引用本文： 葉圓圓, 劉娟, 李文濤. 失眠與高血壓相關性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(7): 822-828. doi: 10.7507/1672-2531.202203033 復制
高血壓管理是一個重要的全球健康挑戰，是多種慢性病的可預防風險因素，全世界每年約有1/3的成年人受高血壓影響。2012年流行病學調查結果，我國成年人高血壓患病率為25.2%，但其知曉率、治療率和控制率均較低，分別為46.5%、41.1%和13.8%。持續血壓升高會造成心、腦、腎及全身血管損害，甚至發生心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能衰竭等并發癥，嚴重影響人類身體健康和生活質量[1]。
對高血壓危險因素進行識別、預防和控制是管理高血壓的重要內容。目前已知的我國高血壓的主要危險因素有：高鈉低鉀膳食、超重或肥胖、過量飲酒、長期精神緊張、體力活動不足等[2]。近年來，隨著對高血壓研究的不斷深入，新的高血壓危險因素不斷被發現，其中失眠對高血壓的影響逐漸引起研究者的關注[3]。失眠是臨床常見病、多發病，20%～25%的成年人受失眠的影響，10%～12%的成年人受慢性失眠的影響。失眠指盡管有足夠睡眠機會，仍有入睡困難、睡眠質量差、睡眠維持困難、早醒、睡眠無恢復感等睡眠障礙，同時伴隨日間功能障礙（如疲倦、注意力無法集中、記憶力減退、易怒等），與生活質量和身心健康受損有關[4]。既往有研究表明，失眠可能是多種慢性疾病的預測因素，但其與高血壓的關系尚無定論[5]。既往研究或集中在失眠對高血壓發病率的影響、睡眠時間與高血壓的關系[6]，或研究結論不一致[7]。因此，本文系統評價失眠與高血壓的相關性，以期為高血壓預防和控制提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
前瞻性隊列研究。
1.1.2 研究對象
≥18歲的成人。
1.1.3 暴露因素
失眠，包括入睡困難、睡眠質量差、睡眠維持困難、早醒或睡眠無恢復感等。
1.1.4 研究結局
自述高血壓史或使用抗高血壓藥物。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據信息不全、無法提取研究中所需數據的研究；③ 非中、英文文獻；④ 隨訪時間小于1年。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于失眠與高血壓相關性的隊列研究，檢索時限均為建庫到2021年10月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：失眠、睡眠障礙、高血壓、隊列研究等；英文檢索詞包括：insomnia、sleep disorder、sleep disturbance、sleep problem、hypertension、high blood pressure、cohort study、follow-up study、prospective study、longitudinal study等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[8]。
1.5 統計分析
采用Stata 13.0統計軟件進行Meta分析。采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻716篇，經逐層篩選，最終納入20個前瞻性隊列研究[9-28]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 失眠對高血壓的關系
共納入20個隊列研究[9-28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，失眠可明顯增加高血壓發生風險［RR=1.24，95%CI（1.15，1.34），P<0.000 1］（表3）。
表3
失眠與高血壓發生風險相關性的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
在北美、歐洲和大洋洲人群，失眠可增加高血壓發生風險，但在亞洲人群，兩者之間沒有顯著相關性。入睡困難、睡眠維持困難和早醒均可增加高血壓風險。男性失眠與高血壓發生無相關性，但女性失眠可增加高血壓發生風險。調查人群無論為社區居民或在職員工，失眠均可增加高血壓發生風險（表3）。
2.3.3 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示本Meta分析結果的穩定性較好。
2.4 發表偏倚檢驗
將失眠與高血壓的相關性這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚（圖2）。
圖2
失眠對高血壓影響的漏斗圖
3 討論
睡眠是一個基本的生理過程，約占我們生命的三分之一。睡眠不足、長期睡眠剝奪、睡眠質量下降等是現代社會的重大問題。失眠對內分泌、免疫、代謝系統產生較大影響，增加焦慮、抑郁、代謝疾病等風險，可能在高血壓的發生發展中起關鍵作用[29]。
