引用本文： 劉丹, 李海龍, 曾力楠, 易秋莎, 吳斌, 張伶俐. 膽木浸膏糖漿與小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的最小成本分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(9): 1007-1011. doi: 10.7507/1672-2531.202202055 復制
急性上呼吸道感染是指喉部以上呼吸道，包括鼻和咽部的急性感染，是兒童最常見的疾病，6歲以下兒童平均每人每年發生6～8次[1-2]。該病主要由病毒引起，為自限性疾病，但多伴有咳嗽、鼻塞、咽痛、發熱等癥狀，給患兒帶來身體上的不適[3-4]，若缺乏及時、有效治療，急性上呼吸道感染可發展為下呼吸道感染等嚴重疾病[5-7]。目前針對急性上呼吸道感染的藥物治療主要是對癥治療，但當前證據尚不支持將非處方咳嗽和感冒藥物用于治療兒童上呼吸道感染。而已有研究顯示，中醫藥在預防和治療感染性疾病上具有鮮明特色和顯著優勢，不僅可抑制或殺滅病原體，還能調節機體免疫功能，改善臨床癥狀，縮短病程等[8-12]。
目前臨床上用于急性上呼吸道感染的中成藥包括膽木浸膏糖漿、小兒豉翹清熱顆粒等，其中膽木浸膏糖漿與小兒豉翹清熱顆粒均為清熱解毒類中成藥。已有臨床研究顯示，膽木浸膏糖漿和小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的有效性和安全性優于利巴韋林[13-16]，然而目前缺乏兩種藥物治療小兒急性上呼吸道感染的衛生經濟性研究。本研究采用前瞻性隊列研究設計，從醫療衛生系統角度，比較常規治療聯合膽木浸膏糖漿和常規治療聯合小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的衛生經濟性，以期為臨床用藥決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為基于前瞻性隊列設計的藥物經濟學評價。前瞻性隊列研究已于中國臨床研究注冊中心（WHO臨床試驗注冊平臺一級注冊機構）完成臨床試驗注冊，注冊號：ChiCTR1800016745；并通過四川大學華西第二醫院倫理委員會倫理審核（審批號：Y2018010）。
1.2 研究對象
納入標準：① 符合兒童急性扁桃體炎、急性咽炎、皰疹性咽峽炎等急性上呼吸道感染診斷標準[17]；② 年齡在1～14歲的門診和急診患兒；③ 病程在48 小時以內；④ 使用了膽木浸膏糖漿或小兒豉翹清熱顆粒。
排除標準：① 下呼吸道感染患兒；② 考慮細菌感染患兒；③ 過敏性鼻炎患兒；④ 重度營養不良、佝僂病患兒，或合并其他心血管、腦、肝、腎及造血系統等嚴重全身性疾病患兒；⑤ 對研究用藥過敏的患兒；⑥ 就診前已使用抗病毒或類似作用的藥物。
按醫生用藥醫囑分為暴露組和對照組，暴露組為膽木浸膏糖漿+基礎治療；對照組為小兒豉翹清熱顆粒+基礎治療。基礎治療為臨床常規對癥治療，包括解熱鎮痛藥、抗組胺藥、祛痰藥、鎮咳和減充血劑。兩組患兒療程均為5天。
1.3 結局指標
1.3.1 有效性指標
主要療效指標為癥狀痊愈時間，即所有癥狀消失（癥狀評分為0分）所需的時間。癥狀分級量化標準參照《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》制定[18]。次要療效指標包括：① 完全退熱時間：體溫<37.3℃且保持至少24 h所需的時間；② 癥狀緩解時間：癥狀（流涕、咳嗽、咽紅腫痛等）評分開始降低所需的時間；③ 用藥依從性：依從率=（本組總例數-患者中途停藥、更換或合并使用其他中成藥的例數）/本組總例數；④ 入院率：病情加重導致住院例數/本組總例數。
