效果評價的研究[7]，對3 337例疑似NB的患兒進行尿HVA/VMA及腹部B超檢查，三項結果無一項陽性者3 308例，門診隨診1年均未發現任何情況。
實施說明：對于經過初步篩查結果陰性的患兒，建議回到首診科室，依據患兒的實際情況實施進一步診斷、治療及隨診。
疑似NB患兒識別和轉診流程詳見圖2。
圖2
疑似NB患兒識別及轉診流程圖
總之，希望通過本指南的發布和實施，進一步規范NB早期識別及轉診流程。在未來臨床研究中，積累更多基于醫院及癥狀學的NB早期識別及轉診的研究證據，為指南更新奠定基礎。
《疑似兒童神經母細胞瘤識別及轉診指南》專家委員會
執筆專家 馬曉莉（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、彭曉霞（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）
指導委員會 趙強（天津醫科大學腫瘤醫院兒童腫瘤科）、馬曉莉（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、彭曉霞（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）、王煥民（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤外科）
共識專家組（按姓氏拼音排序） 段超（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、董巋然（復旦大學附屬兒童醫院腫瘤外科）、方擁軍（南京醫科大學附屬兒童醫院血液腫瘤科）、高舉（四川大學華西第二醫院小兒血液腫瘤科）、高亞（西安交通大學第二附屬醫院小兒外科）、何樂健（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院病理科）、賀湘玲（湖南省人民醫院兒童醫學中心兒童血液腫瘤科）、黃東生（首都醫科大學附屬北京同仁醫院兒科）、胡紹燕（蘇州大學附屬兒童醫院血液科）、劉雅莉（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）、劉景珍（湖北省恩施州中心醫院兒科）、劉秋玲（解放軍總醫院第七醫院兒科）、劉嶸（首都兒科研究所附屬兒童醫院血液科）、雷曉平（寧夏回族自治區銀川市婦幼保健院兒科）、黎陽（中山大學附屬孫逸仙醫院兒科腫瘤專科）、馬曉莉（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、彭曉霞（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）、蘇雁（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科）、孫雪梅（北京兒童醫院順義婦兒醫院兒科）、孫立榮（青島大學醫學院附屬醫院小兒血液科）、童強松（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院小兒外科）、唐鎖勤（解放軍總醫院第一醫學中心兒科）、湯永民（浙江大學醫學院附屬兒童醫院血液科）、王煥民（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤外科）、王曉曼（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院超聲科）、王珊（重慶醫科大學附屬兒童醫院腫瘤外科）、王嫻靜（鄭州市第三人民醫院小兒血液腫瘤科）、肖娟（中國醫學科學院北京協和醫院兒科）、于彤（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院影像科）、殷青寧（青海省婦女兒童醫院血液科）、袁曉軍（上海交通大學附屬新華醫院小兒血液腫瘤科）、張翼鷟（中山大學腫瘤防治中心兒童腫瘤科）、趙衛紅（北京大學第一醫院兒科）
秘書組 周宇晨、蔣持怡、朱帥、黃程（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院腫瘤內科），蔡思雨（國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心）
外審專家組 靳英輝（武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心）、徐敏（上海兒童醫學中心普外科）、常健（吉林大學第一醫院小兒腫瘤科）、張偉令（首都醫科大學附屬北京同仁醫院兒科）。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