本研究基于20個隊列研究，共607 409人進行Meta分析，結果表明失眠與高血壓風險增加有關，且入睡困難、睡眠維持困難、早醒均與高血壓顯著相關。失眠可能導致許多相關生理系統的病理生理紊亂，主要包括自主神經系統（如交感神經過度活躍、下副交感神經）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸和神經免疫系統的激活，上述因素均可能參與高血壓的發生發展[30]。此外，與睡眠良好者相比，失眠患者夜間覺醒增加，慢波睡眠減少[31]。有人提出，失眠會增加24小時平均血壓和心率，提高交感神經系統活動，并刺激身體和心理社會壓力源，而上述情況反過來又可能導致持續性高血壓；失眠的應激反應可能由心理社會因素（如抑郁）和/或環境壓力源觸發，這些因素與高血壓的發生發展有關[32]。睡眠覺醒周期的中斷也可通過增加血壓水平、降低血壓變異性，以及通過影響血管張力、心輸出量和內皮細胞功能，從而改變血壓節律。綜上，多個復雜和相互作用的生理機制均可能導致高血壓發病率升高。
亞組分析結果顯示，亞洲人群中未觀察到失眠與高血壓的顯著相關性，而在北美、歐洲、大洋洲人群中觀察到顯著相關。導致這種差異潛在的原因尚不清楚，可能部分反映了遺傳易感性的差異，也可能是亞洲相關研究較少造成。此外，這些差異也可能反映了不同人群之間高血壓的其他重要危險因素（如肥胖、吸煙、體育活動、飲酒和社會經濟狀態等）的差異[33]。
此外，部分研究單獨報告了男性或女性相關數據，結果顯示，男性失眠與高血壓無明顯相關性，女性失眠與高血壓明顯相關。失眠與高血壓之間的關系存在性別差異的可能原因為：① 女性在經期、孕期、更年期、老年期等時期雌激素水平變化較大，易對神經遞質、睡眠覺醒等產生影響，更易出現失眠[34]；② 由于性別的社會屬性差異，女性更容易受情緒、周圍環境、壓力等影響，從而引起失眠；③ 失眠易出現悲觀、抑郁、煩躁、注意力不能集中等，而女性更容易受以上不良情緒影響，反過來進一步促成高血壓發生；④ 男女自我報告睡眠相關數據可能存在一定差異。
本研究的局限性：① 納入失眠及高血壓患者診斷標準存在一定差異，大部分研究中未對失眠持續時間、頻率等做出具體說明，且隨訪時間不一，可能導致一定偏倚；② 在大多數研究中，失眠的癥狀及高血壓是通過自我報告的問卷來評估的，可能存在一定偏倚；③ 客觀睡眠記錄能更準確地測量睡眠時間，但在大型隊列研究中很少有相應報告，納入相關研究中對于失眠的評估，缺乏客觀監測證據，可能影響研究結果；④ 雖然我們提取了調整最多混雜因素風險估計值，但每個研究中調整的混雜因素不盡相同，部分研究中未調整社會經濟地位、吸煙、教育程度、飲酒、吸毒、其他軀體疾病、精神疾病、用藥狀況等混雜因素，可能影響結果的準確性；⑤ 大多數研究在美國和歐洲進行，不能代表其他人群。
綜上所述，當前證據顯示，失眠可增加高血壓發病風險，但在不同地域、性別人群中的相關性還有待更多研究予以證實。
高血壓管理是一個重要的全球健康挑戰，是多種慢性病的可預防風險因素，全世界每年約有1/3的成年人受高血壓影響。2012年流行病學調查結果，我國成年人高血壓患病率為25.2%，但其知曉率、治療率和控制率均較低，分別為46.5%、41.1%和13.8%。持續血壓升高會造成心、腦、腎及全身血管損害，甚至發生心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能衰竭等并發癥，嚴重影響人類身體健康和生活質量[1]。
對高血壓危險因素進行識別、預防和控制是管理高血壓的重要內容。目前已知的我國高血壓的主要危險因素有：高鈉低鉀膳食、超重或肥胖、過量飲酒、長期精神緊張、體力活動不足等[2]。近年來，隨著對高血壓研究的不斷深入，新的高血壓危險因素不斷被發現，其中失眠對高血壓的影響逐漸引起研究者的關注[3]。失眠是臨床常見病、多發病，20%～25%的成年人受失眠的影響，10%～12%的成年人受慢性失眠的影響。失眠指盡管有足夠睡眠機會，仍有入睡困難、睡眠質量差、睡眠維持困難、早醒、睡眠無恢復感等睡眠障礙，同時伴隨日間功能障礙（如疲倦、注意力無法集中、記憶力減退、易怒等），與生活質量和身心健康受損有關[4]。既往有研究表明，失眠可能是多種慢性疾病的預測因素，但其與高血壓的關系尚無定論[5]。既往研究或集中在失眠對高血壓發病率的影響、睡眠時間與高血壓的關系[6]，或研究結論不一致[7]。因此，本文系統評價失眠與高血壓的相關性，以期為高血壓預防和控制提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
前瞻性隊列研究。
1.1.2 研究對象
≥18歲的成人。
1.1.3 暴露因素
失眠，包括入睡困難、睡眠質量差、睡眠維持困難、早醒或睡眠無恢復感等。
1.1.4 研究結局
自述高血壓史或使用抗高血壓藥物。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據信息不全、無法提取研究中所需數據的研究；③ 非中、英文文獻；④ 隨訪時間小于1年。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、VIP、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于失眠與高血壓相關性的隊列研究，檢索時限均為建庫到2021年10月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：失眠、睡眠障礙、高血壓、隊列研究等；英文檢索詞包括：insomnia、sleep disorder、sleep disturbance、sleep problem、hypertension、high blood pressure、cohort study、follow-up study、prospective study、longitudinal study等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[8]。