1.3.2 安全性指標
不良事件發生例數和發生率。不良事件定義及不良事件與研究藥物因果關系判斷參考《藥物臨床試驗管理規范》[19]和國家不良反應監測中心評價標準[20]。
1.3.3 費用指標
本研究從醫療衛生系統角度，成本采用直接醫療成本，包括掛號費、藥費、檢驗費、檢測費、治療費等。
1.4 藥物經濟學評價
基于前瞻性隊列研究的療效評價結果來選擇藥物經濟學評價方法，若膽木組與豉翹組間療效差異無統計學意義，采用最小成本分析法進行評價；若兩組療效差異有統計學意義，則進行成本效果分析，計算增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），根據ICER大小判斷方案的經濟性[21]。
因治療療程短，不考慮貼現問題。采用亞組分析和敏感性分析驗證結果的穩健性。亞組分析的因素包括性別、年齡段、診斷、健康狀況和入組時間。敏感性分析采用單因素敏感性分析和Bootstrap進行概率敏感性抽樣分析。影響藥物經濟學分析的主要因素是藥品的價格波動，本研究的敏感度分析分別假設膽木浸膏糖漿和小兒豉翹清熱顆粒的藥品價格波動±20%，其他費用保持不變。
1.5 統計分析
采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料若滿足正態分布，則采用均數±標準差進行描述，組間比較采用t檢驗；否則以中位數和四分位數間距描述，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料采用絕對數、構成比、率描述，組間比較采用卡方檢驗。P≤0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本人口學特征及療效、安全性指標的組間比較
自2018年7月至2020年6月，共收集1 518例急性上呼吸道感染患兒資料，剔除不符合納入標準、拒絕參加研究或自行停藥的患兒，初步納入研究的膽木組和豉翹組患兒分別為516例和520例。在進行傾向性評分匹配前后分別比較膽木組和豉翹組的年齡、性別、患兒平時健康狀況、診斷類型、合并用藥、入組時癥狀評分等基線特征，結果顯示：匹配前兩組患兒年齡、患兒平時健康狀況、合并用藥和入組時癥狀評分的組間差異有統計學意義。在進行傾向評分匹配并剔除缺失值后，所有基線特征的組間差異均無統計學意義。傾向評分匹配后納入膽木組252例，豉翹組253例。因匹配后兩組患兒癥狀痊愈時間差異無統計學意義（P>0.05），故藥物經濟學評價采用最小成本分析（表1）。
表1
傾向性評分匹配后兩組患兒基線特征和結局指標的組間比較
2.2 最小成本分析
最小成本分析結果顯示，相比豉翹組，膽木組的總費用和藥品總費用均更低（總費用中位數差?21.55元；藥費中位數差?7.24元），更具有衛生經濟性（表2）。
表2
費用總額和藥品總費用的分布和組間比較
2.3 亞組分析
亞組分析結果顯示，在不同性別、年齡段、健康狀況、入組年份中，膽木組的總費用均比豉翹組更低（P<0.05），與主要分析結果一致，提示膽木組更具有衛生經濟性。不同上呼吸道感染診斷中，急性扁桃體炎/喉炎亞組的兩組差異無統計學意義（表3）。
表3
總費用的多變量亞組分析結果
2.4 敏感性分析
2.4.1 單因素敏感性分析