1.5 統計分析
采用Stata 13.0統計軟件進行Meta分析。采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻716篇，經逐層篩選，最終納入20個前瞻性隊列研究[9-28]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 失眠對高血壓的關系
共納入20個隊列研究[9-28]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，失眠可明顯增加高血壓發生風險［RR=1.24，95%CI（1.15，1.34），P<0.000 1］（表3）。
表3
失眠與高血壓發生風險相關性的Meta分析結果
2.3.2 亞組分析
在北美、歐洲和大洋洲人群，失眠可增加高血壓發生風險，但在亞洲人群，兩者之間沒有顯著相關性。入睡困難、睡眠維持困難和早醒均可增加高血壓風險。男性失眠與高血壓發生無相關性，但女性失眠可增加高血壓發生風險。調查人群無論為社區居民或在職員工，失眠均可增加高血壓發生風險（表3）。
2.3.3 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示本Meta分析結果的穩定性較好。
2.4 發表偏倚檢驗
將失眠與高血壓的相關性這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚（圖2）。
圖2
失眠對高血壓影響的漏斗圖
3 討論
睡眠是一個基本的生理過程，約占我們生命的三分之一。睡眠不足、長期睡眠剝奪、睡眠質量下降等是現代社會的重大問題。失眠對內分泌、免疫、代謝系統產生較大影響，增加焦慮、抑郁、代謝疾病等風險，可能在高血壓的發生發展中起關鍵作用[29]。
本研究基于20個隊列研究，共607 409人進行Meta分析，結果表明失眠與高血壓風險增加有關，且入睡困難、睡眠維持困難、早醒均與高血壓顯著相關。失眠可能導致許多相關生理系統的病理生理紊亂，主要包括自主神經系統（如交感神經過度活躍、下副交感神經）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸和神經免疫系統的激活，上述因素均可能參與高血壓的發生發展[30]。此外，與睡眠良好者相比，失眠患者夜間覺醒增加，慢波睡眠減少[31]。有人提出，失眠會增加24小時平均血壓和心率，提高交感神經系統活動，并刺激身體和心理社會壓力源，而上述情況反過來又可能導致持續性高血壓；失眠的應激反應可能由心理社會因素（如抑郁）和/或環境壓力源觸發，這些因素與高血壓的發生發展有關[32]。睡眠覺醒周期的中斷也可通過增加血壓水平、降低血壓變異性，以及通過影響血管張力、心輸出量和內皮細胞功能，從而改變血壓節律。綜上，多個復雜和相互作用的生理機制均可能導致高血壓發病率升高。
亞組分析結果顯示，亞洲人群中未觀察到失眠與高血壓的顯著相關性，而在北美、歐洲、大洋洲人群中觀察到顯著相關。導致這種差異潛在的原因尚不清楚，可能部分反映了遺傳易感性的差異，也可能是亞洲相關研究較少造成。此外，這些差異也可能反映了不同人群之間高血壓的其他重要危險因素（如肥胖、吸煙、體育活動、飲酒和社會經濟狀態等）的差異[33]。
此外，部分研究單獨報告了男性或女性相關數據，結果顯示，男性失眠與高血壓無明顯相關性，女性失眠與高血壓明顯相關。失眠與高血壓之間的關系存在性別差異的可能原因為：① 女性在經期、孕期、更年期、老年期等時期雌激素水平變化較大，易對神經遞質、睡眠覺醒等產生影響，更易出現失眠[34]；② 由于性別的社會屬性差異，女性更容易受情緒、周圍環境、壓力等影響，從而引起失眠；③ 失眠易出現悲觀、抑郁、煩躁、注意力不能集中等，而女性更容易受以上不良情緒影響，反過來進一步促成高血壓發生；④ 男女自我報告睡眠相關數據可能存在一定差異。
本研究的局限性：① 納入失眠及高血壓患者診斷標準存在一定差異，大部分研究中未對失眠持續時間、頻率等做出具體說明，且隨訪時間不一，可能導致一定偏倚；② 在大多數研究中，失眠的癥狀及高血壓是通過自我報告的問卷來評估的，可能存在一定偏倚；③ 客觀睡眠記錄能更準確地測量睡眠時間，但在大型隊列研究中很少有相應報告，納入相關研究中對于失眠的評估，缺乏客觀監測證據，可能影響研究結果；④ 雖然我們提取了調整最多混雜因素風險估計值，但每個研究中調整的混雜因素不盡相同，部分研究中未調整社會經濟地位、吸煙、教育程度、飲酒、吸毒、其他軀體疾病、精神疾病、用藥狀況等混雜因素，可能影響結果的準確性；⑤ 大多數研究在美國和歐洲進行，不能代表其他人群。
綜上所述，當前證據顯示，失眠可增加高血壓發病風險，但在不同地域、性別人群中的相關性還有待更多研究予以證實。