兩種藥物價格±20%后，費用變化如表4所示，與主要分析結果一致，顯示膽木組成本更小，更具有衛生經濟性。
表4
單因素敏感性分析
2.4.2 Bootstrap分析
采用Bootstrap法在膽木組和豉翹組實施有放回的重復抽樣1 000次，計算膽木組和豉翹組總成本的置信區間（表5），結果兩組總費用的置信區間不重合，提示膽木組比豉翹組成本更小，更具衛生經濟性，Bootstrap分析結果與主要分析結果一致，表明研究結果較穩健。
表5
Bootstrap分析膽木組和豉翹組總成本的置信區間（總費用）
3 討論
中醫藥是我國獨特的衛生資源。由于缺乏符合現代科學研究通則的研究數據，中醫藥療效和安全性存在表述不清或證據質量不高等問題，成為阻礙中醫藥發展的瓶頸[22]，亟需科學研究數據和高質量臨床研究證據明確中醫藥的優勢和價值[23]。
膽木預防和治療感染性疾病有悠久歷史。膽木浸膏糖漿自2007年上市，臨床上廣泛用于治療兒童急性上呼吸道感染，然而其藥品說明書未有兒童適應證和用法用量，且當前尚無膽木浸膏糖漿和小兒豉翹清熱顆粒用于小兒急性上呼吸道感染的衛生經濟學研究，李曉菊等[24]比較了膽木注射液與喜炎平注射液治療小兒急性上呼吸道感染的成本效果，結果顯示膽木注射液經濟性更好。然而該研究樣本量小，未闡明研究角度，未考慮貼現，未說明敏感性分析方法，使其結果在臨床應用受到限制。
針對膽木使用歷史悠久，新型制劑膽木浸膏糖漿在臨床廣泛使用，然而藥品說明書未有兒童適應證和用法用量，且缺乏高質量循證醫學研究證據，本研究在評價膽木浸膏糖漿治療兒童急性上呼吸道感染的有效性和安全性的基礎上[25]，進一步探索膽木浸膏糖漿的衛生經濟性，為其臨床合理使用提供循證醫學研究證據。本研究采用前瞻性隊列研究的方法，收集了膽木浸膏糖漿和小兒豉翹清熱顆粒用于小兒急性上呼吸道感染的療效與成本，在療效相當的情況下采用最小成本分析法評估兩者衛生經濟性。結果顯示膽木浸膏糖漿與小兒豉翹清熱顆粒療效相似，但膽木浸膏糖漿治療小兒急性上呼吸道感染的成本低于小兒豉翹清熱顆粒，亞組分析與敏感性分析提示結果較穩健。這提示膽木浸膏糖漿治療小兒急性上呼吸道感染更具衛生經濟性。
本研究的優勢：① 樣本量較大，保證了足夠的統計效能；研究的納入排除標準、有效性、安全性、經濟性指標及實施流程均參考了中國權威標準、指南和教材，保證了研究可靠性和科學性[17-21]。② 本研究排除了下呼吸道感染、細菌性感染及過敏性鼻炎等疾病，同時排除就診前已服用抗病毒及類似作用藥物的病例，明確了適應證人群，提高了研究對象同質性，并減少了研究藥物以外因素對結果的影響。③ 本研究詳細記錄了研究期間研究對象出現的疾病進展，如診斷進展為支氣管炎、肺炎、支氣管肺炎、熱性驚厥等，以及合并用藥情況，包括抗生素、中成藥、對癥治療藥物等。在統計分析時，采用多因素分析控制這類潛在的混雜因素，以減少其對療效結果造成的偏倚。并采用亞組分析和敏感性分析，探討了交互作用及結果的穩健性。④ 本研究選擇小兒豉翹清熱顆粒作為陽性對照，該藥不僅在藥品說明書上明確報告兒童適應證，也是目前臨床治療兒童急性上呼吸道感染常用中成藥之一。⑤ 本研究的納入排除標準較隨機對照試驗寬松，且治療方案和合并用藥情況更符合臨床實踐情況，更好地反映了藥物在實際醫療環境下的療效、安全性與經濟性。
本研究的局限性：本研究為觀察性研究設計，盡管采用了多因素分析和傾向性評分方法控制混雜偏倚，但結果仍可能存在一定偏倚。同時，和所有單中心研究一樣，均在樣本代表性上存在局限，建議外推時考慮人群和應用條件的一致性。
綜上所述，本研究表明相比小兒豉翹清熱顆粒，膽木浸膏糖漿用于治療兒童急性上呼吸道感染更具有衛生經濟性。本研究結果基于單中心、前瞻性隊列研究設計，外推時應考慮人群和應用條件的一致性。
急性上呼吸道感染是指喉部以上呼吸道，包括鼻和咽部的急性感染，是兒童最常見的疾病，6歲以下兒童平均每人每年發生6～8次[1-2]。該病主要由病毒引起，為自限性疾病，但多伴有咳嗽、鼻塞、咽痛、發熱等癥狀，給患兒帶來身體上的不適[3-4]，若缺乏及時、有效治療，急性上呼吸道感染可發展為下呼吸道感染等嚴重疾病[5-7]。目前針對急性上呼吸道感染的藥物治療主要是對癥治療，但當前證據尚不支持將非處方咳嗽和感冒藥物用于治療兒童上呼吸道感染。而已有研究顯示，中醫藥在預防和治療感染性疾病上具有鮮明特色和顯著優勢，不僅可抑制或殺滅病原體，還能調節機體免疫功能，改善臨床癥狀，縮短病程等[8-12]。
目前臨床上用于急性上呼吸道感染的中成藥包括膽木浸膏糖漿、小兒豉翹清熱顆粒等，其中膽木浸膏糖漿與小兒豉翹清熱顆粒均為清熱解毒類中成藥。已有臨床研究顯示，膽木浸膏糖漿和小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的有效性和安全性優于利巴韋林[13-16]，然而目前缺乏兩種藥物治療小兒急性上呼吸道感染的衛生經濟性研究。本研究采用前瞻性隊列研究設計，從醫療衛生系統角度，比較常規治療聯合膽木浸膏糖漿和常規治療聯合小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的衛生經濟性，以期為臨床用藥決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為基于前瞻性隊列設計的藥物經濟學評價。前瞻性隊列研究已于中國臨床研究注冊中心（WHO臨床試驗注冊平臺一級注冊機構）完成臨床試驗注冊，注冊號：ChiCTR1800016745；并通過四川大學華西第二醫院倫理委員會倫理審核（審批號：Y2018010）。
1.2 研究對象
納入標準：① 符合兒童急性扁桃體炎、急性咽炎、皰疹性咽峽炎等急性上呼吸道感染診斷標準[17]；② 年齡在1～14歲的門診和急診患兒；③ 病程在48 小時以內；④ 使用了膽木浸膏糖漿或小兒豉翹清熱顆粒。
排除標準：① 下呼吸道感染患兒；② 考慮細菌感染患兒；③ 過敏性鼻炎患兒；④ 重度營養不良、佝僂病患兒，或合并其他心血管、腦、肝、腎及造血系統等嚴重全身性疾病患兒；⑤ 對研究用藥過敏的患兒；⑥ 就診前已使用抗病毒或類似作用的藥物。
按醫生用藥醫囑分為暴露組和對照組，暴露組為膽木浸膏糖漿+基礎治療；對照組為小兒豉翹清熱顆粒+基礎治療。基礎治療為臨床常規對癥治療，包括解熱鎮痛藥、抗組胺藥、祛痰藥、鎮咳和減充血劑。兩組患兒療程均為5天。
1.3 結局指標
1.3.1 有效性指標
主要療效指標為癥狀痊愈時間，即所有癥狀消失（癥狀評分為0分）所需的時間。癥狀分級量化標準參照《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》制定[18]。次要療效指標包括：① 完全退熱時間：體溫<37.3℃且保持至少24 h所需的時間；② 癥狀緩解時間：癥狀（流涕、咳嗽、咽紅腫痛等）評分開始降低所需的時間；③ 用藥依從性：依從率=（本組總例數-患者中途停藥、更換或合并使用其他中成藥的例數）/本組總例數；④ 入院率：病情加重導致住院例數/本組總例數。
1.3.2 安全性指標
不良事件發生例數和發生率。不良事件定義及不良事件與研究藥物因果關系判斷參考《藥物臨床試驗管理規范》[19]和國家不良反應監測中心評價標準[20]。
1.3.3 費用指標
本研究從醫療衛生系統角度，成本采用直接醫療成本，包括掛號費、藥費、檢驗費、檢測費、治療費等。
1.4 藥物經濟學評價
基于前瞻性隊列研究的療效評價結果來選擇藥物經濟學評價方法，若膽木組與豉翹組間療效差異無統計學意義，采用最小成本分析法進行評價；若兩組療效差異有統計學意義，則進行成本效果分析，計算增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），根據ICER大小判斷方案的經濟性[21]。
因治療療程短，不考慮貼現問題。采用亞組分析和敏感性分析驗證結果的穩健性。亞組分析的因素包括性別、年齡段、診斷、健康狀況和入組時間。敏感性分析采用單因素敏感性分析和Bootstrap進行概率敏感性抽樣分析。影響藥物經濟學分析的主要因素是藥品的價格波動，本研究的敏感度分析分別假設膽木浸膏糖漿和小兒豉翹清熱顆粒的藥品價格波動±20%，其他費用保持不變。
1.5 統計分析
采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料若滿足正態分布，則采用均數±標準差進行描述，組間比較采用t檢驗；否則以中位數和四分位數間距描述，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料采用絕對數、構成比、率描述，組間比較采用卡方檢驗。P≤0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本人口學特征及療效、安全性指標的組間比較
自2018年7月至2020年6月，共收集1 518例急性上呼吸道感染患兒資料，剔除不符合納入標準、拒絕參加研究或自行停藥的患兒，初步納入研究的膽木組和豉翹組患兒分別為516例和520例。在進行傾向性評分匹配前后分別比較膽木組和豉翹組的年齡、性別、患兒平時健康狀況、診斷類型、合并用藥、入組時癥狀評分等基線特征，結果顯示：匹配前兩組患兒年齡、患兒平時健康狀況、合并用藥和入組時癥狀評分的組間差異有統計學意義。在進行傾向評分匹配并剔除缺失值后，所有基線特征的組間差異均無統計學意義。傾向評分匹配后納入膽木組252例，豉翹組253例。因匹配后兩組患兒癥狀痊愈時間差異無統計學意義（P>0.05），故藥物經濟學評價采用最小成本分析（表1）。
表1
傾向性評分匹配后兩組患兒基線特征和結局指標的組間比較
2.2 最小成本分析
最小成本分析結果顯示，相比豉翹組，膽木組的總費用和藥品總費用均更低（總費用中位數差?21.55元；藥費中位數差?7.24元），更具有衛生經濟性（表2）。
表2
費用總額和藥品總費用的分布和組間比較
2.3 亞組分析
亞組分析結果顯示，在不同性別、年齡段、健康狀況、入組年份中，膽木組的總費用均比豉翹組更低（P<0.05），與主要分析結果一致，提示膽木組更具有衛生經濟性。不同上呼吸道感染診斷中，急性扁桃體炎/喉炎亞組的兩組差異無統計學意義（表3）。
表3
總費用的多變量亞組分析結果
2.4 敏感性分析
2.4.1 單因素敏感性分析
兩種藥物價格±20%后，費用變化如表4所示，與主要分析結果一致，顯示膽木組成本更小，更具有衛生經濟性。
表4
單因素敏感性分析
2.4.2 Bootstrap分析
采用Bootstrap法在膽木組和豉翹組實施有放回的重復抽樣1 000次，計算膽木組和豉翹組總成本的置信區間（表5），結果兩組總費用的置信區間不重合，提示膽木組比豉翹組成本更小，更具衛生經濟性，Bootstrap分析結果與主要分析結果一致，表明研究結果較穩健。
表5
Bootstrap分析膽木組和豉翹組總成本的置信區間（總費用）
3 討論
中醫藥是我國獨特的衛生資源。由于缺乏符合現代科學研究通則的研究數據，中醫藥療效和安全性存在表述不清或證據質量不高等問題，成為阻礙中醫藥發展的瓶頸[22]，亟需科學研究數據和高質量臨床研究證據明確中醫藥的優勢和價值[23]。
膽木預防和治療感染性疾病有悠久歷史。膽木浸膏糖漿自2007年上市，臨床上廣泛用于治療兒童急性上呼吸道感染，然而其藥品說明書未有兒童適應證和用法用量，且當前尚無膽木浸膏糖漿和小兒豉翹清熱顆粒用于小兒急性上呼吸道感染的衛生經濟學研究，李曉菊等[24]比較了膽木注射液與喜炎平注射液治療小兒急性上呼吸道感染的成本效果，結果顯示膽木注射液經濟性更好。然而該研究樣本量小，未闡明研究角度，未考慮貼現，未說明敏感性分析方法，使其結果在臨床應用受到限制。
針對膽木使用歷史悠久，新型制劑膽木浸膏糖漿在臨床廣泛使用，然而藥品說明書未有兒童適應證和用法用量，且缺乏高質量循證醫學研究證據，本研究在評價膽木浸膏糖漿治療兒童急性上呼吸道感染的有效性和安全性的基礎上[25]，進一步探索膽木浸膏糖漿的衛生經濟性，為其臨床合理使用提供循證醫學研究證據。本研究采用前瞻性隊列研究的方法，收集了膽木浸膏糖漿和小兒豉翹清熱顆粒用于小兒急性上呼吸道感染的療效與成本，在療效相當的情況下采用最小成本分析法評估兩者衛生經濟性。結果顯示膽木浸膏糖漿與小兒豉翹清熱顆粒療效相似，但膽木浸膏糖漿治療小兒急性上呼吸道感染的成本低于小兒豉翹清熱顆粒，亞組分析與敏感性分析提示結果較穩健。這提示膽木浸膏糖漿治療小兒急性上呼吸道感染更具衛生經濟性。
本研究的優勢：① 樣本量較大，保證了足夠的統計效能；研究的納入排除標準、有效性、安全性、經濟性指標及實施流程均參考了中國權威標準、指南和教材，保證了研究可靠性和科學性[17-21]。② 本研究排除了下呼吸道感染、細菌性感染及過敏性鼻炎等疾病，同時排除就診前已服用抗病毒及類似作用藥物的病例，明確了適應證人群，提高了研究對象同質性，并減少了研究藥物以外因素對結果的影響。③ 本研究詳細記錄了研究期間研究對象出現的疾病進展，如診斷進展為支氣管炎、肺炎、支氣管肺炎、熱性驚厥等，以及合并用藥情況，包括抗生素、中成藥、對癥治療藥物等。在統計分析時，采用多因素分析控制這類潛在的混雜因素，以減少其對療效結果造成的偏倚。并采用亞組分析和敏感性分析，探討了交互作用及結果的穩健性。④ 本研究選擇小兒豉翹清熱顆粒作為陽性對照，該藥不僅在藥品說明書上明確報告兒童適應證，也是目前臨床治療兒童急性上呼吸道感染常用中成藥之一。⑤ 本研究的納入排除標準較隨機對照試驗寬松，且治療方案和合并用藥情況更符合臨床實踐情況，更好地反映了藥物在實際醫療環境下的療效、安全性與經濟性。
本研究的局限性：本研究為觀察性研究設計，盡管采用了多因素分析和傾向性評分方法控制混雜偏倚，但結果仍可能存在一定偏倚。同時，和所有單中心研究一樣，均在樣本代表性上存在局限，建議外推時考慮人群和應用條件的一致性。
綜上所述，本研究表明相比小兒豉翹清熱顆粒，膽木浸膏糖漿用于治療兒童急性上呼吸道感染更具有衛生經濟性。本研究結果基于單中心、前瞻性隊列研究設計，外推時應考慮人群和應用條件的一致性。
